728

(р < 0,05).

При определении продуктов ПОЛ и АОС в сыворотке крови у больных ВБ, лечение которых проводилось эналаприлом, выявлено достоверное (р < 0,01) снижение как первичных – ДК, так и промежуточных – МДА продуктов пероксидации липидов и одномоментное повышение ферментативного и неферментативного звеньев АОС. В то же время уровень каталазы и SH-групп в сыворотке крови возрастал соответственно в 1,6 и 1,8 раза (р < 0,01). Наблюдалось достоверное снижение агрегационной способности тромбоцитов крови в ответ на универсальный (УИА) и ристомициновый (РИА) индукторы агрегации.

Таким образом, использование эналаприла приводило к значительному позитивному клиническому эффекту, подтверждающемуся результатами оценки периферической и системной гемодинамики, улучшением соотношения ПОЛ и АОС, секреторной активности эндотелия, снижением агрегационной способности тромбоцитов, свидетельствующем об улучшении реологических свойств крови больных ВБ.

Влияние трентала-400 на состояние микроциркуляторного русла и на систему ПОЛ и АОЗ было проанализировано на 4-й группе больных ВБ. Базисным препаратом являлся трентал-400 в суточной дозе 800 мг (по 400 мг 2 раза в день). У 77,3 % больных к окончанию курса лечения тренталом-400 отмечалась положительная клиническая динамика, в среднем на 6,5 ± 0,18 день лечения. При определении продуктов ПОЛ и АОС в сыворотке крови выявлено заметное снижение как первичных – ДК (в 1,5 раза), так и промежуточных – МДА (в 1,7 раза) продуктов пероксидации липидов и одномоментное повышение ферментативного и неферментативного звеньев АОС. Уровень каталазы и SH-групп в сыворотке крови возрастали соответственно в 2,2 и в 3,5 раза (р < 0,01). К концу курса лечения агрегационная способность тромбоцитов значительно снижалась в ответ на универсальный (УИА) и ристомициновый (РИА) индукторы агрегации. Так, показатели агрескринтеста – УИА и РИА свидетельствовали о замедлении времени агрегации тромбоцитов под действием его индукторов соответственно в 1,7 и 1,3 раза (р < 0,05). Исследование деформируемости эритроцитов больных ВБ выявило ее достоверное уменьшение.

Таким образом, лечение больных ВБ тренталом-400 привело к выраженному положительному клиническому эффекту путем улучшения периферической гемодинамики за счет снижения агрегационной способности тромбоцитов и деформируемости эритроцитов, а также нормализации соотношения ПОЛ и АОС, которые тесно связаны со свертывающей системой крови, тромбоксан-простациклиновым каскадом, липидным обменом, рецепцией гормонов и в конечном итоге с микроциркуляцией.

53

При использовании препаратов, обладающих антиоксидантным и дезагрегатным эффектом, у больных наблюдается более выраженное клиническое улучшение, сокращаются сроки наступления терапевтического эффекта. Нормализуются отношения в системе генерации и инактивации липоперекисей, существенно улучшается состояние периферического кровообращения и микрогемоциркуляции.

Следовательно, новые данные в отношении патогенеза микроангиопатий, являющихся основой развития вибрационно-обусловленной висцеральной патологии, явились основой оптимизации ранней диагностики и повышения эффективности лечения вибрационной болезни, способствуя тем самым большей «профилактизации» лечебно-диагнос- тического процесса.

Одним из важнейших инструментов ранней диагностики и профилактики производственно-обусловленной и профессиональной патологии являются периодические медицинские осмотры (ПМО), качество проведения которых резко снизилось из-за современного реформирования экономических отношений с изменением организационно-правовых форм собственности и отказом от эффективно действующего ранее цехового принципа преимущественного медицинского обслуживания работников промышленных предприятий, а также отсутствия до настоящего времени единой оптимальной схемы обеспечения медицинской помощью работников вредных производств. При удовлетворительных количественных показателях охвата периодическими медицинскими осмотрами работающего населения (90–95 %), в большинстве случаев они носят формальный характер, так как часто проводятся в отсутствии необходимой материально-технической, диагностической базы и соответствующей подготовки врачей по вопросам профпатологии. К несовершенству действующей системы медицинского обслуживания работающих следует отнести отсутствие преемственности и этапности оказания медицинской помощи между лечебно-профилактическим учреждением, проводившим медосмотр и соответствующей службой предприятия. Сложившееся положение требует поиска научно обоснованных путей оптимизации существующей системы медицинского обслуживания работников производств с высоким риском профессиональной и производственно-обусловленной патологии на основе совершенствования взаимосвязанных структурных элементов поэтапного оказания специализированной медицинской помощи силами регионального профпатологического центра.

