6 курс / Кардиология / Редкие_кардиомиопатии_Т_А_Абдуллаев_2015год_

Послеродовая (перипартальная) кардиомиопатия

В соответствии рекомендациям ВОЗ и Международного Общества и Федерации кардиологов (1996 г) в качестве одной из клинических форм кардиомиопатий выделяется послеродовая (также в русскоязычной литературе - околородовая), или перипартальная кардиомиопатия (ПКМП), характеризующаяся развитием необъяснимой дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), связанной с беременностью и родами [1,2]. Она развивается в конце беременности или в течение первых месяцев после родов у женщин, не имевших известные заболевания сердечно-сосудистой системы [3]. Редкая встречаемость, относительно недолгая история изучения и недостаточная осведомленность специалистов о данном заболевании способствуют сохранению множества нерешенных вопросов, касающихся определения, классификации, особенностей клинического течения и прогноза. Определение и эпидемиология ПКМП. На сегодняшний день существует ряд определений ПКМП (Табл.2). В рекомендации объединенного семинара Национального института сердца, легких, крови и Комитета по редким заболеваниям (2000г) помимо 3-х основных критериев ВОЗ/МОФК включило дисфункцию ЛЖ, установленную согласно классическим эхокардиоскопическим (ЭХОКГ) критериям: ФВЛЖ<45% и/или ФУ ЛЖ<30%, с или без увеличения индексированного КДРЛЖ >2,7 см/м2[4]. Научное положение Американской ассоциации сердца по современному определению и классификации кардиомиопатий (2006) определяет ПКМП как редко встречающуюся форму приобретенной первичной кардиомиопатии, ассоциированную с дисфункцией ЛЖ и ХСН [5]. Прогресс в области молекулярной биологии способствовал углублению представлений о происхождении различных заболеваний миокарда, что позволило совершенствованию существующей классификации кардиомиопатий в целом и дилатационной, в частности.

											Таблица 2
	Определение/классификация перипартальной ДКМП
					Отнесена к негенетическим, несемейным
Классификация
кардиомиопатий			ЕОК,		формам ДКМП, развитие которой связана с
2008					беременностью
					Редко встречающаяся				форма приобретенной
Научное	положение		АНА
по	современному				первичной кардиомиопатии, ассоциированная
определению			и		дисфункцией ЛЖ и ХСН
классификации
кардиомиопатий, 2006
					Развитие	симптомов			ХСН	в	конце
Рекомендации
объединенного		семинара			беременности или в течение первых 5 мес.
Национального		института			после родов
сердца, легких и крови, и					Исключение других причин ХСН
Комитета	по	редким			Отсутствие	документированных				заболеваний
заболеваниям, 2000г					сердца до беременности
					Дисфункция ЛЖ, установленная согласно
					классическим				эхокардиоскопическим
					критериям: ФВЛЖ<45% и/или ФУ ЛЖ<30%, с
					или без увеличения иКДРЛЖ>2,7 см/м2
					ПКМП		является		идиопатической
Рабочая	группа		по
перипартальной			КМП		кардиомиопатией			с	признаками		ХСН,
Ассоциации		сердечной			обусловленной			дисфункцией			ЛЖ,
недостаточности			ЕОК,		развивающаяся в течение последних месяцев
2010					беременности		или после родов, при
					исключении других причин её (ХСН) развития.
					При этом не всегда может иметь место
					дилатация ЛЖ, а её ФВ обычно ниже 45%.

В основу новой классификации, предложенной Рабочей группой по заболеваниям миокарда и перикарда Европейского Общества кардиологов (2008г) был положен этиологический принцип с отчетливой геномной направленностью. Согласно ей ПКМП отнесена к первичным негенетическим несемейным формам дилатационной кардиомиопатии, и попадает в группу приобретенных, связанных с беременностью [6].

Последние рекомендации Рабочей группы по перипартальной кардиомиопатии Ассоциации сердечной недостаточности ЕОК (2010г) вносит значительные поправки и дополнения к критериям диагноза. ПКМП является идиопатической кардиомиопатией с признаками ХСН, обусловленная дисфункцией ЛЖ, развивающаяся в течение последних месяцев беременности или после родов, при исключении других причин развития ХСН. При этом не всегда может иметь место дилатация ЛЖ, а её ФВ обычно ниже 45%[7]. Как видно, критерии диагноза ПКМП претерпевая за последние 15 лет неоднократные пересмотры стали значительно объемнее и шире (Табл.2)

