МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ
.pdf61
нейронах ингибируют высвобождение серотонина, а в холинергических нейронах – ацетилхолина.
Тромбоциты содержат только α2-АР. Постсинаптические α2-АР тромбоцитов участвуют в процессе их агрегации.
α-Адренорецепторы как белки весьма лабильны. Вследствие этого не удается установить химическую природу связывающих участков.
На основании изученных закономерностей зависимости активности (эффектов) агонистов и антагонистов АР от их структуры сформулированы модельные представления о природе мест связывания.
Считается, что у R-(-)-норадреналина 3 из 4 заместителей у хирального атома углерода участвуют в связывании с АР, а у S-(+)-норадреналина и дофамина 2 (рис. 14).
HO H +
NH3
HO
OH
Рис. 14. Схема связывания R(-)-норадреналина с адренорецептором.
α1-Адренергические механизмы.
Стимуляция α1-АР клеток головного и спинного мозга приводит к повышению обмена фосфатидилинозитола и повышению внутриклеточного уровня ц-АМФ.
Общее свойство всех постсинаптических α2-АР – индукция снижения внутриклеточного уровня ц-АМФ посредством ингибирования аденилатциклазы.
При воздействии на пресинаптические α2-АР изменяется проницаемость пресинаптических мембран для Са2+ и К+, уровня ц-АМФ, увеличение активности Na+, K+-АТФазы.
Молекулы катехоламинов находятся в адренергических гранулах в пресинаптической части адренергических нейронов в стабильной и лабильной формах (стабильное и лабильное депо катехоламинов). Катехоламины также имеются в теле клетки. При поступлении импульса лабильное депо выделяет нейромедиатор, поступающий в синаптическую щель, где он образует лиганд-рецепторный комплекс (норадреналин-адренорецептор) (рис. 15).
62
Стабильное |
Лабильное |
депо НА |
депо НА |
|
|
|
Норадреналин |
МАО |
|
|
|
Синатическая |
|
|
|
щель |
|
|
КОМТ |
α− -Адренорецептор |
|
|
|
2 |
|
|
|
G-белок |
|
|
|
Аденилат- |
АТФ |
АТФ |
АТФ |
циклаза |
ц-АМФ |
ц-АМФ |
ц-АМФ |
|
Рис. 15. Схема адренергической передачи импульса.
Адренорецептор сопряжен с мембранным G-белком. При активации α2-адренорецеп- тора медиатором G1-белок ингибирует сопряженный с ним фермент аденилатциклазу, а он в свою очередь ингибирует образование из аденозинтрифосфата (АТФ) вторичного мессенджера (переносчика – циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ). Как следствие, ингибируется соответствующий цикл превращений в клетке.
Количество катехоламинов в пресинаптической части регулируется ферментом моноаминооксидазой, осуществляющей окислительное дезаминирование медиатора. Дезактивация катехоламинов в синаптической щели осуществляется с помощью катехоламин-О- метилтрансферазы (КОМТ). Это фермент обеспечивает О-метилирование медиатора.
Адренорецепторы являются мишенями БАВ, проявляющих различные виды активности.
Адреномиметики – вещества, активирующие адренергические механизмы. Они либо непосредственно действуют на адренорецепторы, либо усиливают эффекты эндогенных катехоламинов.
63
Адренолитики – вещества, предотвращающие эффекты катехоламинов. Они либо связываются сами с адренорецепторами, либо уменьшают их чувствительность к катехоламинам.
7.2. β-Адренорецепторы.
β-Адренорецепторы – мембраносвязанные белки.
Существование двух типов β-адренорецепторов было установлено в конце 70-х ХХI
века.
β1-АР приблизительно одинаково чувствительны к адреналину и норадреналину. Они локализованы в основном в сердце, сосудах и головном мозге.
β2-АР более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. Локализованы в печени, лёгких, исчерченных и неисчерченных мышцах.
