6 курс / Кардиология / Профилактика_системных_эмболий_у_больных_фибрилляцией_предсердий

П о д б о р д о з ы в а р ф а р и н а . До начала лечения следует выполнить общий анализ крови (включая подсчѐт тромбоцитов и уровень гематокрита). Он позволит избежать назначения антикоагулянта больному с анемией и может потребоваться для последующей оценки при подозрении на кровотечение. Следует убедиться в отсутствии гематурии. Выполняют биохимическое исследование крови с определением показателей функции печени и почек, анализ кала на скрытую кровь, ультрасонографию почек для исключения нефролитиаза. Определяют МНО, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Начальная доза варфарина обычно составляет 5 мг 1 раз/сут. Ли-

цам старше 60 лет, азиатам, больным с нарушением функции почек и печени, содержанием белка в сыворотке крови < 60 г/л, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, массой тела < 60 кг, а также при сопутствующей терапии препаратами, потенцирующими действие непрямых антикоагулянтов, назначают более низкую начальную дозу – 2,5 мг/сут и менее.

Если терапия не является неотложной, прием варфарина может быть начат без сопутствующего назначения гепарина в амбулаторных условиях.

Варфарин должен быть назначен одновременно с гепарином в следующих ситуациях:

если требуется быстрое достижение антикоагулянтного эффекта;

при высоком риске тромбозов, так как в первые дни приема варфарина развивается преходящая гиперкоагуляция вследствие быстрого снижения концентрации естественных антикоагулянтов протеинов С и S, опережающего снижение протромбина;

при выявленном у пациента наследственном дефиците протеинов

Сили S.

Длительность сочетанного введения варфарина и гепарина составляет 5–7 суток. Когда уровень МНО достигнет целевого в двух измерениях с интервалом в 24 ч, гепарин можно отменить.

Последующее изменение дозы варфарина происходит в зависимости от уровня МНО. В период подбора дозы препарат принимается в фиксированное время после еды. Учитывая, что в большинстве случаев забор крови проводится в утренние часы, следует рекомендовать больным принимать варфарин вечером. В дальнейшем, когда оптимальная доза препарата уже подобрана, время его приема в течение суток не так существенно.

На этапе подбора дозы МНО обычно определяется один раз в 2 дня до достижения целевого уровня, сохраняемого в течение двух последовательных дней, затем один раз в неделю в течение 1–2 недель. В дальнейшем частота анализа постепенно уменьшается до одного раза в 4–8 недель. При стабильном нахождении МНО в пределах терапевтического диапазона кратность его определения можно уменьшить до 1 раза в 12 недель. Исключение составляют ситуации, когда сопутствующая терапия или другие заболевания могут повлиять на эффективность антикоагулянтов. Схема насыщения варфарином представлена в табл. 5.

21

http://CardioPlaneta.ru

22

http://CardioPlaneta.ru

Ф а к т о р ы , в л и я ю щ и е н а м е т а б о л и з м в а р ф а р и н а . Необходимо помнить, что индивидуальная доза варфарина, стабильность его антикоагулянтного эффекта определяются рядом факторов: полом, возрастом, количеством витамина К в пище, сопутствующими заболеваниями, приемом лекарств. Определѐнное значение имеют особенности лабораторного тестирования, недостаточная приверженность больного к лечению, терапевтическая инертность врача, а также неадекватно большие изменения дозы варфарина в ответ на умеренные колебания МНО.

Безопасность и эффективность АВК зависят от фармакогенетических факторов, в частности полиморфизма гена цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9) и гена комплекса 1-эпоксид редуктазы витамина К (VKORC1). Генотипы CYP2C9 и VKORC1 оказывают влияние на потребность в дозе варфарина, тогда как полиморфизм CYP2C9 ассоциируется с риском кровотечения. Однако систематическое генотипирование для подбора дозы варфарина не рекомендуется.

Увеличение потребления витамина К с пищей может вызвать ослабление антикоагулянтного эффекта АВК, что наблюдается у больных, находящихся на диете с целью снижения веса, получающих зелѐные овощи или добавки, содержащие витамин К (шпинат, латук, зеленые бобы, листовой салат, капуста, злаки, киви, авокадо, клубника, бананы, томаты, морковь, оливковое масло, зеленый чай).

Снижение потребления витамина К1 с пищей, напротив, потенцирует эффект варфарина, что наблюдается, например, при синдроме мальабсорбции. Поскольку витамин К синтезируется бактериями кишечника, при дисбактериозе его поступление с пищей также может существенно уменьшаться.