Истинная частота распространенности ПКМП неизвестна, так как не проводились крупные, хорошо организованные эпидемиологические исследования. Вместе с тем, есть сообщения, что ПКМП развивается в среднем в 1 случае на 3000-4000 живорожденных [3], а также более высокая распространенность отмечается в африканских странах [8]. При этом частота случаев 1 на 1000 живорожденных регистрируется в частности в Южной Африке, а в США данный показатель составляет от одного на 2289, до 1 на 4000 случаев живорожденных. Согласно имеющимся данным, наибольшая частота встречаемости ПКМП отмечается на Гаити (1 случай на 300 живорожденных) [9]. По результатам наших исследований (центра кардиологии МЗ РУз) из 273 больных ДКМП (176 мужчин и 96 женщин) наблюдавшихся в отделе некоронарогенной патологии миокарда и сердечной недостаточности ПКМП была установлена у 26 (9,5%) [10]. Как представлено в табл.3, данное заболевание развилось в основном после родов (у 21 пациентки), при этом у 67% из них спустя 3 месяцев и более. И лишь у 5 (19%) больных симптомы

ХСН стали развиваться и прогрессировать во время последнего триместра беременности. Отмечено также, что более чем у половины пациенток в до- и послеродовый период при развитии ХСН имелась анемия и у 42% были сопутствующие хронические инфекции (хронический бронхит, хронический пиелонефрит, хронические гепатиты, инфекции группы ТОRCH). Родственные браки между родителями и случаи развития кардиомиопатии среди членов семьи регистрировались в 2 случаях соответственно. Ранее превалировало мнение, что ПКМП чаще возникает у женщин, чей возраст приближается либо к нижней, либо к верхней границе детородного возраста [11,12]. При этом следует отметить, что 24-37% случаев заболевания, развивается у молодых первобеременных [12,13,14,15,16].

		Таблица 3
Характеристика больных с ПКМП
Показатель	Значение
	Абсолютное	%
	число
Беременность:
первая	9	34,6
вторая	7	26,9
третья и более	10	38,5
Предшествующая анемия (уровень гемоглобина	15	57,7
менее 12 г/дл, определенный до беременности
или во время нее)
Родственный брак у родителей	2	7,7
Отягощенный семейный анамнез	2	7,7
Хронические инфекции	11	42,3

Более высокая частота развития ПКМП у женщин определенной расы может быть обусловлена влиянием низкого социально-экономического положения на риск развития данного заболевания [17].

Патогенез. ПКМП остается неизвестным, хотя высказываются различные теории для объяснения причин и механизмов развития этого заболевания [1822]. Ранее считалось, что причиной развития заболевания может быть алиментарная недостаточность и дефицит некоторых микроэлементов, в частности, селена, однако, данное предположение не подтвердилось у больных, проживающих на Гаити [20]. Вместе с тем нельзя полностью отрицать роль неустановленных пищевых факторов [17].

В настоящее время основная роль в патогенезе развития ПКМП придается формированию так называемого каскада «оксидативный стресс – протеаза пролактина (катепсинD) – пролактин». Показано, что при оксидативном стрессе происходит активизация специфического белка-катепсина D, который расщепляет пролактин до ангиостатических и проапоптических субфрагментов. Последние, возможно, играют роль в развитии дилатации и дисфункции ЛЖ. Экспериментальными исследованиями на крысах было показано, что фрагмент пролактина 16кDа обладает повреждающим действием на сердечно-сосудистую систему. Он ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, вызывая их апоптоз и разрушение сформированных капиллярных структур. Данная форма пролактина способна вызывать вазоконстрикцию и угнетение функций кардиомиоцитов [23]. Высокая смертность от ПКМП отмечалась у мутантных мышей с выключенными генами ответственными за синтез кардиоспецифичного передатчика сигнала и активатора транскрипции 3-го типа [24]. Перед смертью у самок мутантных мышей развились симптомы СН, сниженная функция сердца, а также признаки апоптоза. Полученные в ходе этого исследования данные свидетельствуют о том, что функционирование кардиоспецифического передатчика сигнала и активатора транскрипции 3-го типа необходимы для защиты сердца от послеродового стресса, а также о том, что расщепление пролактина может играть важную роль в патогенезе ПКМП.

Подтверждением роли пролактин 16кDа-индуцированного апоптоза является повышение у больных ПКМП концентрации плазменных проапоптических маркеров (растворимый рецептор sFas/Apo-1), являющихся предиктором клинического ухудшения и смертности [24].

