Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)
.pdfВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, А.Г. Обрезан, А.Е. Филиппов, Ю.А. Щербак
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ
Под редакцией профессора Л.Л. Боброва
Санкт-Петербург
2000
УД К 615: 615.7(075.8) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Бобрин Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Обрезан А.Г., Филиппин А.Е., |
|
||||||||
Щербак Ю.А. Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней/ Под ред. |
|
||||||||
Л.Л. Боброва - СПб., 2000.- 368 с. |
|
|
|
|
|
|
|
||
Настоящее |
издание предназначено для широкого круга практикующих |
врачей |
и |
||||||
содержит сведения о целях, принципах и тактике медикаментозной |
терапии основных |
||||||||
заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем. |
|
|
|
|
|||||
Изложенные в нем сведения основаны на отечественном |
и |
зарубежном |
опыте |
||||||
клинической фармакотерапии, описывают новейшие подходы к лечению болезней внутренних |
|
||||||||
органов, нацеливают врачей на изучение современного арсенала лекарственных ,средств |
|||||||||
способствуют индивидуализации терапии. По форме изложения вопросов фармакодинамики, |
|
||||||||
фармакокинетики и основных характеристик препаратов книга |
соответствует |
структуре |
|||||||
справочного пособия. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Книга |
написана |
на |
основе |
многолетнего |
опыта |
преподавания |
клинической |
||
фармакологии в Военно-медицинской академии и будет полезна |
как |
дипломированным |
|||||||
специалистам, так |
и студентам медицинских ВУЗов, слушателям факультетов |
подготовки |
|
||||||
врачей, интернам и клиническим ординаторам. |
|
|
|
|
|
|
Рецензенты:
профессор С.А. Бойцов профессор А. В. Смирнов
Издается согласно редакционно-издательскому плану академии © ВМедА, 2000
|
СОДЕРЖАНИЕ |
|
Глава 1 Основы общей и клинической фармакологии |
5 |
|
Глава 2 Лекарственная терапия ишемической болезни сердца |
44 |
|
Глава 3 Лекарственная терапия артериальной гипертонии |
105 |
|
Глава 4 Лекарственная терапия нарушений сердечного ритма и проводимости |
148 |
|
Глава 5 Лекарственная терапия сердечной недостаточности |
184 |
|
Глава 6 |
Лекарственная терапия пневмоний |
218 |
Глава 7 |
Лекарственная терапия бронхиальной астмы |
261 |
Глава 8 |
Лекарственная терапия язвенной болезни |
290 |
Глава 9 |
Лекарственная противовоспалительная терапия |
328 |
Указатель лекарственных препаратов |
354 |
Посвящается 200-летию Военно-медицинской академии и кафедры патологии и терапии
|
|
|
|
ПРЕДИСЛОВИЕ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Настоящее |
издание |
посвящено |
вопросам |
основных |
патологических |
,состояний |
||||
встречающихся у больных в деятельности врача общей практики и терапевтаишемической |
|||||||||||
болезни |
сердца, |
артериальной |
гипертонии, |
нарушений |
|
сердечного |
ритма, сердечной |
||||
недостаточности, пневмонии, бронхиальной астмы, язвенной болезни желудка и двенадцати- |
|||||||||||
перстной кишки, воспалительных заболеваний. |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Пособие содержит основные сведения по вопросам общей и клинической фармакологии, |
||||||||||
необходимые для более глубокого понимания освещаемых проблем медикаментозного лечения |
|||||||||||
заболеваний внутренних органов. В главах, |
посвященных |
лекарственной |
терапии |
при |
|||||||
вышеназванных |
заболеваниях, содержатся материалы, отражающие представления |
об |
их |
||||||||
этиологии, патогенезе, целях |
и принципах лечения. Даются клинико-фармакологические |
||||||||||
характеристики |
используемых |
лекарственных средств |
с |
описанием |
групп |
препаратов и |
отдельных их представителей. Изложены современные взгляды на дифференцированный и индивидуальный подходы к назначению фармакологических средств, критерии эффективности их применения, соответствующие материалы консенсусов и стандартов диагностики и лечения. Приведены необходимые для использования в этом процессе классификации заболеваний.
