6 курс / Эндокринология / Клиническая_эндокринология_Никонова_Л_В_,_Тишковский_С_В_,_Давыдчик
.pdfВоздействие фенофибрата на метаболизм липидов: уменьшение высокоатерогенных мелких плотных частиц ЛПНП; увеличение продукции защитных ЛПВП и бета-окисления.
Воздействие на воспаление в сосудистой стенке: уменьшение высвобождения медиаторов воспаления; апоптоз активированных макрофагов.
Фенофибрат воздействует на все эти главные факторы, ответственные за развитие атеросклероза.
Коррекция ИР, гипергликемии
Метформин снижает гипергликемию, ослабляет инсулинемию, снижает уровень ТГ, ЛПОНП и ЛПНП, повышает ЛПВП,улучшает диастолическую функцию миокарда, подавляет оксидативный стресс, усиливает капиллярный кровоток, улучшает релаксацию сосудов, способствует усилению капиллярного кровотока, снижает проницаемость сосудов и неоангиогенез, способствует восстановлению функции пейсмейкерных клеток, регулирующих циклическую сосудодвигательную активность, проявляя выраженный вазопротекторный эффект, подавляет активность ингибитора активатора плазминогена-1, повышает уровень тканевого активатора плазминогена, снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов, снижает риск образования тромбов.
На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в миокарде.
Метформин обладает антигипергликемическим и антиатерогенным действием, кардиопротекторной и антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислитель-
~ 81~
ных реакций, в частности, окислительного гликозилирования белков. Основной механизм действия метформина - устранение ИР печени и периферических тканей.
На фоне неблагоприятного современного городского образа жизни отмечается растущий дисбаланс между избыточным приемом пищи, особенно продуктов с высоким гликемическим индексом, и сниженным уровнем физической активности, что приводит к накоплению жировых веществ в адипоцитах. Размеры и число адипоцитов увеличиваются в различной степени, что частично определяется генетическими факторами.
Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако исследования продемонстрировали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т.е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия. Одним из таких последствий является высвобождение свободных жирных кислот в кровеносное русло, что напрямую связано с развитием резистентности к инсулину. В дополнение к этому перегруженные жирами адипоциты вырабатывают различные цитокины, активирующие субклинический воспалительный процесс и окислительный стресс. Одним из значимых эффектов этих адипоцитокинов является нарушение функции субстратов рецептора инсулина (1 и 2), что также усугубляет развитие резистентности тканей к инсулину.
~ 82~
Резистентность клеток абдоминальной жировой ткани к инсулину приводит к нарушению подавления гидролиза ТГ (нарушается ингибирование гормон-чувствительной ТГ-липазы в адипоците) и высвобождению повышенного количества свободных жирных кислот (СЖК) в брызжеечную циркуляцию.
Резистентность клеток печени к инсулину, в сочетании с повышенным притоком СЖК, приводит к возрастанию синтеза ТГ (гипертриглицеридемия) и ЛПОНП. Повышенные уровни триглицеридов и ЛПОНП в присутствии белка-переносчика эфиров холестерина (ЭХ) – БПЭХ (cholesterol ester transfer protein, CETP)
способствуют переносу в ЛПНП ТГ в обмен на эфиры холестерина ЛПНП.
Богатые ТГ ЛНП могут подвергаться гидролизу при участии печеночной липазы (ПЛ; HL) (при метаболическом синдроме ее уровни обычно повышены), что приводит к образованию малых плотных частиц ЛПНП, лишенных ХС, и в целом, лишенных липидов.
С другой стороны, повышенные ТГ в ЛПОНП в присутствии БПЭХ также способствуют переносу ТГ внутрь ЛПВП в обмен на содержащиеся в них эфиры ХС, что приводит к образованию ЛПВП, богатых ТГ. Они являются хорошим субстратом для печеночной липазы, что приводит к образованию ЛПВП, лишенных липидов (низкие уровни ЛПВП-ХС ) и повышению высвобождения свободных апо-А1 липопротеинов, которые быстро катаболизируются в почках (низкие уровни апо-А1).
~ 83~
Впечени метформин подавляет, процессы глюконеогенеза из лактата, окисление СЖК и липидов.
Вмышечной и жировой тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, активирует белки - переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4), что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину.
Основные цели лечения АГ при СД
1.Снижение общего риска ССЗ.
2.Снижение риска развития и прогрессирования ретинопатиии, нефропатии.
3.Достижение целевого уровня АД (у всех больных АГ нижняя граница систолического АД - 110 мм рт ст, диастолического АД – 70 мм рт. ст).
Гипотензивная терапия у пациентов с почечной дисфункцией
Почечная дисфункция и почечная недостаточность ассоциируются с очень высоким уровнем кардиоваскулярного риска.
Предупреждение прогрессирования почечной дисфункции включает: строгий контроль АД, снижение протеинурии до величины, близкой к норме.
Для достижения целевого АД обычно используется комбинированная гипотензивная терапия.