Длительный приѐм алкоголя потенциально может повышать клиренс варфарина. Однако действие АВК усиливается при однократном употреблении алкоголя.

Гиперметаболическое состояние, вызванное лихорадкой или гипертиреозом, усиливает действие варфарина, возможно, путѐм увеличения катаболизма витамин К-зависимых факторов коагуляции. Сочетанный прием в таких случаях варфарина с жаропонижающими средствами, содержащими АСК, может вызвать желудочно-кишечное кровотечение. Поэтому при вирусных заболеваниях, протекающих с лихорадкой, следует пропустить 1–2 дозы варфарина. При почечной недостаточности чувствительность к варфарину может как увеличиваться, так и уменьшаться. При печѐночной недостаточности усиливается ответ на варфарин из-за снижения синтеза факторов свертывания.

При назначении АВК необходимо обязательно учитывать сопутствующую медикаментозную терапию, поскольку варфарин отличается необычайно широким спектром лекарственных взаимодействий (более чем с 740 препаратами!). Механизмы таких взаимодействий различны. Это вызванные другими лекарствами нарушения всасывания варфарина в кишечнике, изменение его метаболизма в печени, снижение синтеза витамина К вследствие дисбиоза кишечника под влиянием антибиотиков. Список

23

http://CardioPlaneta.ru

основных медикаментов, оказывающих влияние на эффекты варфарина, представлен в приложении 4. Также врач может воспользоваться специальным on-line калькулятором по оценке вероятности лекарственных взаимодействий с варфарином (URL: http://www.drugs.com/drug-interacti- ons/warfarin,coumadin.html).

Во избежание нежелательных лекарственных взаимодействий врач должен внепланово проконтролировать МНО в тех случаях, когда назначается или отменяется лекарство, которое может повлиять на метаболизм варфарина. Далее следует определить МНО еще несколько раз в течение 4–8 недель после изменения лечения. Тактика врача в случаях нахождения МНО вне терапевтического интервала 2,0–3,0 описана ниже.

Т а к т и к а п р и б е с с и м п т о м н ы х н е о п т и м а л ь н ы х з н а ч е н и - я х М Н О представлена в табл. 6.

Таблица 6 Алгоритм действий при МНО выше терапевтического диапазона

	MHO	Тактика
	3,0–3,5	повторить МНО, при подтверждении результата дозу варфа-
		рина снизить на 1/4 таблетки
	3,5–4,0	дозу варфарина снизить на 1/2 таблетки
	4,0–5,0	отменить варфарин на 1–2 дня, при достижении МНО < 3,5 во-
		зобновить прием в сниженной на 1/2 таблетки дозе
	5,0–10,0	отменить варфарин на 2–3 дня, при достижении МНО < 3,5 во-
		зобновить прием в сниженной на 1 таблетку дозе
	> 10 без	отменить варфарин, витамин К1 2,5–5 мг внутрь, при достиже-
	кровоте-	нии МНО < 3,5 возобновить прием в сниженной на 1 таблетку
	чения	дозе

Если МНО вышло за пределы терапевтического диапазона не более, чем на 0,5, немедленная коррекция дозы варфарина не требуется. Следует повторить МНО через 1–2 недели.

Если при постоянном приеме и очередном контрольном исследовании МНО оказалось ниже целевых значений следует увеличить дозу приблизительно на 20 % – на 1/4–1/2 таблетки. При этом необходимо попытаться выявить и устранить причины снижения эффективности варфарина (избыточное употребление в пищу зелени, лекарственные взаимодействия, почечная дисфункция и т.д.). Контроль МНО после коррекции дозы достаточно осуществлять один раз в неделю. В настоящее время разработаны и представлены в сети Internet в свободном доступе on-line калькуляторы для подбора и коррекции дозы варфарина в зависимости от МНО и наличия кровотечения (http://www.soapnote.org/cardiovascular/coumadincalc/ или https://itunes.apple.com/us/app/warfaringuide/id403959804 для смартфонов Apple).