По мнению Ариенса, β1-АР являются синаптическими рецепторами, реагирующими
на норадреналин, а β2-АР расположены вне синапсов. |
|
Агонисты β-адренорецепторов. |
|
Агонисты β1-АР |
Агонисты β2-АР |
А, НА |
А |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
||
S O |
|
i-C |
H |
|
HO |
|
|
|
|
|
||||
N |
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
N |
||||
|
N |
H |
|
|
|
HO |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C(CH3)3 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
Тазолол (Н 110/38) |
|
|
Сальбутамол |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C(CH3)3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
H |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тербуталин |
64
Антагонисты β-адренорецепторов |
|
|
|
|
|||
|
Антагонисты β1-АР |
|
Антагонисты β2-АР |
|
|||
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
O |
NH-i-C3H7 |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
H |
||
|
|
|
|
|
|||
H2NCOCH2 |
|
|
O |
|
N i-C3H7 |
||
|
|
|
|||||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
Атенолол |
|
H3C |
ICI |
|||
|
|
|
|
|
H
O Ni-C3H7
OH
Анаприлин – блокатор β1- и β2-АР
β1-АР индюка и собаки удалось выделить афинной хроматографией.
β1-АР эритроцитов индюка – это 2 субъединицы с М 40 ± 2 кД и 45 ± 3 кД в соотношении 4 : 1.
В результате связывания агониста с β-АР происходит повышение внутриклеточного содержания ц-АМФ, обусловленное увеличением активности аденинатциклазы.
7.3. Адренергические лекарственные средства.
Гормон надпочечников адреналин активирует расщепление гликогена в клетках печени. Применяется в качестве сосудосуживающего средства, при лечении глаукомы, для снятия бронхоспазма. Норадреналин используют для повышения артериального давления.
Периферическое сосудорасширяющее действие адреналина, норадреналина и меза-
тона (фенилэфрина) вызывается стимуляцией ими α-адренорецепторов.
Стимуляция центральных α2-адренорецепторов снижает активность периферических симпатических нейронов, снижает артериальное давление и снижает сокращение сердца.
Важную роль α1-адренорецепторы головного мозга и других органов играют в реализации активности нейролептиков хлорпромазина и трифтазина, которые блокируют возбуждающие эффекты норадреналина.
Депрессивные состояния связаны с уменьшением норадренергической активности ЦНС. Поэтому в лечении депрессий положительный эффект могут оказывать антагонисты
65
α2-адренорецепторов. Центральные α2-адренорецепторы вовлечены в реализацию эффектов трициклических антидепрессантов.
|
|
N |
|
O |
|
|
H3C |
N |
|
|
|
|
|
N |
|
O |
N |
|
||
|
|
|
|
|||
|
|
H |
|
|
C6H5 |
|
Фентоламин |
|
OH |
|
Пирроксан |
|
|
|
O |
H |
|
HO |
|
|
|
N |
|
|
H |
|
|
|
|
i-C3H7 |
|
|
|
|
|
|
HO |
O |
N |
i-C3H7 |
|
HN |
|
OH |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
Пиндолол (вискен) |
|
Изадрин |
|
|
Бронхорасширяющее действие адреналина и изадрина вызывается стимуляцией ими
β2-адренорецепторов бронхов.
Антиадренергические препараты применяют как сосудорасширяющие, антиангинальные, антигипертензивные средства.
Алкалоиды спорыньи и их производные, фентоламин, пирроксан, празосин, анаприлин, пиндолол; и многие другие - блокируют передачу нервного импульса в области АР путём:
-блокирования АР (адреноблокаторы, адренолитики);
-нарушения накопления и высвобождения медиатора нервными окончаниями;
-нарушения процесса образования медиатора.
β-Адреноблокатор анаприлин действует на β1- и β2-адренорецепторы. Селективные антагонисты (блокаторы) β1-адренорецепторов атенолол, пропанолол
блокируют β1-адренорецепторы сердца, не вызывая бронхоспазма.
7.3.1. Антидепрессанты – ингибиторы МАО.
Эту группу лекарственных препаратов составляют вещества различной структуры.