В приложении для облегчения выписки рецептов в алфавитном порядке перечислены описанные в пособии препараты, даны их латинские названия и формы выпуска.
Глава I
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Прежде чем |
|
обсуждать частные вопросы применения лекарств |
при |
различной |
||
патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, |
|
|||||
составляющие фундаментальную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии |
|
|||||
в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто |
|
|||||
весьма нестандартных клинических ситуациях, когда имеющиеся жесткие схемы лечения |
|
|||||
оказываются бесполезными. |
|
|
|
|
||
Клиническая |
фармакология - наука, изучающая взаимодействие лекарственных |
|
||||
средств (лекарственных |
препаратов) с организмом человека. Наряду с экспериментальной |
|
||||
фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используе- |
|
|||||
мых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. |
|
|
|
|
||
Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие лекарств на организм, |
|
|||||
и (фармакокинетику |
- |
действие организма на введенное лекарство, ег |
всасывание, |
|
||
распределение, метаболизм и выведение. |
|
|
|
|
||
Важной областью клинической фармакологии являетерапевтическаяся |
оценкa |
|
||||
лекарственных средств в ходе клинических испыта, наблюдений и многоцентровых |
|
|||||
контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость |
|
|||||
конкретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз |
при |
различных |
||||
заболеваниях, чем во многом определяется клиническая ценность препарата. |
|
|
|
|
||
Лекарственное средство - химическое вещество или продукт, предназначаемый для |
|
|||||
изменения или исследования физиологических и патологических процессов |
в |
организме |
на |
|||
благо реципиента. |
|
|
|
|
|
|
Лeкарственный препарат - это лекарственное средство в определеннойлекарственной |
|
|||||
форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и |
|
|||||
то же лекарственное средство может быть представлено в различных препаратах. |
|
|
|
|
||
Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат |
|
|||||
имеет международное, |
|
принятое в фармакопеях различных стран и используемое |
при |
|||
построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований |
|
|||||
препаратов намного |
|
больше числа самих лекарственных средств, поэтому на |
упаковке |
|
||
лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препарата - и |
|
|||||
его полное химическое название. В коммерческое название, помимо атрибутов фирмы, нередко |
|
|||||
вводятся указания на длительность действия(“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или |
|
|||||
дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”). |
|
|
|
|
ФАРМАКОДИНАМИКА
Действие лекарства на организм определяется его свойствами и в первую очередьмеханизмом, через который реализуется лечебный эффект.
|
|
Типовые механизмы действия лекарств |
|
|
|
|
||||
Подавляющее |
большинство |
лекарственных |
средств |
действуют, связываясь |
|
с |
||||
разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм |
||||||||||
действия. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I. Рецепторные взаимодействия |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или блокированием действия |
|
|||||||||
естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на |
|
|
||||||||
потенциалзависимые и лигандзависимые каналы). |
|
|
|
|
|
|
||||
Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, изменяющие его |
||||||||||
чувствительность к естественным |
лигандамаллостерическое взаимодействие с |
рецептором |
||||||||
(бензодиазепины, сердечные гликозиды). |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Подавление |
или |
активация |
внеклеточных |
или |
внутриклеточных |
ферментов |
||||
(антихолинэстеразные |
средства, |
ингибиторы |
ангиотензинпревращающего |
фермента |
и |
|||||
моноаминооксидазы). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А и D). |
|
|
||||||||
II. Нерецепторные взаимодействия |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Нарушение |
|
структуры |
|
макромолекул(противоопухолевые |
средства, |
иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).
Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты). Субстратное усиление (леводопа).
Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединениями(антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты).
Рецепторные взаимодействия
Рецепторы - это белковые молекулы сложной конфигурации, расположенные на мембранах клеток, внутриили внеклеточно. При обратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специфичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метаболические сдвиги.
Мембранные рецепторы состоят из2 частей, доменов - лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен может непосредственно взаимодействовать с эффекторными структурами, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам.
осуществляющим функционально-метаболические реакции. Наиболее типичным |
примером |
|||||
такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> |
||||||
аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторичный мессенджер) —> протеинкиназа |
||||||
А (вторичный эффектор). |
|
|
|
|
|
|
Рецепторы |
способны |
связываться и |
с веществами экзогенного |
происхождения |
||
(лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого |
||||||
связывания могут быть различными. |
|
|
|
|
||
По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа: |
|
|
|
|||
агонисты при связывании с рецептором активируют его |
и |
вызывают , эффекты |
||||
присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния); |
|
|
|
|||
антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но препятствуют действию |
||||||
естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния); |
|
|
|
|||
агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но |
||||||
при этом блокируют действие эндогенных активаторов. |
|
|
|
|
||
Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, |
||||||
например агонисты |
называются стимуляторами(бета-адреностимуляторы) |
или |
миметиками |
|||
(холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики |
||||||
(холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы). |
|
|
|
|||
Лекарства-антагонисты |
разделяются на обратимые(конкурентные) |
и |
необратимые |
|||
(неконкурентные). Последние, |
прочно связываясь |
рецепторами, исключают |
конкуренцию |
естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восстановления функции требуется время на синтез новых рецепторов.
Особенности рецепторного взaимодействия
Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и особенностей, о которых следует помнить.
Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором(степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор.
Активность - оценивается по концентрации(БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета лекарства и ответной реакции рецепторов.
Эффективность (максимальная эффективность) - сила фармакологического действия,
зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механизмов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности(т.е. максимальной силы действия). Максимальная
эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции.
Селективность - избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с определенным типом(подтипом) рецепторов. Чем выше селективность препарата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селективные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако,
заметить, что избирательность многих лекарств относительна и уменьшается при существенном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема.
Регуляция деятельности рецепторов Десенситизация - механизм ауторегуляции, заключающийся в ослаблении действия
лекарства при повторном приеме. Она может развиваться в различные сроки от начала приема
лекарств (от нескольких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными |
меха- |
||||||
низмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комплекса лиганд-рецептор в |
|||||||
цитоплазму, уменьшение количества рецепторов в клетке, наконец, пострецепторные изменения |
|||||||
активности вторичных посредников и эффекторов. |
|
|
|
|
|||
Сенситизация - |
усиление |
действия |
агонистов |
соответствующих |
рецепторов. |
||
Наблюдается |
после |
продолжительного |
использования |
антагонистов, физической |
или |
||
фармакологической денервации органа. |
|
|
|
|
|
||
Феномены сенситизации и десенситизации лежат |
в основе ряда |
клинических |
|||||
феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним |
|||||||
осложнения. |
|
|
|
|
|
|
|
Виды действия лекарств на организм
Для понимания влияния лекарства на целостный организм недостаточно представления
о механизме |
его действия, .к. произведенные |
им |
в отдельных клетках |
или тканях |
биохимические сдвиги вызывают разнообразные изменения на органном и системном уровнях, |
||||
многие из которых носят вторичный (опосредованный) или реактивный характер. |
|
|||
В общем случае различают следующие виды действия лекарств: местное и системное, |
||||
центральное и |
периферическое, прямое (первичное) |
и |
опосредованное (вторичное), |
главное |
(основное), conymcmвующее, побочное. |
|
|
|
|
Местное действие лекарства означает эффект, развивающийся в месте введения или |
||||
всасывания. После всасывания в кровь препарат уже оказываетсистемное или реферативное |
||||
действие. Для некоторых лекарств местное действие является основным(антациды, сукральфат, |
натрия кромогликат) или наиболее желательным, т.к. позволяет избежать ряда системных побочных эффектов (ингаляционные кортикостероиды и бронхолитики, местные анестетики).
