3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

Необходимо особо выделить злокачественный нейролептический синдром (далее ЗНС) - сравнительно редкое, опасное для жизни, критическое расстройство, связанное с приёмом психотропных препаратов,

преимущественно антипсихотиков (нейролептиков). ЗНС наблюдается не только в психиатрической практике, он может встречаться у пациентов с любой патологией, а также у здоровых лиц в случаях назначения им нейролептиков. Кроме того, ЗНС может наблюдаться и при назначении других дофаминугнетающих препаратов или при прерывании приёма агонистов дофамина. Помимо нейролептиков, злокачественный нейролептический синдром может возникать вследствие приёма таких средств, как метоклопрамид, дезипрамин, резерпин, флуоксетин, кокаин, амфетамин.

Расстройство было впервые описано J. Delay и соавторами в 1960 году у пациентов, получавших галоперидол, хотя сходные наблюдения встречались и ранее, начиная с 1956 года, почти сразу после введения антипсихотиков в клиническую практику. В связи с широким применением нейролептиков в психиатрии, а также учащением их использования в общесоматической медицинской практике, полноценная информация о ЗНС, его клинических проявлениях, методах ранней диагностики и эффективного лечения являются актуальными не только для психиатров, но и для врачей всех лечебных специальностей. ЗНС чаще описан при шизофрении и аффективных психозах,

но может встречаться и у больных с другими заболеваниями (деменцией,

делирием, олигофренией, болезнью Паркинсона, хореей Гентингтона,

болезнью Вильсона, стриатонигральной дегенерацией, при другой неврологической патологии), а также у здоровых лиц при назначении им антипсихотиков или других D-блокаторов, или при прерывании приема агонистов допамина.

Клиническая картина ЗНС при всем ее многообразии представлена тесно взаимосвязанными изменениями трех сфер – неврологической, соматической и психической. Главные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность,

лихорадка, вегетативные сдвиги, психические нарушения.

61

Прогрессирующая мышечная ригидность – значимый признак ЗНС,

способный проявляться в виде бради- и акинезии, симптома «зубчатого колеса», миоклонуса, тремора, хореи, опистотонуса, дизартрии, афонии,

дисфагии, акатизии, дистонии (тризм, блефароспазм, окулогирный криз),

эпилептиформных припадков, гиперефлексии, клонуса стоп, нистагма и опсоклонуса, дискоординации. Данные симптомы относяться к экстрапирамидным расстройствам и наблюдаются при ЗНС у подавляющего числа пациентов. Мышечная ригидность - ранний симптом заболевания и у большинства пациентов предшествует повышению температуры, а иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно. Степень выраженности ригидности разная – от гипертонуса мышц до симптома

«свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. При развертывании ЗНС, обусловленного применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе мышечная ригидность, выражена слабее, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вовсе. Неврологические последствия в некоторых случаях остаются на месяцы и годы после выздоровления.

Второй кардинальный симптом ЗНС - гипертермия, является прямым следствием мышечной ригидности. Температура при ЗНС чаще фебрильная

(38,5-42°С). Соматические нарушения при ЗНС, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие типы аритмий, лабильность артериального давления, тахипноэ, бледность кожи,

потливость, гиперсаливация, недержание мочи. Возможно развитие симптомов дегидратации.

Изменения психики разнообразны – от тревоги, спутанности,

возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжелой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Часто отмечаются колебания уровня нарушения сознания. При ЗНС помрачение сознания с мутизмом нередко напоминает летальную кататонию. Проведение дифференциального диагноза между изменениями психики в связи с

62

основным заболеванием, по поводу которого проводилась антипсихотическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС, бывает нелегкой задачей.

Если психические расстройства, по поводу которых проводилась нейролептическая терапия, требуют её возобновления после перенесенного эпизода ЗНС, повторное лечение антипсихотиками должно проводиться только при полном исчезновении всех симптомов осложнения. Рекомендуется перед возобновлением приёма антипсихотиков после полного исчезновения симптомов сделать паузу до 1-6 недель, а также заручиться согласием пациентов и их родственников перед повторной терапией нейролептиками и подробно обсудить с ними все преимущества и недостатки подобного решения.

Производные фенотиазина были синтезированы в конце XIX века в Европе при разработке анилиновых красителей, таких, как метиленовый синий. Это положило основу классу антигистаминных средств первого поколения, наряду с гидроксизином, - дифенгидрамин, трипеленамин,

прометазин. У последнего, в конце 1930-х годов были обнаружены антигистаминные и седативные эффекты. Однако попытка использовать прометазин и другие Н1-блокаторы для снятия возбуждения у психически больных, предпринятая в середине прошлого века - не увенчалась успехом.