В 1957 г. при изучении препаратов, противотуберкулёзного действия – производных гидразида изоникотиновой кислоты было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. В частности 1-изоникотиноил-2-i-пропил-гидразин (ипрониазид, ипразид) вызывал общее возбуждение и эйфорию.
66
CONHNH-i-Pr
N
Этот препарат и другие производные гидразина нашли применение в качестве центральных антидепрессантов.
Оказалось, что молекулярный механизм действия препаратов данной группы заключается в ингибировании МАО, осуществляющего окислительное дезаминирование моноаминов, в т.ч. норадренамина, серотонина, дофамина.
При депрессивных состояниях имеет место изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи, которое в значительной степени устраняется ипрониазидом и др. производными гидразина. Препараты этой группы полностью и необратимо дезактивируют МАО. Для ресинтеза этого фермента требуется не менее 2 недель. Гидразиновые ингибиторы МАО вызывали многие тяжёлые побочные эффекты:
-эпилептоформные припадки;
-головную боль, головокружение;
-возбуждение, беспокойство;
-тремор;
-бессонницу;
-импотенцию (ослабление эрекции и эякуляции).
Вследствие этого почти все гидразиновые антидепрессанты исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение в России, например, имеет лишь ниаламид.
CONHNHCH2CH2C-NHCH2C6H5
O
N
Следующее поколение антидепрессантов – ингибиторы МАО, которые оказывают избирательное и обратимое действие на активность МАО. К этой группе относятся пиразидол, инказан, бефол, тетриндол и др.
H3C |
H C |
6 |
CH O |
|
|
5 |
3 |
|
|
N |
|
N |
N |
HCl |
NH HCl |
|
NH HCl |
N |
|
|
|
CH3 |
||
Пиразидол |
|
Тетриндол |
Инказан |
|
67
Cl |
|
|
|
CO-NH-(CH2)3-N |
|
O HCl |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Бефол |
|
|
|
|
|
|
7.3.2. Трициклические антидепрессанты.
Другая группа антидепрессантов – трициклические антидепресанты ингибируют, как правило, обратный нейрональный захват различных нейромедиаторных аминов – норадреналина, дофамина, серотонина. Однако имеются и селективные препараты, обеспечивающие избирательный захват моноаминов.
Неизбирательные ингибиторы – имипрамин, амитриптилин, азафен:
N |
|
|
(CH2)3N(CH3)2 HCl |
|
CH(CH2)2N(CH3)2 |
Имипрамин |
Амитриптилин |
|
O |
N N |
|
N |
N |
|
CH3 |
N |
CH3 |
|
Азафен |
|
|
|
Открытые в 80-е годы ХХ столетия селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин, флуоксетин, циталопрам и др. позволили совершить прорыв в лечении депрессий. В настоящее время они считаются наиболее эффективными антидепрессантами.
7.3.3. Психостимуляторы.
Психостимуляторы – препараты, повышающие умственную и физическую работоспособность, настроение, снижающие аппетит.
Этот класс психотропных средств представлен некоторыми производными фенилалкиламинов, пиперидина, сиднонимина, метилксантина.
Типичный психостимулятор фенамин (сульфат амфетамина):
NH2
2 H2SO4
CH3
68
Стимулирующее действие обусловлено его способностью высвобождать из пресинаптических нервных окончаний норадреналин и дофамин, а также ингибировать МАО и обратный захват НА и D. Подавление чувства голода объясняется влиянием фенамина на пищевой центр гипоталамуса.
Фенамин, действуя на периферические α- и β-адренорецепторы вызывают сужение периферических сосудов, усиливает сокращение сердца, повышает артериальное давление. Долгое время являлся одним из основных психостимуляторов. В настоящее время используется крайне редко. Причины: возможные побочные эффекты (давление, парадоксальные реакции, привыкание и пристрастие).
OH |
Эфедрин – алкалоид эфедры. Стимулирует α- и β-АР. По |
||
|
|
NHCH3 |
психостимулирующему действию близок к амфетамину, но |
|
|||
|
|
|
уступает последнему по силе действия. |
|
CH3 |
Эфедрин Производное пиперидина меридил по активности уступает фенамину. На сердечно-
сосудистую систему не действует.
