KR3_full
.pdf15.Антибиотики на основе производных хинолина. Механизм действия «флоксацинов», метод получения Моксифлоксацина (1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6- ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота).
16.Антибиотики на основе производных хинолина. Механизм действия «флоксацинов», дизайн разных антибиотиков данного ряда, поколения с 1 по 4.
Хинолоновые антибиотики составляют большую группу бактериоцидов , которые имеют бициклическую структуру ядра, связанную с веществом 4-хинолон. Они используются в медицине человека и ветеринарии для лечения бактериальных инфекций, а также в животноводстве, особенно в птицеводстве. Почти все используемые хинолоновые антибиотики представляют собой фторхинолоны, которые содержат атом фтора в своей химической структуре и эффективны как против грамотрицательных, так и грамположительных бактерий.
Механизм: В частности, они ингибируют лигазную активность топоизомераз II типа, ДНКгиразы и топоизомеразы IV, которые разрезают ДНК для создания суперспирали, оставляя нуклеазную активность неизменной. При нарушении активности лигазы эти ферменты высвобождают ДНК с одно- и двухцепочечными разрывами, которые приводят к гибели клеток
Большинство хинолонов, используемых в клинической практике, представляют собой фторхинолоны, у которых атом фтора прикреплен к системе центральных колец, обычно в 6-й или С-8-й позиции. Хинолоны первого и второго поколений в значительной степени активны в
отношении грамотрицательных бактерий, тогда как хинолоны третьего и четвертого поколений обладают повышенной активностью в отношении грамположительных и анаэробных бактерий. Некоторые хинолоны, содержащие ароматические заместители в положениях C-7, высокоактивны в отношении эукариотической топоизомеразы II типа.
17. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения изониазида. Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот.
Туберкулёз — широко распространённое в мире инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex
Феназид — комплексный препарат ГИНК и двухвалентного железа для лечения туберкулеза, обладающий высокой активностью в отношении МБТ. Такая комбинация облегчает проникновение препарата в МБТ. Установлено, что феназид не обладает негативными явлениями, характерными для препаратов группы ГИНК (гепатотоксичность, диспептические явления, неврологические расстройства, аллергические реакции). Метаболизм его, в отличие от изониазида, идет не ацетилированием, а путем окисления. Это исключает образование токсичных метаболитов
18. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения пиразинамида. Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот и их аналогов.
Туберкулез — это инфекционное заболевание, которое передается воздушно-капельным путем, чаще всего поражает легкие и вызывается определенным видом бактерий (Mycobacterium tuberculosis).
Препараты для лечения туберкулеза делятся на две основные группы:
-Первичные – наиболее эффективные против туберкулезных бактерий – Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол (EMB)
-Вторичные препараты – менее эффективны, но могут использоваться, если первичные препараты неэффективны или не переносятся – Циклосерин, Канамицин, Моксифлоксацин, Меропенем, Теризидон, Этионамид.
На практике при лечении туберкулеза применяют комбинацию препаратов. Лечение длится 6- 9 месяцев.
Синтез пиразинамида:
Механизм:
-В первую очередь активен против нерастущих персистирующих бактерий, не действует на атипичные микобактерии;
-Является пролекарством: под действием фермента пиразинамидазы, которую продуцируют M.tuberculosis, пиразинамид расщепляется до пиразиноевой и 5- гидроксипиразиноевой кислот, активных форм препарата, действующих внутри бактериальной клетки;
-Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма;
-Сохраняет активность только при кислом значении pH;
-Возникает резистентность;
-МИК Mtb H37Rv 20 мкг/мл.
Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот и их аналогов:
-Замена гетероцикла (например, замена токсичного пиридинового кольца менее токсичным пиразиновым ядром)
-Модификация функциональных групп (например, добавление заместителей, таких как гидрокси, метил, гидразидные группы, для улучшения прямой активности и предотвращения образования реактивных метаболитов)
-Оптимизация механизма действия (например, разработка аналогов, которые непосредственно воздействуют на биохимические пути бактерий туберкулеза, а не требуют метаболической активации)
-Целенаправленная доставка пролекарств (например, использование маннозилированных липосом или других наноносителей с лигандами, которые специфически связываются с компонентами клеточной стенки туберкулеза для усиления селективной активации пролекарств в месте заражения)
19. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения этамбутола [[S-(R*,R*)]-2,2'-(1,2- Этандиилдиимино) бис(1-бутанол)].
Туберкулез — это инфекционное заболевание, которое передается воздушно-капельным путем, чаще всего поражает легкие и вызывается определенным видом бактерий (Mycobacterium tuberculosis).
Препараты для лечения туберкулеза делятся на две основные группы:
-Первичные – наиболее эффективные против туберкулезных бактерий – Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол (EMB)
-Вторичные препараты – менее эффективны, но могут использоваться, если первичные препараты неэффективны или не переносятся – Циклосерин, Канамицин, Моксифлоксацин, Меропенем, Теризидон, Этионамид.
На практике при лечении туберкулеза применяют комбинацию препаратов. Лечение длится 6- 9 месяцев.
Синтез этамбутола:
Механизм действия:
-Оказывает бактериостатическое действие только на Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы, устойчивые к стрептомицину, канамицину, изониазиду, парааминосалициловой кислоте (ПАСК) и этионамиду;
-Механизм действия этамбутола основан на подавлении синтеза и стабилизации рибонуклеиновой кислоты микобактерий туберкулеза. В результате обратимо блокируется синтез клеточной стенки микроба;
-Активен в отношении только интенсивно делящихся бактерий;
-МИК Mtb H37Rv 1,7-3,5 мкг/мл.
20. Препараты для лечения туберкулеза. Подходы к терапии микобактериальных заболеваний человека. Применение антибиотиков.
К препаратам для лечения туберкулеза относятся:
Препараты первого ряда (для формул смотреть прошлые билеты)
-изониазид (угнетает синтез миколевой кислоты для клеточной стенки микобактерий)
-этамбутол (ингибирует арабинозилтрансферазу в синтезе арабиногалактана для клеточночной стенки микобактерий)
-пиразинамид (пролекарство, в микобактериях превращается в кислоту, механизм до конца неизвестен, возможно связан с блокированием синтеза кофермента А)
-рифампицин (антибиотик из группы рифамицинов, ингибирует бактериальную днкзависимую рнк-полимеразу)
-стрептомицин (антибиотик из группы аминогликозидов, ингибитор биосинтеза белка за счет связывания с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы)
Препараты второго ряда: Циклосерин, Этионамид, Протионамид, Канамицин, Капреомицин, Фторхинолоны Препараты третьего ряда: Кларитромицин, Клофазимин, Амоксиклав (амоксицикллин +
клавулановая кислота, амоксицикллин – полусинтетический антибиотик аналог пенициллина, клвулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз)
21. Препараты для лечения грибковых заболеваний человека. Азолы, механизм действия и особенности применения. Метод получения изавуконазола.
Механизм действия основан на блокировании биосинтеза эргостерина на стадии С14дезметилирования ланостерина. Триазолы блокируют P450-цитохромоксидазу, связываясь с атомом железа гема. В результате у грибов не синтезируется эргостерин и накапливается ланостерин. Ланостерин встраивается в клеточную мембрану гриба (вместо эргостерина) => нарушается функционирование => гриб умирает…
Имидазолы: Миконазол – препарат для лечения различных форм кандидоза; Клотримазол – препарат для лечения кандидозов урогенитальных локализаций, а также кандидозов кожи и ногтей.
Триазолы: Флуконазол – для лечения кандидозов и некоторых микозов; Вориконозол – применяется при аспергиллезе и кандидемии Тиазолы: Абафунгин (на общей схеме выше) – клинические испытания остановлены на 3 фазе.