24

http://CardioPlaneta.ru

Проблемы применения АВК в клинической практике. Варфарин имеет узкий терапевтический интервал и значительную вариабельность терапевтической дозы у разных людей (от 0,5 до 10 мг и более в сутки) по вышеуказанным причинам. Это диктует необходимость индивидуального подбора эффективной и безопасной дозы по показателю МНО, иногда весьма длительного, зачастую в условиях стационара. Проблемой практического применения варфарина является взаимодействие с целым рядом лекарственных препаратов и продуктов питания, что приводит к значительным колебаниям МНО на уже подобранной дозе. Именно поэтому у российских пациентов, получавших варфарин, в среднем лишь около 50 % времени наблюдения МНО находится в пределах целевых значений. Однако хорошо известно,

что профилактика инсульта с помощью АВК эффективна и имеет

смысл только при достаточно длительном времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне (не менее 70 %). Чтобы подобная непредска-

зуемость варфарина не снижала его профилактический эффект или, наоборот, не приводила к серьѐзным геморрагическим осложнениям, нужен регулярный и качественный контроль МНО.

С другой стороны, необходимость длительного подбора дозы и постоянного коагулогического контроля ограничивает, а иногда и исключает использование варфарина у существенной доли пациентов, которым показаны АВК. Объективные трудности и низкая приверженность пациентов к лечению порождают врачебную инертность в отношении пероральных антикоагулянтов, которая заключаются в отсутствии у врачей мотивации к их назначению, во-первых, из-за необходимости пожизненного тщательного наблюдения за пациентом, во-вторых – из-за боязни развития геморрагических осложнений.

Тактика лечения новыми пероральными антикоагулянтами

Д а б и г а т р а н а э т е к с и л а т ( П р а д а к с а ® ) . П еред назначением дабигатрана необходимо определить креатинин крови и рассчитать клиренс креатинина, например, по формуле Кокрофта. При клиренсе креатинина < 30 мл/мин препарат назначать нельзя, от 30 до 50 мл/мин необходимо снизить дозу. В дальнейшем на фоне приема дабигатрана нужно контролировать уровень клиренса креатинина (приложение 2). На старте терапии «прикрытие» гепарином не требуется.

Препарат применяется в двух дозировках 150 и 110 мг дважды в сутки утром и вечером независимо от приема пищи. Большинству пациен-

тов показан прием дозы 150 мг 2 раза/сут, поскольку именно в этой дозе препарат имеет клиническое превосходство над варфарином. Доза дабигатрана 110 мг 2 раза может быть назначена, если:

возраст пациента ≥ 80 лет;

предполагается совместное использование дабигатрана и препаратов с потенциальным взаимодействием (Верапамил, Хинидин);

25

http://CardioPlaneta.ru

имеется высокий риск кровотечений (количество баллов по шкале

HASBLED ≥ 3);

клиренс креатинина находится в пределах 30–49 мл/мин. Дабигатран можно назначать как при впервые выявленной ФП, так и

вместо принимаемого ранее варфарина. Схемы перевода пациентов с варфарина на дабигатран и наоборот приведены в табл. 7.

Таблица 7 Алгоритм взаимозамены варфарина и дабигатрана этексилата

	Исходный	Препарат, на ко-
		торый осуществ-	Последовательность действий
	препарат
		ляется перевод
			Определить МНО. Прекратить прием
	Варфарин	Дабигатран	варфарина. Если МНО< 2,0, сразу
			назначить дабигатран, если ≥ 2,0 –
			дабигатран при снижении МНО < 2,0
			Рассчитать клиренс креатинина. Если
			≥ 50 мл/мин, начало приема варфа-
	Дабигатран	Варфарин	рина за 3 дня до отмены дабигатра-
			на, если в пределах 30–50 мл/мин,
			начало приема варфарина за 2 дня
			до отмены дабигатрана

Несмотря на то, что дабигатрана этексилат не метаболизируется в системе цитохрома Р450, возможны лекарственные взаимодействия с дронедароном, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, ингибиторами протеаз (например, ритонамиром), кетоконазолом, итраконазолом, такролимусом и циклоспорином. Совместное использование дабигатрана с указанными препаратами не рекомендуется или осуществляется с осторожностью (приложение 5). Антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2 рецепторов) уменьшают всасывание дабигатрана на 12–30 %. Напротив, у азиатов пиковая концентрация препарата увеличивается на 25 %.

На фоне приема дабигатрана этексилата регулярный контроль коагулограммы не требуется. Однако это не означает, что врач может действовать по формуле «назначил и забыл». Как и любой другой антикоагулянт, дабигатрана этексилат имеет побочные эффекты в виде кровотечений. Профилактические мероприятия, способы оценки риска геморрагий и тактика врача при их развитии приведены ниже.

Помимо геморрагических осложнений наиболее часто при приеме дабигатрана отмечалась диспепсия, которую можно уменьшить при приеме препарата с пищей или при одновременном использовании ингибитора протонной помпы.