Авторами предложен алгоритм организационной оптимизации медицинского обслуживания работников производств с вредными и опасными условиями труда, который заключается в сохранении преемственности между осуществляющим периодический медицинский осмотр ле- чебно-профилактическим учреждением и организацией – работодателем на основе совершенствования этапов оказания специализированной ме-

54

дицинской помощи (периодические медицинские осмотры, динамическое наблюдение за лицами из группы риска, диагностика и лечение профессиональных заболеваний, реабилитация) силами единого регионального профпатологического центра, что позволит разрабатывать адекватные как индивидуальные, так и коллективные программы профилактики профессиональных заболеваний данной категории работающих (рис. 3.1).

Управление		Работник
Роспотребнадзора в
субъекте РФ

Региональный
профпатологический	Лечебно-
центр в субъекте РФ	профилактическое
	учреждение

Региональное отделение		Организация
фонда социального
		работодатель
страхования в субъекте РФ

Рис. 3.1. Предлагаемая схема проведения медицинских осмотров работающих лиц

Актуальность настоящей разработки следует рассматривать в контексте реализации в России Глобального плана действий по охране здоровья работающих на 2008–2017 гг., стратегических задач улучшения здоровья работающего населения России на основе совершенствования профпатологической службы, предусмотренных Программой действий по улучшению условий и охраны труда на 2008–2010 гг., утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от 23.10.2008 № 586.

С целью дальнейшего повышения качества предварительного медицинского отбора авторы предлагают использование биологических маркеров, способствующих оптимизации профилактического прогнозирования оценки профессионально-производственного риска работающих лиц, в связи с тем что проблема укрепления профессионального здоровья путем рационального профотбора в виброопасные профессии, совершенствования мероприятий по профилактике, ранней диагностике, лечению и реабилитации больных с вибрационной болезнью с каждым годом приобретает все большую актуальность [Лихачев Л.Я., 1997].

55

3.2.Методологические подходы

коценке риска развития патологии от воздействия вредных

иопасных производственно-профессиональных факторов

на принципе индивидуализации

Окружающая среда, особенно производственная, характеризуется наличием неблагоприятных антропогенных факторов, способных влиять на состояние здоровья работающего населения и создающих вероятность развития тех или иных заболеваний.

Опасные и вредные производственные факторы (ОВПФ), влияющие на состояние здоровья работающего населения, подразделяются на четыре ведущие группы (физические, химические, психо-физиологичес- кие, биологические) в соответствии с квалификационной характеристикой особенностей их медико-биологического воздействия на работающих лиц.

Сложившаяся практика оценки влияния негативных факторов производственной среды по клиническим последствиям (в виде профессиональной патологии) выявила свою несостоятельность в отношении возможности прогнозирования их влияния на здоровье работающих. В связи с этим на базе международных стандартов была обоснована вероятность возникновения (риск) профессиональных заболеваний (ПЗ) под воздействием огромного количества вышеперечисленных опасных и вредных производственных факторов, в настоящее время риск возникновения ПЗ рассматривается в многомерных социально-гигиенических аспектах общей концепции профессионального риска.

Особенно важной явилась задача прогнозирования индивидуального риска развития профессиональных заболеваний. Прогнозирование риска развития ПЗ с учетом индивидуальных особенностей организма затрагивает закономерности формирования патологии и непосредственно связано с возможностью предотвращения заболевания, совершенствованием профотбора, построением принципов и критериев определения профпригодности [Измеров Н.Ф. и др., 1994]. Поскольку в основе индивидуальных реакций лежит генетический полиморфизм, большое значение уделяется исследованиям роли генетических факторов в развитии профессиональных заболеваний [Данилов И.П. и др., 2000]. В настоящее время известно не менее 75 генетически полиморфных систем крови с более чем 500 групповыми факторами, что определяет генетическую индивидуальность крови любого человека [Прокоп О., Гелер В., 1991].