O OMe
H
N
Метилфенидат
Сиднокарб в большей степени действует на АР, чем на ДР. Применяется в качестве психостимулятора, а также как корректор побочных эффектор транквилизаторов. Так, при приёме феназепама, сиднокарб применяется в соотношении: феназепам :сиднокарб = 1:1,25- 2,5.
N |
± |
O |
O |
|
|||
N |
|
NHC6H5 |
H3C
Сиднокарб
Психостимулирующий эффект сиднокарба длителен. Препарат не вызывает эйфории, в отличие от амфетамина.
69
8.ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ
В1910 г. было установлено, что дофамин – предшественник норадреналина обладает слабой периферической симпатомиметической активностью. Позднее было показано, что он действует на сердечно-сосудистую систему не так, как норадреналин. Например, дофамин снижает артериальное давление у морских свинок и кроликов. Дофамин был обнаружен в головном мозге млекопитающих в межнейрональном пространстве. На этом основании было сделано предположение о существовании дофаминергических систем.
У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона установлено значительное снижение содержания дофамина в полосатом теле головного мозга.
Вкачестве агониста дофаминовых рецепторов был обнаружен апоморфин, а затем найдены и другие агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов.
8.1. Агонисты дофаминовых рецепторов.
Агонисты ДР разделяют на 2 группы: 1) агонисты прямого и 2) непрямого действия. Агонисты ДР прямого действия:
CH3
N
NH2
HO
OH
Аминотетралин Апоморфин
Эти агонисты стимулируют также α-адренорецепторы, подобно дофамину. Агонисты ДР непрямого действия вызывают высвобождение дофамина (и
норадреналина), а также блокируют обратный захват дофамина. CH3
N
Бензотропин OH
8.2. Антагонисты дофаминовых рецепторов.
Антагонистами дофаминовых рецепторов являются нейролептики фенотиазинового ряда, бутирофеноны, производные карбоциклических и гетероциклических структур. Неко-
торые из них также блокируют α-адренорецепторы, рецепторы серотонина, ацетилхолина, гистамина.
70
Cl
S
|
|
F |
|
|
|
|
N |
Cl |
(CH2)3 |
N |
|
|
|
|
OH |
|
||||
(CH2)3N(CH3)2 |
|
|
|
|||
O Галоперидол |
|
|||||
Аминазин |
|
|
||||
S |
|
F |
|
O |
H |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
N |
|
CF3 |
|
|
|
N |
N |
|
|
|
O |
|
|||
|
|
OH |
|
|||
|
|
|
|
|||
N |
N |
Спиропиридол |
C6H5 |
|||
|
||||||
Флупентиксол |
|
|
|
(спиперон) |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 Бутакламол
C(CH3)3 HO
Алкалоиды спорыньи взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами. Показано, например, что LSD-25 и эргометрин подавляют ингибирующее действие дофамина на нейроны изолированного головного мозга змеи Helix aspersu.
8.3. Гетерогенность дофаминовых рецепторов.
Известны 5 типов дофаминовых рецепторов. В табл. 8 представлены их характеристики.
|
Популяции дофаминовых рецепоров |
Таблица 8 |
|
|
|
||
|
|
|
|
Рецептор |
Агонист (аффинитет, |
Антагонист |
Влияние на ц-АМФ |
|
нМ) |
(аффинитет, нМ) |
|
D1 |
Дофамин (3000) |
Спиперон (2000) |
стимуляция |
|
SKF 38393 |
SKF 83566 |
|
D2 |
Дофамин (5000) |
Спиперон (0.3) |
ингибирование |
|
N-0437 |
(-)сульпирид |
|
D3 |
Дофамин (3) |
Спиперон (15) |
|
|
7-OH-DPAT |
AJ-76 |
|
D4 |
Дофамин (3) |
Спиперон (0.2) |
ингибирование |
|
|
Клозанин |
|
D5 |
|
SCH 23390 |
стимуляция |