Многие средства могут действовать как в месте |
введения, так и при всасывании |
в |
кровь |
(антибиотики, нестероидные противовоспалительные |
средства, гепарин), причем |
в |
ряде |
ситуаций именно местное действие оказывается нежелательным(язвообразование при приеме аспирина и других противовоспалительных средств, гематомы при подкожном введении генарина, некрозы при подкожном введении хлористого кальция, флебиты и т..д). Следует помнить, что местное действие - это относительное понятие, т.к. некоторое количество лекарства всегда всасывается в кровь, поэтому при неконтролируемом местном использовании лекарств возможны токсические явления резорбтивной природы.
Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, связанными, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов(раздражающие средства, некоторые отхаркивающие и слабительные средства).
По отношению к самой нервной системе выделяютцентральное (на центральную нервную систему) и периферическое (на другие звенья системы) действие лекарств.
Весьма часто используются термины прямое(или первичное) и опосредованное (вторичное действие). Очевидно, что под вторичным действием подразумевается косвенное влияние лекарства на данный орган или систему через другие системы, которыми оно взаимодействует непосредственно.
Лекарство способно вызывать в организме разнообразные изменения, однако не все из них являются полезными. На основе полезного действия формируютсяпоказания к назначению
препарата. |
Нежелательные |
влияния |
называютпобочными эффектами. Заболевания и |
||||
состояния, |
при |
которых |
лекарство |
может |
вызывать |
опасные , являютсяэффекты |
противопоказаниями. Опасные реакции могут быть прямым продолжением основного фармакологического действия или обусловливаться побочными эффектаMИI лекарства.
Существуют |
абсолютные |
и |
относительные |
противопоказания. Абсолютные |
противопоказания - |
состояния, при |
которых |
использование лекарства запрещено. Среди их |
числа - указание на непереносимость препарата в прошлом. Относительные противопоказания - заболевания и состояния, при которых лекарство может быть использовано только в случае крайней необходимости и под тщательным наблюдением.
|
|
|
|
|
Побочное действие лекарств |
|
|
|
|
|
|
||||
|
Побочные эффекты лекарств могут варьировать от самых безобидных, не требующих |
|
|||||||||||||
отмены препарата, до смертельно опасных реакций. Существует несколько разновидностей |
|
||||||||||||||
побочного действия. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Conymcmвующие побочные эффекты наблюдаются при использовании лекарств в |
|
|||||||||||||
обычных терапевтических дозах и нередко связаны с их основным действием. Так, например, |
|
||||||||||||||
антигипертензивные препараты могут вызвать ортостатическую гипотензию(падение АД при |
|
||||||||||||||
переходе в вертикальное положение), а сахароспижающие средствагипогликемию. Немалое |
|
||||||||||||||
число |
побочных |
эффектов |
обусловлено |
низкой |
селективностью |
, лекнапримеррств |
- |
|
|||||||
возникновение запоров при использовании кардиотропного средства верапамила, вызывающего |
|
||||||||||||||
блокаду медленных кальциевых каналов не только в клетках миокарда и сосудов, но и в гладких |
|
||||||||||||||
мышцах полых органов пищеварительного тракта. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Токсическое |
действие |
может |
быть |
вызвано |
использованием |
высоких, |
доз |
|||||||
относительной |
передозировкой |
в |
связи |
с |
замедленным |
выведением |
|
лекарства |
или |
||||||
индивидуальной гиперчувствительностью пациента. Индивидуальная, |
атипичная и |
бурно |
|
||||||||||||
протекающая токсическая реакция больного на лекарство называетсяидиосинкразией. К |