В гигиене труда ПДК и ПДУ (априорные гигиенические критерии) являются основой безопасности, но они не всегда соблюдаются и возникает необходимость оценить последствия их превышения, определить тактику профилактики (прогноза) и меры социальной защиты работающих в неблагоприятных условиях. Решение этих задач потребовало уже сегодня новых подходов, среди которых наиболее важна оценка и

56

управление профессиональным риском (ПР) профессионального здоровья. В методологии оценки ПР большое внимание уделяют количественной оценке ущерба здоровью для выбора наиболее эффективных мер управления риском. Наиболее существенно то, что в методологии

оценки ПР профессионального здоровья поиск индивидуальных факторов и биологических маркеров (апостериорные медико-биологические критерии) при воздействии эколого-производственных факторов сего-

дня стал одним из приоритетных направлений научных исследований в области патологической физиологии и медицины труда. С клинических позиций одним из основных биологических маркеров неблагоприятного воздействия эколого-производственных факторов является патоморфоз (трансформация) известных, имеющих классические симптомокомплексы, форм патологии. В то же время с позиций оценки модифицирующей роли эколого-производственных (средовых) факторов на ПР развития и тяжесть проявления, а также патоморфоз производственно-обусловлен- ных заболеваний (ПОЗ), наиболее оптимальной моделью является оценка состояния интегральных гомеостатических систем организма, прежде всего системы крови, и, в частности, структуры эритрона, обладающей громадным регенераторным потенциалом и многочисленными триггерными функциями регуляции всех видов обмена.

Авторы попытались оптимизировать использование анализа моле- кулярно-генетических маркеров полиморфных генов для оценки индивидуального риска и прогнозирования развития висцеропатий и патологических синдромов риска развития хронических неинфекционных заболеваний на примере рабочих пылеопасных профессий.

Социально-экономическое значение влияния пылевого фактора определяется массовостью контингента работников пылеопасных профессий, отрицательным влиянием на здоровье и трудоспособность, сложностью финансового возмещения ущерба здоровью, уменьшением продолжительности жизни, ранним старением, ростом смертности. Известно, что в основе механизмов, определяющих индивидуальную чувствительность организма к пылевому производственному фактору, лежат такие фенотипические особенности, имеющие наследственную основу, как иммунный статус, реактивность нейтрофилов и состояние гомеостатических систем, в частности системы антиоксидантной защиты, гемостаза и других протективно-адаптационных механизмов [Херрингтон С., Макги Д., 1999]. Применение молекулярно-биологических технологий позволяет на качественно новом уровне подойти к решению проблем эффективного персонифицированного прогнозирования риска развития (ПОВ), лечения и профилактики (ПОЗ), в том числе и у рабочих пылеопасных профессий. На практике такая цель может быть достигнута путем молекулярного тестирования генов, получивших название генов предрасположенности

57

[Баранов В.С. и др., 2001; Пузырев В.П. и др., 1997]. За последние несколько лет зарубежными и российскими исследовательскими центрами накоплена ценнейшая информация об аллельных вариантах различных генов, носители которых имеют повышенную или наоборот сниженную устойчивость к воздействию какого-либо конкретного вида профессионального воздействия (нефтехимические и пылеопасные производства), скорости развития процесса, или носители которых обладают особенностями метаболизма различных групп ксенобиотиков, что позволяет предсказать возможный вариант патогенетических механизмов развития профессиональных и производственно обусловленных заболеваний, обосновать критерии индивидуального риска развития ПОВ в решении проблемы их профилактики при воздействии промышленных аэрозолей [Горбатовский Я.А. и др., 1996; Песков С.А. и др., 2009; Sambrock J. et all., 2001]. Авторы на примере изучения распределения аллельных вариантов генов обосновали значимость использования молекулярно-генетических маркеров для персонификации и оценки профессионального риска «профессионального здоровья» и развития висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий и у больных ХППЛ. Обследован 201 контактный рабочий. Во всех группах имелось превышение предельно допустимых концентраций пыли на рабочих местах от 4 до 40 раз. Средний возраст обследованных работников составил 49,04 ± 4,55 лет. Среди рабочих 114 чел. не имели ХППЛ (1-я группа), в то время как у 87 человек ранее был уставлен диагноз ХППЛ (2-я группа). Кроме того, обследовано 50 здоровых доноров (контрольная группа).