Вкачестве другой теории рассматривается роль воспаления в развитии перипартальной кардиомиопатии. Melvin K.L. c соавт. предположили, что причиной развития послеродовой КМП может быть миокардит. Сообщение о результатах эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) правого желудочка (ПЖ), свидетельствовало о сочетании выраженной лимфоцитарной инфильтрации с различной выраженностью отека миоцитов, их некроза и фиброза. Применение преднизолона и азатиоприна у 3 больных привело к улучшению клинического состояния и уменьшению выраженности лимфоцитарной инфильтрации по данным повторных биопсий [25]. Sliwa K. с соавт. в крови больных с впервые установленным диагнозом ПКМП выявили повышенные концентрации воспалительного цитокина ФНО-α, СРБ и Fas/Apo-1, считающего маркером апоптоза [26]. При этом отмечена статистически значимая положительная связь исходных концентраций СРБ с КСР и КДР ЛЖ и обратная связь с ФВ ЛЖ. Концентрации СРБ в крови существенно различались у больных, принадлежащих к разным этническим группам, при этом, почти 40% вариабельности уровня СРБ были обусловлены генетическими факторами [24]. Некоторое время спустя, ряд ученых, на основании собственных наблюдений, также высказали мнение о связи между миокардитом и ПКМП [27,28]. Однако, хотя высказанная ими гипотеза была весьма привлекательна, они не смогли установить причинно-следственную связь между заболеваниями. Более того, Rized M.N. с соавт. выявили воспалительные изменения лишь в 10% образцов, полученных при ЭМБ у больных с послеродовой КМП, т.е. с такой же частотой, которая отмечалась у больных с ДКМП соответствующего возраста и пола [29].

Входе выполнения нескольких исследований проверялась гипотеза о том, что вирусы играют пусковую роль в развитии ПКМП. Так, отдельные авторы выявляли в случаях ПКМП наличие вирусного генома в образцах, полученных

ЭМБ, включая вирус коксаки, парвовирус В19, аденовирус и вирус герпеса, что свидетельствовало о пусковой роли вирусов в развитии заболевания [30,31]. Bultmann B.D. c соавт. так же продемонстрировали наличие вирусных геномов в образцах, полученных при ЭМБ у больных ПКМП [32]. Вместе с тем, в других работах разницы между встречаемостью данных вирусов у больных с ПКМП и идиопатической ДКМП отмечено не было [22,33]. Роль ВИЧ в развитии ПКМП не установлено. Аутоиммунные нарушения также рассматриваются в качестве этиологических причин развития ПКМП. In vitro было показано, что сыворотка больных ПКМП по-иному влияет на созревание дендритов, нежели сыворотка здоровых родильниц. Наличие в крови больных с ПКМП высоких титров селективных аутоантител к протеинам миокарда и циркулирующие антитела практически ко всем тканям сердца определены у всех 10 обследованных Lamparter S. пациенток c ПКМП [34]. Warraich R.S с соавт. в своем исследовании показали, что в крови женщин с ПКМП выявляется достоверно больший титр антител (IgG и его подклассов) сравнительно больных с идиопатической ДКМП [35]. Результаты исследований, выполненных в Южной Африке [15,16] и на Гаити [9], подтверждают гипотезу о роли иммунной активации в патогенезе ПКМП.

Аnsari А.А. с соавт. изучали роль фетального микрохимеризма (наличие в крови матери эмбриональных клеток во время беременности и после её завершения) в развитии ПКМП. По результатам исследования в течение последнего триместра беременности и первых 10 дней после родов выявлялось максимальное количество мужский хромосомных ДНК, относительно женщин контрольной группы [19]. Низкие концентрации такого чужеродного белка могуть играть роль в развитии толерантности к плоду, обеспечивая успешное заверщеие беременности. Однако более высокое содержание такого белка в крови теоретически может приводить к развитию аутоиммунного заболевания[17]. Роль генетических дефектов в развитии ПКМП не определена и представлена клиническими случаями. Так, например, описаны случаи развития ПКМП у

женщин с семейным анамнезом ДКМП [36]. Однако, подтверждающих данное мнение крупных исследований не проводилось.

Таким образом, несмотря на многоразличные причины развития ПКМП, включая патологическую гормональную регуляцию, врожденные и адаптационные способности иммунной системы, а также действие аутоантител, предшественников дендридных клеток, Т- и В-лимфоцитов, цитокинов и хемокинов [4,21,35,37,38,39], точная причина пока не установлена, так что, вероятнее всего ПКМП следует считать многофакторным заболеванием.

Клиника. Клинические проявления ПКМП имеют много общего со вторичными кардиомиопатиями: заболевание характеризуется подострым началом с клиническими симптомами застойной сердечной недостаточности, преимущественно левожелудочковой, нарушениями ритма сердца, кардиомегалией и тромбоэмболическими осложнениями. Тем не менее, имеются и свои особенности. Так, отмечено, что заболевание характеризуется вариабельностью симптоматики, при относительно умеренном течении ХСН. Ранние признаки ПКМП могут быть ошибочно приняты за физиологические симптомы беременности: отеки лодыжек, одышка при нагрузке, чувство нехватки воздуха в горизонтальном положении тела, персистирующий сухой кашель. Также при ПКМП женщины могут предъявлять жалобы на чувство тяжести в правом подреберье и вздутие живота, прекардиальную боль, сердцебиение, головокружение (постуральная гипотония). В большинстве случаев перечисленные симптомы воспринимаются женщинами как последствия общей усталости, связанные с родами, недосыпанием и у пациенток нашего региона - широкой распространенностью анемии.