Для уменьшения протеинурии используют ингибиторы – АПФ (ИАПФ) или АРА
У пациентов с нарушением функции почек чаще всего требуется интегрированное терапевтическое вмешательство.
Особенности гипотензивной терапии при СД
Лечение антигипертензивными препаратами при впервые выявленной АГ у пациентов СД должно начинаться немедленно, независимо от степени повышения АД в связи с очень высоким риском ССО.
Гипотензивная терапия всегда сочетается с немедикаментозной гипотензивной терапией.
~ 84~
Следует применять гипотензивные препараты, отвечающие следующим требованиям:
4.высокая антигипертензивная активность при минимуме побочных эффектов;
5.не нарушать углеводный и липидный обмен;
6.обладать кардиопротективным и нефропротективным действием;
7.не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений СД;
8.применяется, как правило, комбинация гипотензивных средств.
Влияние гипотензивных препаратов на развитие ос ложнений у пациентов СД
Класс препарата |
Влияние на |
Влияние на про- |
Влияние на |
|
|
ССО |
грессирование |
риск разви- |
|
|
|
нефропатии |
тия инсульта |
|
Тиазидоподобные |
+ |
+( индапен) |
+ |
|
диуретики |
||||
|
|
|
||
Петлевые диуретики |
? |
? |
? |
|
Препараты централь- |
? |
? |
? |
|
ного действия |
||||
|
|
|
||
β-блокаторы |
+ |
+ |
+ |
|
α-блокаторы |
± |
|
|
|
Дигидропи- |
|
|
|
|
ридиновые антагони- |
± |
± |
+ |
|
сты кальция (АК) |
|
|
|
|
Недигидро- |
? |
+ |
? |
|
пиридиновые АК |
||||
|
|
|
||
ИАПФ |
+ |
+ |
+ |
|
АРА |
|
|
|
|
Примечание: |
+ - благоприятное влияние; |
|
||
|
± - противоречивое влияние; |
|
||
|
? - точно неизвестно. |
|
~ 85~
Кардиопротективный и нефропротективный эффект гипотензивных препаратов
Препараты |
Кардиопро-тективный |
Нефропро-тективный |
|
эффект |
эффект |
Диуретики |
+++ |
++ (только индапа- |
|
|
мид) |
β- блокаторы |
+++ |
++ |
α- блокаторы |
- |
- |
Дигидропиридиновые |
++ |
+ |
АК |
|
|
Недигидропиридиновые |
++ |
+++ |
АК |
|
|
ИАПФ |
+++ |
+++ |
АРА |
+ |
+ |
Препараты центрального |
++ |
+ |
действия |
|
|
Влияние антигипертензивных препаратов на липидный и углеводный обмен
Класс препа- |
Х |
ХСЛ |
ХСЛ |
Т |
|
Чув-ть к |
Толерант- |
Глике- |
рата |
С |
ЛПН |
ЛПВ |
Г |
|
инсули- |
ность |
мия |
|
|
П |
П |
|
|
ну |
к глюкозе |
|
Тиазидные |
↑ |
↑ |
↔ |
↑ |
|
↓ |
↓ |
↑ |
диуретики |
|
|
|
|
|
|
|
|
Петлевые |
↑ |
↑ |
↔ |
↑ |
|
↓ |
↓ |
↑ |
диуретики |
|
|
|
|
|
|
|
|
Индапамид |
↔ |
↔ |
↑ |
↔ |
|
↔ |
↔ |
↔ |
Спироно- |
↔ |
↔ |
↔ |
↔ |
|
↔ |
↔ |
↔ |
лактон |
|
|
|
|
|
|
|
|
Неселектив- |
↔ |
↔↑ |
↓ |
↑ |
|
↓ |
↓ |
↑ |
ные β- |
|
|
|
|
|
|
|
|
блокаторы |
|
|
|
|
|
|
|
|
Селективные |
↔ |
↔ |
↔ |
↔ |
|
↔ |
↔ |
↔ |
β-блокаторы |
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание |
: |
↑ - |
повышает |
; |
|
|
|
|
|
|
↓ - понижает; |
|
|
|
|||
|
|
↔ - не изменяет. |
|
|
|
~ 86~
Влияние антигипертензивных препаратов на липидный и углеводный обмен
Класс препара- |
ХС |
ХС |
ХС |
ТГ |
Чув-ть к |
Тол-ть |
Глике- |
та |
|
ЛПНП |
ЛПВП |
|
инсулину |
к глю- |
мия |
|
|
|
|
|
|
козе |
|
Антагонисты |
↔↓ |
↔ ↓ |
↔ ↓ |
↔ |
↑↔ |
↓ |
↔ ↓ |
кальция |
|
|
|
|
|
|
|
ИАПФ |
↔ |
↔ |
↔ |
↔ |
↑ |
↓ |
↔ ↓ |
α1-адрено- |
↓ |
↓ |
↑ |
↑ |
↑↔ |
↔ |
↔ ↓ |
блокаторы |
|
|
|
|
|
|
|
Блокаторы АТ |
↔ |
↔ |
↔ |
↔ |
↑ |
↔ |
↔ |
1-р-ров |
|
|
|
|
|
|
|
Агонисты I1- |
↓ |
↓ |
↑ |
↑ |
↑ |
↓ |
↔ ↓ |
имидазолино- |
|
|
|
|
|
|
|
вых р-ров |
|
|
|
|
|
|
|
Примечание |
: |
↑ - повышает; |
|
|
|
|
|
|
|
↓ - понижает; |
|
|
|
|
|
|
|
↔ - не изменяет. |
|
|
|
Рекомендации по лечению пациентов СД с АГ диуретиками
Диуретики – неотъемлемая составная часть лечения АГ при СД в связи с объёмозависимым характером АГ и высокой сольчувствительностью.