В результате проведенного молекулярно-генетического тестирования в структуре четвертого экзона гена MTHFR в обеих группах типированы аллели 677С и 677Т, а также все три возможных генотипа, частоты которых, уровень наблюдаемой гетерозиготности и информационное содержание (PIC) приведены в табл. 3.1.

Таблица 3.1

Характеристика частотного распределения генотипов и аллелей гена MTHFR в обследованных группах

	Группа рабочих			Группа пациентов
Генотипы	пылеопасных профессий			с ХППЛ профессиональной			χ2(d.f. = 1)	p
		(n = 114)		этиологии (n = 87)
	Абс.		Частота	Абс.		Частота
677С/677С	42		0,368	9		0,103	18,321	<0,001
677С/677Т	57		0,5	50		0,575	1,115	>0,05
677Т/677Т	15		0,132	28		0,322	10,581	<0,01
Аллели
677С	141		0,618	68		0,391	20,373	<0,001
677Т	87		0,382	106		0,609
H		0,500			0,575
PIC		0,360			0,363

58

Показано достоверное преобладание аллеля 677Т и генотипа 677Т/677Т в группе больных ХППЛ профессиональной этиологии и, прежде всего, среди пациентов с ранним формированием специфичного симтомокомплекса (табл. 3.2). Общее число обследованных молекуляр- но-генетическими методами работников, имевших пылевую экспозицию, составляет 201 чел., ПОВ были выявлены у 182 чел. (90,55 %). Данные висцеропатии затрагивали практически все основные органы и системы и, как правило, носили сочетанный характер.

Учитывая, что замена нуклеотида цитозина C в позиции 677 на тимидин T приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина в метионин и развитию стойкой умеренной гипергомоцистеинемии, в сравниваемых группах был проведен корреляционный анализ структурночастотных характеристик висцеропатий и уровня гомоцистеина плазмы крови с учетом особенностей генотипов MTHFR. При этом в обследованных группах работников, а также в группах больных с различным СПВ до манифестации ХППЛ профессиональной этиологии была установлена протективность носительства аллеля 677С гена MTHFR по отношению к срокам формирования патологического фенотипа ПОВ, степени его выраженности и тяжести клинических проявлений. Особенно значимо это проявляется у носителей генотипа 677С/677С, у которых выявлена ассоциация с наиболее поздним сроком развития ПОВ от начала контакта с пылевым производственным фактором (r = 0,136; p < 0,05), не характерно развитие полиорганных сочетанных ПОВ (r = –0,425; p < 0,001) и гипергомоцистеинемических состояний (r = –0,491; p < 0,001), имеется корре-

ляция с	меньшей степенью выраженности клинических проявлений
(r = 0,445;	p < 0,001) и меньшей скоростью прогрессирования ПОВ

(r = 0,473; p < 0,001). Обратная картина ассоциативных связей между анализируемыми признаками была характерна для носителей аллеля 677Т.

Таблица 3.2

Особенности частотного распределения генотипов и аллелей гена MTHFR в группах больных с различным стажем

пылевой экспозиции до развития хронической пылевой патологии легких профессиональной этиологии

	Группа	Группа пациентов с ХППЛ профессиональной этиологии
Показатель	контактных
		(общая и с разбивкой по стажу ПВ до развития ХППЛ)
	рабочих
Анализиру-		Все больные	Стаж	Стаж 13 лет
емые груп-	(n = 114)		менее 13 лет
		(n = 87)		и более* (n = 41)
пы			(n = 46)
Стаж ПВ до
развития	15,67 ± 7,51	12,7 ± 2,86	10 ± 1,13	15,73 ± 2,2		< 0,001
ХППЛ
					59