Р и в а р о к с а б а н ( К с а р е л т о ® ) . Препарат принимается 1 раз в день вместе с приемом пищи, так как пищевые продукты увеличивают

26

http://CardioPlaneta.ru

абсорбцию и биодоступность ривароксабана. У большинства больных су-

точная доза ривароксабана составляет 20 мг. Доза 15 мг 1 раз/сут ре-

комендуется в следующих ситуациях:

высокий риск кровотечений (количество баллов по шкале HAS-

BLED ≥ 3);

умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30– 49 мл/мин). При величине клиренса 15–29 мл/мин суточная доза также составляет 15 мг.

При клиренсе креатинина < 15 мл/мин ривароксабан противопоказан. Алгоритм замены варфарина на ривароксабан приведен в табл. 8.

			Таблица 8
	Алгоритм взаимозамены варфарина и ривароксабана
	Исходный	Препарат, на ко-
		торый осуществ-	Последовательность действий
	препарат
		ляется перевод
			Определить МНО. Прекратить при-
	Варфарин		ем варфарина. Если МНО ≤ 2,0,
		Ривароксабан	сразу назначить ривароксабан, ес-
			ли > 2,0 – ривароксабан после сни-
			жения МНО ≤ 2,0
			Начать подбор дозы варфарина
			одновременно с приемом риварок-
			сабана и отменить ривароксабан,
			как только МНО превысит значение
	Ривароксабан	Варфарин	2,0. При этом измерять МНО сле-
			дует через 24 ч после приема ри-
			вароксабана (то есть непосредст-
			венно перед очередным приемом).
			Проконтролировать МНО через су-
			тки после отмены ривароксабана*

* – данная рекомендация связана с тем, что НОАК, в особенности ингибиторы Ха-фактора, способны удлинять МНО, вследствие чего искажается оценка антикоагуляционного эффекта варфарина.

Ривароксабан не рекомендуется назначать совместно с Дронедароном, Кетоконазолом и другими азолсодержащими противогрибковыми препаратами, Ритонавиром. С осторожностью следует использовать ривароксабан вместе с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, зверобоем, нестероидными противовоспалительными препаратами (см. приложение 5).

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

27

http://CardioPlaneta.ru

А п и к с а б а н ( Э л и к в и с ® ) . Доза апиксабана при уровне креатинина крови >1,5 мг/дл (>133 мкмоль/л) составляет 5 мг 2 раза/сут. Показания к снижению дозы до 2,5 мг 2 раза/сут.:

клиренс креатинина 15–29 мл/мин;

креатинин крови ≥ 133 мкмоль/л в сочетании с возрастом > 80 лет или массой тела < 60 кг или при возможных лекарственных взаимодействиях (см. приложение 5).

При клиренсе креатинина < 15 мл/мин апиксабан противопоказан. При переводе с варфарина на апиксабан, так же как в случаях с дру-

гими НОАК, после отмены варфарина необходимо дождаться снижения МНО примерно до 2,0. Эффективность апиксабана как ингибитора фактора свертывания крови Xa лучше всего оценивать с помощью теста для определения анти-Xa активности Rotachrom, однако постоянный мониторинг параметров коагуляции не требуется.

Т а к т и к а п р и н а р у ш е н и я х дозового режима НОАК. Если пациент по какой-то причине пропустил очередной прием НОАК, нет необходимости принимать двойную дозу. Если длительность пропущенного времени составляет меньше 6 ч при двухкратном приеме (Дабигатран, Апиксабан) или 12 ч при однократном (Ривароксабан), следует сразу принять препарат в обычной дозе, а далее – по назначенной схеме. В случае более продолжительного перерыва очередную дозу принять в обычное время.

Если пациент по ошибке употребил двойную дозу препарата, при двухкратном режиме приема следующую дозу необходимо пропустить, при однократном – пропуск приема не требуется, лечение продолжить в обычном режиме.

Иногда больной не помнит, принимал ли он препарат. В этих случаях рекомендуется при двухкратном режиме дождаться времени очередного приема, при однократном сразу принять лекарство, а затем продолжить лечение в рекомендуемом режиме.

Профилактика и лечение геморрагических осложнений антитромботической терапии

Оценка риска геморрагических осложнений

Вероятность развития геморрагических осложнений у разных пациентов неодинакова и зависит от многих факторов, наиболее значимые из которых (возраст, артериальная гипертензия, нарушение функции печени и почек, перенесенный инсульт или кровотечение) включены в различные системы стратификации риска. Поэтому перед назначением любой анти-

тромботической терапии сначала необходимо определить риск крово-

течения на фоне лечения. Для этого в настоящее время используется шкала HAS-BLED (табл. 9).