Монотерапия АГ при СД диуретиками малоэффективна, наиболее эффективны комбинации малых доз тиазидных диуретиков с ИАПФ или β-адреноблокаторами.
Тиазидные диуретики снижают риск фатального и нефатального ИМ и инсульта у больных СД.
Тиазидные диуретики в малых дозах (гипотиазид <25мг/сут) не вызывают значимых метаболических нарушений (гипергликемия, дислипидемия, гипокалиемия), поэтому их применение безопасно у пациентов СД.
Тиазидоподобные диуретики оказывают нефропротективное действие и не противопоказаны при диабетической нефропатии (ДН).
«Петлевые» диуретики показаны при сочетании АГ с отёчным синдромом, эффективны при хронической почечной недос-
~ 87~
таточности. Калийсберегающие и осмотические диуретики при СД не применяются.
Рекомендации по лечению больных СД с АГ βблокаторами
β-блокаторы - обязательный компонент комплексной терапии пациентов СД, с ИБС, сердечной недостаточностью, в остром, постинфарктном периоде, для профилактики повторного ИМ.
β-блокаторы способны маскировать развитие гипогликемии и затруднять выход из гипогликемического состояния, их следует с осторожностью назначать пациентам СД с нарушенным распознование гипогликемии.
Неселективные β-блокаторы повышают риск СД 2 типа вследствие усиления ИР периферических тканей и дислипидемии. Селективные β-блокаторы не вызывают негативных метаболических эффектов. Селективные β-блокаторы оказывают нефропротективный эффект, замедляя темп снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и снижая экскрецию белка с мочой.
Рекомендации по лечению больных СД с АГ ИАПФ
ИАПФ не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижая ИР периферических тканей.
ИАПФ являются препаратами 1-го ряда выбора для лечения СН любой степени тяжести у больных СД, для лечения ДН (назначаются при МАУ и протеинурии у пациентов СД при нормальном АД).
Терапию ИАПФ следует проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН).
На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или повышения креатинина сыворотки крови > 30% от исходного ИАПФ следует отменить.
При лечении ИАПФ требуется обязательно соблюдать низкосолевую диету (менее 3 г/сут).
Требуется осторожность в лечении ИАПФ пожилых пациентов с распространённым атеросклерозом (учитывая опасность наличия двустороннего стеноза почечных артерий).
~ 88~
ИАПФ отменяются в период беременности и лактации.
Рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами рецепторов АТ 2
АРА не вызывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают ИР периферических тканей.
АРА являются препаратами, обладающими максимальной способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка сердца.
АРА являются препаратами первого ряда выбора в лечении ДН. Назначают при нормальном уровне АД при любой стадии ДН (МАУ, ПУ, ХПН).
Терапию АРА следует проводить под контролем уровня АД, креатинина, калия сыворотки ( особенно при наличии ХПН).
На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или при повышении креатинина сыворотки крови > 30% от исходного, АРА следует отменить.
АРА противопоказаны при наличии двустороннего стеноза почечных артерий, беременности, лактации.
Данная группа препаратов обладает наилучшей переносимостью по сравнению с ИАПФ и др. антигипертензивными препаратами.
Рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами кальция
Антагонисты кальция в средних терапевтических дозах обладают метаболической нейтральностью.
Дигидропиридины короткого действия в средних и высоких дозах повышают риск сердечно - сосудистой смертности, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС (особенно при нестабильной стенокардии, в остром периоде ИМ, СН).
Дигидропиридины длительного действия безопасны у пациентов СД и ИБС, но уступают ИАПФ в профилактике ИМ и СН.
Антагонисты кальция показаны как препараты первого ряда выбора для профилактики инсульта у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ (особенно у больных с СД).
~ 89~
У больных СД с ДН предпочтение отдаётся антагонистам кальция группы недигидропиридинов, поскольку они обладают выраженной нефропротективной активностью.
Антагонисты кальция группы дигидропиридинов не оказывают нефропротективного действия и должны применяться только в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) - ИАПФ или АРА.
Профилактика ССЗ
~ 90~