Генотипы	Абс.		Частота	Абс.		Частота	Абс.		Частота	Абс.		Частота	χ2**	p
													(d.f.=1)
677С/677С	42		0,368	9		0,103	0		0	9		0,220	11,291	< 0,001
677С/677Т	57		0,5	50		0,575	19		0,413	31		0,756	10,434	< 0,01
677Т/677Т	15		0,132	28		0,322	27		0,587	1		0,024	31,491	< 0,001
Аллели
677С	141		0,618	68		0,391	19		0,206	49		0,597	27,855	< 0,001
677Т	87		0,382	106		0,609	73		0,794	33		0,403
Н		0,500			0,575			0,413			0,756		11,142	< 0,001

Примечание. * – звездочкой обозначен стаж пылевого воздействия, при котором ПЗ не развилось до настоящего момента; ** – уровень значимости отличий по точному тесту Фишера или критерию χ2 с поправкой Йетса на непрерывность (в зависимости от численности групп) при сравнении подгрупп со стажем до 13 лет и 13 лет и более.

Наиболее неблагоприятная ситуация в плане предрасположенности к развитию ПОВ выявлена у носителей генотипа 677Т/677Т гена MTHFR. Именно его наличие у работников пылеопасных профессий ассоциировано с наиболее ранними сроками манифестации ПЗ (r = 0,221; p < 0,001), сочетанными поливисцеропатиями (r = 0,293; p < 0,001) с

наиболее	выраженными	клиническими проявлениями (r	= 0,289;
p < 0,001)	и скоростью	прогрессирования патологического	процесса

(r = 0,326; p < 0,001), с наибольшими величинами уровня гомоцистеина плазмы крови (r = 0,405; p < 0,001). В отличие от носительства аллеля 677С и генотипа 677С/677С гена MTHFR, носительство генотипа 677Т/677Т ассоциировано с предрасположенностью к поражению бронхолегочной (r = 0,299; p < 0,001), сердечно-сосудистой (r = 0,287; p < 0,001) и нейромышечной (r = 0,139; p < 0,05) систем. Величины всех полученных коэффициентов достоверных ассоциативных связей указывают на среднюю степень силы их выраженности.

В результате проведенного молекулярно-генетического исследования в структуре десятого экзона гена F5 в обеих группах типированы аллели 1691G и 1691A, а также два из трех возможных генотипов (1691G/1691G и 1691G/1691А), частоты которых, уровень наблюдаемой гетерозиготности и информационное содержание (PIC) приведены в табл. 3.3. Данная мутация (R506Q, F5-Leiden), связанная с заменой нуклеотида гуанина (G) в позиции 1691 на аденин (A) (McKusick V.A., 2006), приводит к резистентности активированного пятого фактора к активированному протеину С. В различных этнических группах гетерозиготными носителями мутации R506Q является 2–7 % европеоидного населения. Случаи же гомозиготного носительства Лейденской мутации (генотип 1691А/1691А) в популяции встречаются крайне редко, с чем, видимо, и связано его отсутствие в обеих обследованных группах. Для групп рабочих пылеопасных профессий и больных ХППЛ профессиональной этиологии редким аллелем является 1691А, а редким геноти-

60

пом – 1691G/1691А, частота которых оказалась на уровне популяционных величин (табл. 3.4).

Таблица 3.3

Характеристика частотного распределения генотипов и аллелей гена F5 в обследованных группах

	Группа рабочих			Группа пациентов			р*
Показатель	пылеопасных			с ХППЛ профессиональной
	профессий (n = 114)			этиологии (n = 87)
Генотипы	Абс.		Частота	Абс.		Частота
1691G/1691G	111		0,974	83		0,954
1691G/1691А	3		0,026	4		0,046	0,469
1691А/1691А	0		0	0		0
Аллели
1691G	225		0,987	170		0,977	0,472
1691А	3		0,013	4		0,023
H		0,026			0,046
PIC		0,025			0,044

Примечание. * – уровень значимости отличий p по точному тесту Фишера или критерию χ2 с поправкой Йетса на непрерывность (в зависимости от численности групп) при сравнении подгрупп со стажем до 13 лет и 13 лет и более.

