Патология жирового обмена

Дисфункция половых желёз у женщин и дисфункция коры надпочечников также является причиной ожирения. В первом случае возникает избыток водорода для восстановительного синтеза, а во втором - недостаток инсулина. Известно, что образование уксусной кислоты происходит декарбоксилированием пировиноградной кислоты кокарбоксилазой (ацетил-КоА). Если в организме создадутся предпосылки для образования водорода, который с ацетил-КоА и даст образование высших жирных кислот. Комбинация избытка витамина В₁ с малыми количествами алкоголя тоже может привести к метаболическому ожирение (пиво, кумыс).

Есть определенная линия мышей с наследственным ожирением, которое сопровождается у них гипергликемией. Оказалось, что у этих мышей инсулин больше расщепляется в жировой ткани, что вызывает компенсаторную секрецию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы.

Комбинация всего этого и приводит к ожирению, а в дальнейшем через перенапряжение инсулярного аппарата поджелудочной железы у них развивается диабет. И у человека при наследственно конституциональном ожирении, видимо, имеет место избыточное образование ацетил-КоА и усиление распада инсулина в жировой ткани, т.е. генотипическая обусловленность (сдвиг в сторону пентозного цикла в результате активирования дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата).

Ожирение бывает и при уменьшении мобилизации жира из его депо - дисрегуляторное ожирение. Для этого должны знать, что же вызывает мобилизацию жира. Во-первых, активация липолиза и далее выход свободных НЭЖК в кровь. Липолиз же осуществляется через активацию аденилциклазы с образованием циклической 3,5 АМФ. Это наблюдается при: 1) возбуждении симпатической нервной системы (норадреналин активирует аденилциклазу); 2) обеднении печени гликогеном, что рефлекторно усиливает липолиз; 3) повышении биосинтеза некоторых гормонов (СТГ). Поэтому у подростков при усилении секреции СТГ наблюдается исхудание. Стало быть, при уменьшении секреции соматотропного гормона наблюдается ожирение, т.к. СТГ активирует липолиз в жировой ткани и способствует окислению жирных кислот.

В условиях эксперимента установлено, что под действием АКТГ, тиреотропного гормона, полипептидов гипофиза наблюдается исхудание животных. Оказалось, что в полипептидной цепи этих гормонов содержатся цепочки, стимулирующие липолиз в жировой ткани. Из СТГ удалось выделить часть полипептидной цепочки, обладающей жиромобилизующей способностью. Тестостерон (андрогены) также обладает жиромобилизующей способностью. Глюкокортикоиды в определенной мере реализуют свою жиромобилизующую способность, потенцируя действие адреналина и норадреналина. Отсюда дисрегуляторное ожирение возникает: 1) при понижении возбудимости симпатической нервной системы. Известно, что возбуждение симпатической нервной системы сопровождается как мобилизацией жира из депо, так и усилением окисления жирных кислот (повышенная двигательная активность). Отсюда, развивается ожирение типа «Фальстафа» при уменьшении реакции на отрицательные эмоции, т.е. у людей «проходящих мимо» отрицательных эмоций. Поскольку тонус симпатической нервной системы во время сна снижается, то злоупотребление сном, также приводит к ожирению; 2) при гипофункции щитовидной железы; 3) при понижении функции гипофиза в продукции СТГ, тиреотропного гормона, АКТГ развивается «гипофизарное ожирение»; 4) при болезни Иценко-Кушинга и «жировой форме» кортикоидного ожирения. При гиперфункции глюкокортикоидов имеет место: с одной стороны, они потенцируют действие норадреналина, с другой стороны, способствуют отложению в печени гликогена и тормозят действие СТГ, усиливают глюконеогенез, что приводит к усиленному синтезу жира. По- видимому, стероиды усршивают образование НАДФН, что способствует синтезу высших жирных кислот и триглицеридов, а во-вторых, дигидрокортизон стимулирует пентозный цикл в углеводном обмене и приводит к ожирению. .

Патогенетическая терапия ожирения

1. Снижать калорийность пищи. Пища должна состоять из белка, содержать мало легко усвояемых углеводов, нормальное количество жира (!) - преимущественно растительных, т.к. избыток жира подавляет переход углеводов в жир.

2. Объём пищи должен быть велик, что достигается употреблением большого количества овощей и фруктов.

3. Приём пищи должен распределяться в 6 этапов, т.к. каждый приём пищи сопровождается специфически динамическим действием, т.е. затратой энергии.

4. Максимальное количество энергии следует принимать не к концу рабочего дня, а в середине. Сладкое принимать не в конце обеда, а в начале и то потом выплёвывать (!), т.к. при этом происходит рефлекторное повышение уровня глюкозы в крови - уменьшается количество гликогена в печени и усиливается липолиз.

5. Диета должна содержать большое количество аскорбиновой кислоты, витаминов В₆>, В₁₅ для усиления окисления жирных кислот.

6. Не должно быть избытка витамина В, т.к. он усиливавет образование ацетата.

7. Не должно быть избытка никотиновой кислоты, которая угнетает липолиз.

8. Диета должна быть бедной жидкостью, т.к. 100 грамм жира при окислении дает 107 мл воды, а 100 грамм углеводов - 50 мл, 100 грамм белка - 41 мл. Сгорание жиров - это источник эндогенной воды, чго имеет большое биологическое значение. Морские свинки -млекопитающие - не пьют и обходятся жировой тканью. Ограничивая приём тучными воды мы их ставим в положение «верблюд в пустыне», чтобы они свою жажду утоляли за счет распада жира. Пить минеральную воду со слабительными свойствами («Ижевская» минеральная вода).