|
||||||||||||||
специфическим видам токсичности относятся: аллергизующее, мутагепиое и канцерогенное |
|
||||||||||||||
действие, а у |
беременных- |
эмбриотоксическое, |
фетотоксическое |
и |
тератогенное |
действие |
|
||||||||
лекарств. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аллергизующими свойствами может |
обладать |
практически |
любое |
лекарственное |
|
|||||||||
средство. Однако наиболее частоceнсибилизацию (состояние повышенной чувствительности, |
|
||||||||||||||
выражающееся в возникновении аллергических реакций при повторном использовании) вызы- |
|
||||||||||||||
вают |
вещества |
|
белковой |
и |
полипептидной |
структур, антибиотики. |
При |
указаниях |
на |
|
лекарственную аллергию к препарату его использование недопустимо. В этом случае следует соблюдать особую осторожность в отношении других лекарств сходного химического строения, т.к. сенсибилизация нередко носитперекрестный характер. Так, при аллергии к пенициллину высока ее вероятность и к другим представителям группы бета-лактамов. Возникновение аллергических реакций возможно при минимальной дозе вводимого вещества, их выраженность (от кожных проявлений до анафилактического шока) в некоторой степени зависит от пути введения - более тяжелые реакции чаще наблюдаются при внутривенном применении лекарств.
Кразличным видам аллергических реакций :относятсякрапивница, прочие
лекарственные |
сыпи, ангионевротический |
отек, |
бронхоспазм, сывороточная |
|
болезнь, |
|||||
анафилактический шок, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, |
||||||||||
гемолиз). Высокий |
риск |
гематологических |
осложнений |
характерен |
для |
цитостатиков, |
||||
антитиреоидных |
средств, фенилбутазона (бутадиона), |
препаратов |
золота, |
сульфаниламидов и |
||||||
левомицетина при длительном лечении. |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Мутагенное действие лекарств - свойство вызывать генетические нарушения в клетке, |
||||||||||
способные передаваться дочерним клеткам при делении и таким образом поддерживаться. В |
||||||||||
ряде случаев мутации приводят к формированию клона злокачественных клеток(канцерогенное |
||||||||||
действие). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эмбриотоксическими и фетотоксическими эффектами называют токсические влияния |
||||||||||
на зародыш или плод, соответственно. Они приводят к повреждению тканей или гибели плода, |
||||||||||
провоцируют прерывание беременности. |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Тератогенное |
действие ("тератос"- |
чудовище) - способность |
лекарства |
вызывать |
различные уродства в результате нарушений закладки органов на3-10 неделях беременности (5- 12 неделя после первого дня последней менструации).
Виды лекарственной терапии
Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конечных проявлений болезни
- симптомов. Ее |
цели: |
облегчение |
страданий |
больного, стабилизация |
состояния |
и |
|
предупреждение ближайших осложнений, например, |
обезболивание, |
снижение |
температуры, |
||||
купирование аритмии, судорог, остановка кровотечения и т.д. |
|
|
|
||||
Патогенетическая |
терапия воздействует |
на ключевые |
механизмы |
развития |
и |
прогрессирования болезни (использование гиполипидемических препаратов для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, аналогов естественных гормонов для коррекции их дефицита, другие виды “заместительной” терапии).
Этиотропная терапия в идеалевоздействие на причину болезни. Примером
этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента(вирусы, микробы, паразиты). К сожалению, для большинства хронических заболеваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенетическая терапия.