Таблица 3.4

Особенности частотного распределения генотипов и аллелей гена F5 в группах больных с различным стажем пылевой экспозиции до развития профессиональной пылевой патологии легких

	Группа						Группа пациентов с ХППЛ
Показатель	контактных					профессиональной этиологии
	рабочих			(общая и с разбивкой по стажу ПВ до развития ХППЛ)
Анализиру-				Все больные					Стаж		Стаж 13 лет
емые груп-	(n = 114)							менее 13 лет*			и более			р**
пы					(n = 87)			(n = 46)			(n = 41)
Стаж ПВ до
развития	15,67 ± 7,51			12,7 ± 2,86				10 ± 1,13			15,73 ± 2,2			< 0,001
ХППЛ
Генотипы	Абс.		Частота	Абс.		Частота		Абс.		Частота	Абс.		Частота	р**
1691G/1691G	111		0,974	83		0,954		42		0,913	41		1,00
1691G/1691А	3		0,026	4		0,046		4		0,087	0		0	0,119
1691А/1691А	0		0	0		0		0		0	0		0
Аллели
1691G	225		0,987	170		0,977		88		0,956	82		1,00	0,123
1691А	3		0,013	4		0,023		4		0,044	0		0
Н		0,026			0,046				0,087				0
														61

Примечание. * – стаж пылевого воздействия, при котором ПЗ не развилось до настоящего момента; ** – уровень значимости отличий p по точному тесту Фишера или критерию χ2 с поправкой Йетса на непрерывность (в зависимости от численности групп) при сравнении подгрупп со стажем до 13 лет и 13 лет и более.

Несмотря на отсутствие достоверных различий в характере распределения частот аллелей между обследованными группами работников, обращает на себя внимание факт селективного накопления в группе больных с ХППЛ мутации R506Q в подгруппе пациентов с ранним формированием симптомокомплекса и началом ПЗ, что свидетельствует о наличии определенного вклада этой мутации в этиопатогенез данной группы патологии. Тем более что ряд авторов [Сироткина О.В., Шварц Е.И., 2003] установили высокую значимость вклада этой мутации в предрасположенность к развитию патологических состояний и висцеропатий при сочетании с другими генетическими факторами или факторами риска.

Сцелью выяснения патогенетических особенностей развития ПОВ

уносителей аллельных вариантов исследованных генов проанализировано состояние системы гемостаза. Выявлена высоко достоверная разница по частоте наличия изменений свертывающей системы крови именно среди носителей мутации R506Q, нежели среди носителей нормального генотипа гена F5, и обнаружена высоко достоверная ассоциация мутации R506Q с нарушением системы гемостаза. Анализ возможных ассоциативных связей между носительством различных аллелей и генотипов генов F5, качественными и количественными признаками, характеризующих группы работников, затруднен в силу их низкой частоты в обследованных группах. Среди обследованных молекулярногенетическими методами контактных рабочих у 72 человек (35,82 %) имело место изменение агрегатного состояния и гиперкоагуляция крови, имеющие существенное значение, как этиопатогенетические факторы ПОВ, особенно с ранним формированием и тяжелыми клиническими формами. У всех семи работников с типированной мутацией R506Q гена F5 были выявлены выраженные изменения агрегатного состояния и гиперкоагуляция крови. При сравнении групп выявлена высоко достоверная разница (p < 0,001) по частоте наличия изменений свертывающей системы именно среди носителей мутации R506Q, нежели среди носи-

телей нормального генотипа гена F5, и обнаружена достоверная (r = 0,254; p < 0,001) ассоциация мутации R506Q с нарушением гемостаза.

В отношении аллельных вариантов и генотипов гена MTHFR наиболее неблагоприятная ситуация в плане предрасположенности к нарушению агрегатного состояния и гиперкоагуляции крови у носителей генотипа 677Т/677Т гена MTHFR (r = 0,319; p < 0,001). Тогда как носительство аллеля 677С проявляет значимую ассоциативную связь (r = 0,388; p < 0,001) с нормальным состоянием свертывающей системы

62