В 1952 году был разработан хлорпромазин, который изначально создавался как вегето-стабилизирующий препарат для купирования избыточных компенсаторных реакций во время хирургических операций, а

позже стал первым антипсихотиком. Хлорпромазин пришел в психиатрическую практику из анестезиологии после первой публикации клинического случая французскими клиницистами как J. Delay и соавторами в 1952 году. Ими был продемонстрирован благоприятный профиль побочных эффектов и результативность препарата при остром психозе. После этого было выполнено огромное количество двойных слепых исследований, где

63

подтвердились эффекты, к тому времени уже очевидные для французских клиницистов.

Хлорпромазин является прорывом в мировой психиатрии и исторически первым антипсихотиком. До настоящего дня остаётся одним из основных представителей этого класса препаратов. Несмотря на появление многочисленных новых нейролептических препаратов, он продолжает широко применяться в российской медицинской практике. Препарат был синтезирован как производное от фенотиазина, противопаразитарного средства. Психиатр Фрэнк Айд в декабре 1952 года первым в США начал широко применять хлорпромазин в качестве успокаивающего, исследуя его действие и побочные эффекты. Получил первое разрешение от FDA на использование хлорпромазина при шизофрении.

Группа производных фенотиазина имеет следующие особенности:

из препаратов с алифатической боковой цепью применяется хлорпромазин, который, кроме отчетливо выраженного затормаживающего эффекта, обладает и антипсихотическим действием как при острых, так и при хронических формах шизофрении;

из препаратов с пиперидиновой боковой цепью при шизофрении с депрессивными чертами используется тиоридазин, однако препарат этот непригоден при острых и тяжелых формах психоза;

препараты с пиперазиновой боковой цепью имеют большое значение при лечении шизофрении. Они обладают сильным антипсихотическим действием и слабым затормаживающим эффектом.

Алифатические производные фенотиазина особенно эффективны при состояниях, характеризующихся торпидной психопатологической симптоматикой, при невыраженных параноидных процессах, кататоническом ступоре, при вербальном галлюцинозе, апатико-абулическом синдроме.

Левомепромазин по действию близок к хлорпромазину, но в отличие от него дает некоторый обезболивающий эффект, оказывает быстрое антипсихотическое и седативное действие, поэтому целесообразно применять

64

при острых психозах. Основными показаниями для левомепромазина

являются:

Психомоторное возбуждение, сопровождающееся страхом;

Параноидно-галлюцинаторные синдромы (шизофрения);

В составе премедикации для усиления действия антигистаминных препаратов;

Болевой синдром (невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва,

опоясывающий лишай), зудящие дерматозы.

Прочие показания не имеют серьезной доказательной базы и относяться к категории «мнение отдельных специалистов или обществ». Побочные действия левомепромазина такое же, как и у аминазина, но выражено слабее,

противопоказан при резкой гипотензии, заболеваниях кроветворной системы,

печени, почек.

Хлорпромазин исследован в 409 КИ, начиная с 1963 года. Обладает несколькими основными фармакологическими эффектами:

антипсихотический развивается после перорального приема через 4-7 дней или после внутримышечного введения через 4-6 недель. Противорвотный,

реализуется за счет блокады D2-рецепторов в триггерной зоне рвотного центра и м-холиноблокирующего действия, развиваясь после внутримышечного введения через 1-2 часа с продолжительностью 6 часов. Анксиолитический,

седативный и аналгезирующий эффекты реализуются за счет непрямого ослабления возбуждения в ретикулярной формации ствола мозга.

Хлорпромазин вызывает амнезию посредством подавления чувствительных импульсов, что развивается после внутримышечного введения через 2040 минут и продолжительностью действия 4 часа. К прочим эффектам относяться гипотензивный (блокада α-адренорецепторов автономной нервной системы), экстрапирамидные двигательные реакции (блокада D2-рецепторов нигростриарной системы), антихолинергический (конкурентная блокада м-

холинорецепторов), подавление высвобождения гормона роста и стимуляция

секреции пролактина гипофизом (блокада D2-рецепторов туберо-

65

инфундибулярной системы), удлинение интервала Q-T (феномен внезапной смерти), подавление кашлевого рефлекса (аспирация, асфиксия), снижение судорожного порога.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению хлорпромазина:

Эффективен при острых бредовых состояниях, психических заболеваниях различной этиологии, сопровождающихся тревогой.