Некоторые количественные аспекты фармакодинамики
В количественном отношении фармакодинамика изучает зависимость“концентрация
лекарства - эффект”. Все |
фармакологические |
ответные |
реакции |
имеют |
некий , предел |
|||
отражающий |
максимальную |
эффективность данного препарата. Если |
при |
увеличении |
||||
концентрации (дозы) лекарства не отмечается прироста реакции, велика вероятность того, что |
||||||||
максимум действия уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение концентрации(дозы) |
||||||||
не только бесполезно, но и опасно. |
|
|
|
|
|
|
||
Для каждого лекарства существует своя кривая“доза-эффект”, по которой можно |
||||||||
оценить его активность и эффективность. Следует заметить, что эта зависимость нелинейная, |
||||||||
поэтому наиболее пропорциональные соотношения между концентрацией и эффектом будут от- |
||||||||
мечаться только в средней части кривой, в области близкой к ЕС50. |
|
|
|
|||||
В ряде ситуаций |
изменения интенсивности действия препарата запаздывают по |
|||||||
отношению к изменениям его концентрации в плазме. “Задержка” эффекта составляет от минут |
||||||||
до нескольких дней(непрямые антикоагулянты). Причиной служит медленное проникновение |
||||||||
препарата из плазмы к месту действия в ткань(задержка распределения) или медленный оборот |
||||||||
биологических субстанций, участвующих в реализации эффекта. |
|
|
|
|
||||
Чувствительность органа-мишени к лекарству также можно оцепить количественно по |
||||||||
концентрации, |
вызывающей |
эффект, |
равный |
половине |
максимального(ЕС50). |
Если |
||
наблюдается недостаточное действие при адекватной дозировке отмечаютснижение чувстви- |
||||||||
тельности, при преувеличенной ответной реакции на малые или средине дозыдиагностируют |
||||||||
гиперчувствительность. В |
основе |
изменений |
чувствительности |
лежат |
как |
врожденные |
особенности организма, так и приобретенные состояния(сенситизация и десенситизиция рецепторов, нарушения электролитного баланса, фармакологический антагонизм или синергизм с другими препаратами и .др). Не следует путать изменения чувствительности с ответными реакциями в результате неадекватной дозировки.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика описывает процесс проникновения молекул лекарственных веществ через клеточные оболочки организма(абсорбция), их распределения в тканях и средах, метаболических превращений и удаления из организма(элиминации). В количественном аспекте исследуется зависимость “доза - концентрация”.
|
|
Абсорбция препаратов |
|
|
|
|
|
Эффективность лекарства во многом определяется путем его введения. |
|
|
|
||||
Энтеральный путь введения |
|
|
|
|
|
|
|
Слизистая |
оболочка |
желудочно-кишечного |
тракта , |
существеннобарьер |
|||
ограничивающий |
поступление |
лекарств. Через |
эпителий |
не |
проходят |
заряженные |
|
нелипофильные препараты (миорелаксанты, отдельные |
антибиотики, |
гепарин |
и др.), |
многие |
вещества всасываются не полностью. После всасывания многие из них могут подвергаться метаболизму и частично инактивироваться в печени(эффект “первого прохождения”). Лекарственные вещества с высокополярными молекулами могут секретироваться гепатоцитами, с желчью вновь возвращаться в кишечник, а затем вновь всасываться и . т(“.дкишечнопеченочный кругооборот лекарств” или “гепато-энтеральная циркуляция”).
Таким образом, всасываемость лекарств зависит от их свойств, состояния слизистой оболочки, двигательной активности желудка и кишечника, особенностей приема и характера
пищи. На общую биодоступность |
препарата влияет характер первичного метаболизма при |
||
поступлении в печень. |
|
|
|
Пероральный путь |
|
пероральным путем введения. К |
|
Прием |
лекарств через |
рот(внутрь) называется |
|
преимуществам |
его относятся: простота использования, |
наличие естественных барьеров, |
делающих введение лекарств более безопасным, а также удобство для местного использования
невсасывающихся лекарств (пассаж вместе с пищей). |
|
|
|
|||
Недостатками |
перорального |
пути |
являются: неприменимость |
в |
ряде |
ситуаций |
(нарушение глотания, |
упорная рвота, |
бессознательное состояние, невсасывающиеся |
или |
разрушающиеся в ЖКТ лекарства): значительная вариабельность всасывания и биодоступности лекарств, медленное начало (через 15-40 мни после приема) и меньшая сила действия вводимых лекарств, что ограничивает использование этого пути в неотложной помощи.