У большинства больных (78%) симптомы заболевания развиваются в течение первых 4 месяцев после родов, и только у 9-10% ПКМП манифестирует в конце беременности. Необходимо сказать, что в отдельных исследованиях ПКМП устанавливалась позже 5-ти месяцев после родов ввиду отсутствия четких критериев ХСН. Как было сказано выше, симптоматика ПКМП сильно вариабельна, заболевание может дебютировать как клиникой I-го так и IV ФК

СН. Нередки случаи сложных нарушений ритма сердца и проводимости. Только в одном исследовании описаны физикальные признаки ПКМП: визуализируемый верхушечный толчок (92%), добавочный третий тон (1/3) и митральная регургитация (43%). Описаны также тромбоэмболические осложнения (ТЭЛА, ОНМК, мезентериальный тромбоз) [7].

Диагностика. Необходимо напомнить, что ПКМП является, по сути, диагнозом исключения, ввиду чего обследование больных с подозрением на данную патологию должно быть направлено на исключение других, в том числе внесердечных причин ХСН.

Как было отмечено выше, под нашим наблюдением находилось 96 больных женского пола которые в последующем анализировались в двух группах: I (пациентки с ПКМП, n=26) и II (женщины с идиопатической ДКМП, в том числе не рожавшие, n=70).

			Таблица 4
Клиническая характеристика женщин с кардиомиопатией
	I группа	II группа	Р
Количество больных, n (%)	26 (27%)	70 (73%)
Средний возраст, лет	28,2±0,9	43,4±2,3	0,01
Давность заболевания, мес	8,6±2,5	10,6±2,8	н/д
Средний ФК ХСН	3,3±0,1	3,4±0,1	н/д

ФК –функциональный класс; н/д-недостоверная разница показателей

При анализе демографических характеристик отмечено, что средний возраст больных с ПКМП, который составил в среднем 28,2±0,9лет, оказался достоверно меньше, чем в группе сравнения (43,4±2,3года, р=0,01) (Табл. 4). Ранее считалось, что ПКМП чаще развивается у женщин, чей возраст приближается либо к нижней, либо к верхней границе детородного возраста [25]. Тем не менее, результаты нашего исследования солидарны с мнениями ряда ученых, которые отмечают, что в 24-37% случаев ПКМП развивается у молодых и с первой беременностью [26, 27]. Результаты рентгенкардиометрии в большинстве случаев как у больных с ПКМП, так и идиопатической ДКМП

отражали III степень кардиомегалии (63,9±1,2 и 64,05±1,1% соответственно р>0.05). Изучение клинического статуса с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) показало, что состояние больных обеих групп к моменту поступления в стационар характеризовалось как тяжелое, о чем свидетельствовали средняя сумма баллов по данной шкале (8,2±2,1 против 8,9±1,3 соответственно). При этом, данный показатель недостоверно превалировал (на 8,5%) в группе больных с идиопатической ДКМП. В соответствии сказанному, средний ФК ХСН (3,3±0,1 против 3,4±0,1) и давность заболевания (8,6±2,5 и 10,6±2,8мес, оба р>0,05.) достоверной межгрупповой разницы не имели. При анализе длины пройденной дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) у больных обеих групп также достоверной разницы выявлено не было, составляя 193,9±14,5 против 181,6±18,6 метров

(р>0,05).

Электрокардиография. Данный метод рутинной диагностики позволяет выявить наличие признаков перегрузки и дилатации (до 90%) ЛЖ, таких как изменения сегмента ST, зубца Т (депрессия сегмента ST и негативный зубец Т, регистрируемые в основном в левых грудных отведениях) и вольтажные признаки гипертрофии ЛЖ [7].

Эхокардиоскопическое обследование рекомендуется проводить как можно раньше всем беременным женщинам предъявляющие жалобы на беспокойство со стороны сердечно-сосудистой системы и при подозрении на сердечную недостаточность. ЭхоКГ отличают широкая доступность, быстрота выполнения исследования, неинвазивный характер и безопасность для матери и плода. Метод позволяет получить исчерпывающую информацию (определение объёмов камер, их геометрии и массы) признаки дилатации в основном ЛЖ и его дисфункцию, исключая структурные клапанные поражения. Однако необходимо иметь в виду, что одной из особенностей ПКМП является отсутствие выраженной дилатации полости ЛЖ при наличии симптомов ее дисфункции. С практической точки зрения для дифференциации больных с систолической дисфункции наиболее значимым ЭхоКГ показателем является