При состоянии тревоги перед хирургическим вмешательством применяется в режиме внутримышечно в дозе 12,5-25 мг или по 0,55 мг/кг за 1-2 ч до операции или по 15 мг/м2 каждые 4-6 ч. Перорально, в

психиатрической практике, в дозе 0,3-0,5 г.

Купирует острое возбуждение: вводят внутривенно в дозе 0,05-0,075 г (2-

3 мл 2,5% раствора) 1-2 раза в сутки.

Купирует психомоторное возбуждение при нарушении мозгового кровообращения, приступы икоты и непрерывной рвоты. Применяется в режиме (в составе литической смеси) 1-2 мл 2,5% раствора хлорпромазина, 2 мл 2,5% раствора прометазина (или 2 мл 2% раствора дифенгидрамина), и 1 мл 2% раствора тримеперидина. Смесь вводят

внутривенно или внутримышечно 1-2 раза в сутки.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению хлорпромазина:

Эффективен при маниакальном и гипоманиакальном возбуждении при маниакально-депрессивном психозе; остром психозе;

Устраняет состояние тревоги перед хирургическим вмешательством в составе премедикации и потенцировании наркоза. Режим дозирования:

перорально, разовая доза - 0,3 г, суточная - 1,5 г. Ослабленным и пожилым больным (в зависимости от возраста) назначают в дозе, не превышающей до 0,3 г/сутки. Режим дозирования: перорально, разовая доза - 0,3 г,

суточная - 1,5 г.

66

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению хлорпромазина:

Эффективен при психомоторном возбуждении, в том числе у больных шизофренией, при выраженном психомоторном возбуждении,

судорожном синдроме и рвоте. Разовая начальная доза при внутримышечном введении составляет 0,1-0,15 г.

Эффективен при психических заболеваниях различной этиологии,

сопровождающиеся возбуждением, бессонницей; при алкогольном психозе.

Тяжелая тошнота и рвота – режим дозирования: внутривенно по 25-50 мг каждые 3-4 ч (0,55 мг/кг или по 15 мг/м2 каждые 4-6 ч). Тошнота и рвота во время хирургической операции: внутримышечно в дозе 12,5 мг. Для внутривенной инфузии 25 мг препарата разводят до концентрации 1

мг/мл 0,9% раствором натрия хлорида и вводят со скоростью 2 мг/мин.

Вызывает управляемую искусственную гипотермию, в составе литических смесей.

Эффективен при зудящих дерматозах.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению хлорпромазина:

Эффективен при психопатиях, в том числе у больных эпилепсией и органическими заболеваниями ЦНС.

Усиление действия анальгетиков при упорных болях.

Упорная икота12: 25-50 мг препарата разводят в 0,5-1 л 0,9% раствора натрия хлорида и вводят со скоростью 1 мг/мин.

Эффективен при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса, например, последствия нарушений мозгового кровообращения, при столбняке - в комбинации с барбитуратами. Режим дозирования: внутримышечно 25-50 мг (по 0,55 мг/кг) разводят в 0,5-1 л 0,9% раствора натрия хлорида и вводят со скоростью 1 мг/мин.

67

Внутривенно 0,55 мг/кг разводят до концентрации 1 мг/мл 0,9%

раствором натрия хлорида и вводят со скоростью 1 мг в 2 мин.

Эффективен при тревоге перед хирургическим вмешательством:

внутримышечно в дозе 12,5-25 мг или по 0,55 мг/кг за 1-2 ч до операции или по 15 мг/м2 каждые 4-6 часа. Внутримышечно или внутривенно в виде 2,5% раствора. При внутримышечном введении разводят в 2-5 мл

0,25-0,5% раствора прокаина или изотонического раствора натрия хлорида, при внутривенном - в 20 мл 5% раствора декстрозы или

изотонического раствора натрия хлорида. Вводят медленно - в течение

5 мин под контролем АД.

Среди побочных эффектов хлорпромазина выделяют явления,

возникающие с высокой частотой, обладающие высокой вероятностью развития и четкой причинно-следственной связью с приемом данного препарата: двигательные нарушения, акатизия, нечеткость зрения (антихолинергический эффект), гипотензия, затруднение мочеиспускания, хронический запор, непроходимость кишечника,

холестатическая желтуха, нейролептический злокачественный синдром,

поздняя дискинезия (чаще у пожилых людей, женщин и больных с повреждением мозга).