28

http://CardioPlaneta.ru

Таблица 9

Шкала оценки риска кровотечений у больных фибрилляцией/трепетанием предсердий HAS-BLED

	Фактор риска	Балл
H – Hypertension	Артериальная гипертензия (систолическое АД	1
	> 160 мм рт. ст.)
A – Abnormal	Нарушенная функция печени (тяжелое хрони-	1
renal or liver func-	ческое заболевание или повышение билиру-
tion	бина > 2 раз от ВГН в сочетании с повышен-
	ными AcT/АлТ > 3 раз от верхней границы
	нормы)
	Нарушенная функция почек (диализ, транс-	1
	плантация или креатинин ≥ 200 мкмоль/л)
S – Stroke	Инсульт	1
B – Bleeding ten-	Кровотечение в анамнезе и/или предрасполо-	1
dency or disposi-	женность к кровотечениям (в том числе ане-
tion	мия)
L – Labile INR (if	Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в	1
taking warfarin)	терапевтическом диапазоне < 60 % времени)
E – Elderly (age >	Возраст > 65 лет	1
65, frail condition)
D – drugs (aspirin,	Прием лекарств, повышающих риск кровоте-	1
NSAID) or alcohol	чения (антиагреганты, НПВС)
	Злоупотребление алкоголем	1
	Максимальное значение	9

В зависимости от количества баллов, набранных по шкале, можно рассчитать вероятную частоту больших кровотечений (табл. 10).

Таблица 10

Риск больших кровотечений

в зависимости от количества баллов по шкале HAS-BLED

Сумма баллов	Частота тяжелых кровотечений в год, %
0	1,1
1	1,0
2	1,9
3	3,7
4	8,7
Более 5	12,5
	29

http://CardioPlaneta.ru

При сумме баллов по HAS-BLED 3 и более риск кровотечений считается высоким. Это необходимо учитывать при выборе перорального антикоагулянта и наблюдении за больным. Такие пациенты требуют более осторожного подхода, регулярного наблюдения и проведения мероприятий по коррекции потенциально обратимых факторов риска кровотечений. При использовании дабигатрана и ривароксабана дозу препаратов следует в этом случае снизить до 110 мг 2 раза/сут и 15 мг/сут, соответственно.

Профилактика геморрагических осложнений

Следует помнить о профилактических мероприятиях, которые должен обеспечить врач при назначении любой антитромботической терапии.

П е р е д н а ч а л о м л е ч е н и я в р а ч у н е о б х о д и м о :

Проинформировать больного о возможных геморрагических осложнениях терапии и величине риска по HAS-BLED, подчеркивая при этом, что абсолютный риск крупных кровотечений невысокий и, как правило, значительно меньше, чем потенциальная польза от приема варфарина и НОАК.

Рассказать пациенту о предрасполагающих факторах и признаках кровотечения, описать алгоритм действий при их появлении. Каждому

больному, получающему пероральные антикоагулянты, выдать памятку, содержащую данную информацию (приложения 1 и 2).

Всем больным с язвенной болезнью в анамнезе провести фиброгастродуоденоскопию перед началом приема и ежегодно на фоне лечения АВК, а также при появлении симптомов возможного желудочно-кишечного кровотечения. Язвенная болезнь в фазе ремиссии не является противопоказанием к назначению антикоагулянтов. При выявлении Helicobacter pylori показана ее эрадикация с целью уменьшения риска геморрагий из желу- дочно-кишечного тракта;

Больным, перенесшим острое нарушение мозгового кровообращения, следует перед началом лечения провести компьютерную или маг- нитно-резонансную томографию головного мозга.

В п р о ц е с с е л е ч е н и я в р а ч у н е о б х о д и м о :

При применении АВК (варфарина) регулярно контролировать МНО не реже одного раза в 2–3 мес. (если доза варфарина подобрана и МНО находится в пределах целевых значений).

Пациенту, которому назначен НОАК, обеспечить повторный визит

клечащему врачу через месяц после начала терапии, далее не реже одного раза в три месяца.

Обеспечить регулярный контроль общего анализа крови, мочи (с целью мониторинга гематурии), креатинина, печеночных ферментов, анализа кала на скрытую кровь. Провести эти исследования внепланово, если появились симптомы кровотечения.

30

http://CardioPlaneta.ru