Особенности перорального использования лекарств:
·простые лекаре таенные формы(растворы, суспензии, эмульсии. порошки) всасываются лучше, чем готовые (таблетки, капсулы, драже), но менее удобны в использовании;
·слабо щелочные препараты быстрее всасываются при сниженной кислотности желудочного сока (ахилия, прием нейтрализующих средств соды, молока), слабокислые препараты наоборот (из-за увеличения степени ионизации);
· прием пищи замедляет |
всасывание большинства |
лекарств(задержка |
опорожнения |
желудка), но увеличивает всасываемость жирорастворимых препаратов(жирорастворимые |
|||
витамины, антикоагулянты) |
и биодоступность ряда |
лекарств за |
счет конкурентного |
ослабления их метаболизма в печени при“первом прохождении” (анаприлин, апрессин, верапамил, морфин, нитраты и пр).), их лучше принимать сразу после еды;
·лекарства с раздражающим действием на слизистую оболочку желудка(нестероидные противовоспалительные средства, кортико-стероиды, резерпин, доксициклин, калий и др.) рекомендуется принимать после еды;
·сахаропонижающне пероральные средства принимают непосредственно перед едой или во время еды;
·твердые лекарства (таблетки, капсулы) для профилактики изъязвлений пищевода запивают 150 мл воды (3-4 больших глотка) в положении стоя, менее желательно - сидя.
Сублингвальный (подъязычный) путь
Преимущества сублингвального пути следующие: пригодность благодаря быстроте всасывания для неотложной помощи(нитроглицерин: нифедипин, пропраполол), отсутствие эффекта “первого прохождения” (лекарства при всасывании минуют печень). Для плановой терапии он используется при введении стероидных гормонов и их производных, значительно разрушающихся в печени.
Недостатками сублингвального приема препаратов являются неприменимость для средств с раздражающим действием или неприятным вкусом и плохая всасываемость многих лекарств.
Ректальный путь |
|
|
|
|
|
|
|
||
Преимущества: возможность |
использования при |
недоступности |
перорального |
пути |
|||||
(рвота, |
нарушение |
глотания), быстрое |
всасывание |
при |
минимальном |
разрушении |
|||
пищеварительными соками и печенью (всасывание и обход печени обусловливает силу действия |
|||||||||
примерно на треть выше, чем пpи пероральном приеме). |
|
|
|
|
|
||||
Недостатки: неудобство применения, попадание части лекарства в портальный кровоток |
|
||||||||
(при смещении свечи вверх), ограничение объема лечебной клизмы до 50-100 мл. |
|
|
|||||||
Парентеральные пути введения лекарств |
|
|
|
|
|
|
|||
Инъекционные пути |
|
|
|
|
|
|
|
||
Преимущества: наиболее сильный и быстрый |
эффект(незаменим в неотложной |
||||||||
помощи), |
высокая |
биодоступность, |
хороший |
контроль вводимой |
дозы, позволяет |
вводить |
|||
невсасывающиеся лекарства. |
|
|
|
|
|
|
|
||
Недостатки: |
болезненность |
при введении, травматичность, |
риск |
интоксикации |
и |
тяжелых системных реакций, риск инфицирования, необходимость специальной подготовки растворов и их высокая стоимость, трудности длительною лечения.
Внутривенный путь (особенности использования):
·должен осуществляться под наблюдением врача;
·скорость наступления эффекта максимальна (иногда “на кончике иглы”);
·сила действия в 5-10 раз больше, чем при пероральном приеме той же дозы;
·длительность действия меньшая, чем при других путях введения;
· при |
введении |
раздражающих |
средств |
желательно“промывание” вены |
теплым |
физиологическим раствором; |
|
|
|