К пиперазиновым производным фенотиазина относяться перфеназин,

трифлуоперазин и флуфеназин, последние два - наиболее «мощные» антипсихотические средства. Все они активные блокаторы дофаминовых рецепторов и одновременно слабые или умеренные блокаторы серотониновых и α1-норадреналиновых рецепторов, в клинической практике обычно взаимозаменяемы. В классических исследованиях было установлено различие нейролептиков в способности ослаблять продуктивные расстройства в рамках различных симптомокомплексов, то есть проявлять избирательное или специфическое антипсихотическое действие. Это дало основу представления об их синдромальной специфичности действия.

68

Так, перфеназин стал препаратом выбора при вербальном галлюцинозе.

По эффективности и побочным эффектам перфеназин не уступает другим нейролептикам. Доступный нейролептик, широко используемый в

клинической практике, исследованный в 25 КИ	с участием
2478 пациентов. Эффективный противорвотный препарат,	сопоставимый с

ондансетроном и дроперидолом, но более безопасен. При шизофрении и реактивных психозах по эффективности не уступает локсапину. Депо-форма перфеназина не имеет преимуществ перед формами препарата,

принимаемыми внутрь, что доказано в 4 КИ с участием 313 пациентов. Для изучения свойств перфеназина необходимы дальнейшие клинические исследования.

Флуфеназин исследован в 249 КИ, начиная с 1962 года. По

эффективности при поведенческих расстройствах у больных с деменцией сопоставимы с препаратами бутирофенонового ряда. Эффект инъекционной формы пролонгированного действия может продолжаться до 12 недель.

Флуфеназин более эффективен в лечении шизофрении, чем бромперидол, а

при введении в низких дозах купирует негативные симптомы.

Флуфеназин более эффективен в лечении шизофрении, чем энантат эстерρ.

Депо-форма препарата имеет некоторые преимущества перед формами для приема внутрь, но эти данные не всегда можно экстраполировать на повседневную клиническую практику (70 РКИ, 1229 человек). Флуфеназин -

эффективное средство для лечения шизофрении, но удобнее применять более дешевые аналоги, вызывающие меньшее число нежелательных лекарственных реакций, что доказано в 415 КИ, с участием 1200 человек.

Трифлуоперазин - один из наиболее активных антипсихотиков,

исследованный в 37 КИ, начиная с 1962 года. Из традиционных препаратов этого ряда он несколько уступает по антипсихотической активности лишь галоперидолу, трифлуперидолу и тиопроперазину. Антипсихотический

эффект	сочетается	у	него	с	умеренным	стимулирующим,
психоэнергизирующим,			растормаживающим			эффектом.	При
				69

галлюцинаторных и галлюцинаторно-бредовых состояниях проявляет седативное действие. Противорвотное действие в 20 раз сильнее, чем у хлорпромазина. При лечении шизофрении трифлуоперазин в малых дозах равен по эффективности другим нейролептикам, но требуются долгосрочные КИ хорошего качества. По частоте вызываемых побочных эффектов сопоставим с другими нейролептиками (13 КИ, 1162 пациента). При назначении пожилым пациентам с нарушениями настроения и сенильными психозами безопасен и равен по эффективности галоперидолу, а в режиме при приеме трифлуоперазина по 1 мг/сутки в течение 1,5 месяца -

экстрапирамидные реакции не отмечены. При лечении психозов демонстрирует эффективность в меньших дозах, чем хлорпромазин.

Минимальная доза для лечения острой шизофрении - 5 мг/сутки.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению трифлуоперазина:

Эффективен при шизофрении, галлюцинаторных и аффективно-бредовых состояниях.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению трифлуоперазина:

Эффективен при психозах и психомоторном возбуждении в режиме перорально, по 1-2 мг 2 раза в день. Максимальная суточная доза - 6 мг в течение 12 недели. Психотические нарушения - по 2,5-5 мг 2 раза в день

втечение 2-3 недели, повышая дозу до 15-20 мг/сутки. Максимальная суточная доза - 40 мг. При внутримышечном введении по 1-2 мг 3-4 раза

всутки. Максимальная доза - 10 мг/сутки. Для пожилых пациентов начальную дозу следует уменьшить в 2 раза.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению трифлуоперазина:

Эффективен при рвоте центрального происхождения, выраженной тревоге.

70