9. Возбуждение симпатической нервной-системы путем действия холода - холодный душ, душ Шарко; массаж специальный - щипковый, сопровождающийся возбуждением болевых рецепторов. Рекомендовать тучным поездки в курорты и санатории «диким» путем и по «курсовкам», чтобы тонизировать симпатическую нервную систему.

10. Повышенная мышечная активность - обмен не задерживается на промежуточных продуктах, а полностью происходит окисление, отсюда мало субстрата для синтеза жира. «Пешеходные прогулки», но после них, т.е. приятных пешеходных прогулок, увеличивается аппетит, что способствует усилению ожирения. Поэтому балеринами была предложена стойка «по стойке смирно» после приёма пищи столько, сколько может человек выдержать. Кроме того, тут нет положительных эмоций, одновременно также совершается и мышечная работа.

11. Усиление мобилизации жира введением тиреоидина, если ожирение сопровождается гипотиреозом.

12. Анорексические вещества - они подавляют аппетит и усиливают мобилизацию жира из жировой ткани. Они близки к катехоламинам по структуре, по повышению кровяного давления, поэтому тучным лицам с гипертонией их нельзя назначать. Кроме того, эти препараты вызывают бессонницу, что также отрицательно. Поэтому эти препараты применяют редко.

Классификация ожирения: 1) первая стадия, когда вес не превышает 20 -30% нормального веса; 2) вторая стадия - вес не превышает 30-50% нормального веса тела; 3) третья стадия - вес превышает нормальный на 50-100%; 4) четвертая стадия - лишний вес составляет 100 и более процентов от нормального веса тела.

Быстрое «сбрасывание» веса может вызвать ожирение печени, изменение в расположении внутренних органов брюшной полости (опущение желудка, ночек). К тому же, при этом в организме образуется большое количество кетоновых тел. Голодание это не метод лечения ожирения, речь должна идти лишь об ограничении количества пищи и введение разгрузочных дней («огуречные», «фруктовые», «творожные» и др.) Было доказано, что в огурцах содержится много тартроновой кислоты, которая блокирует переход углеводов в жир. Частичное голодание дает такой же результат, как и полное голодание (при полном голодании следует пить не менее 2 л воды в сутки).

Существуют также особые формы «местного» дисрегуляторного ожирения. Так поражение сегментарной и периферической вегетативной иннервации лежит в основе ряда клинических форм нарушения регионарного отложения жира - липоматоза и липоатрофий. Так, «адипозис долороса» (болезнь Деркума) - скопление жира на животе, бедрах, верхних конечностях встречается при интерстициальном неврите нервных окончаний этих областей. При одностороннем поражении подкорковых центров может наблюдаться ожирение половины тела. После контузии спинного мозга - жировое отложение по ходу нервов. В эксперименте регионарное ожирение можно получить десимпатизацией соответствующих областей - удаление спинальных ганглий, перерезка симпатических корешков, пограничных стволов на различных уровнях, денервация и др. Обратное явление липоматозу - липоатрофия при трофоневрозах, развивается, наоборот, при раздражении симпатической нервной системы. Например, атрофия жировой клетчатки в глазнице после травмы, болезнь Баркера-Симонса (исчезновение жира на голове и грудной клетке - «голова мертвеца»), а в нижней части жир сохраняется. Это трофоневроз, связанный с поражением центров межуточного мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев.

Патофизиология жировой инфильтрации и жировой дистрофии печени.

Это общепатологический процесс, который может развиваться при самых разнообразных патологических состояниях - инфекциях, интоксикациях, гипоксиях, анемиях, при дисбалансе пищевых факторов, при ряде эндокринных расстройств. До введения пункционной биопсии печени полагали, что жировая дистрофия встречается редко, т.к. нет специфических клинических симптомов и если жировая дистрофия ещё незначительная, то она длительное время протекает без симптоматики. Оказалось, что ожирение печени встречается при многих заболеваниях печени, в особенности, при гепатитах. Последствия жировой дистрофии печени весьма тяжелые. При быстром ожирении её может наступить острая жёлтая дистрофия печени (при отравлении гепатотропными ядами - четыреххлористым углеродом, ди- и четырехлорэтаном, фосфором и др.). Отравление алкоголем, грибами также могут дать развитие острой жёлтой дистрофии печени. Хроническое ожирение в последующем может приводить к фиброзу и в ряде случаев циррозу печени. Установлена генетическая связь между жировой дистрофией и развитием рака печени. При алипотропной диете наступает ожирение печени и рак печени. Вместе с тем следует помнить, что жировую дистрофию следует рассматривать как процесс обратимый, если случай незапущенный.

Жировая инфильтрация печени - накопление жира в здоровых, неповрежденных печеночных клетках при приеме большого количества жира с пищей, при общем ожирении. Если избыток жира накапливается в первично поврежденных гепатоцитах - это жировая дистрофия печени. Морфологически отличить их трудно. Для жировой инфильтрации характерно накопление крупных капелек жира но периферии гепатоцитов, а для жировой дистрофии - накопление мелких капелек жира в центре гепатоцитов. Но это только в случае не ярко-выраженной форме, а при уже далеко зашедших случаях жировые капли располагаются повсюду в цитоплазме клетке.

Жировая декомпозиция (липофанероз) - встречается при тяжелых поражениях печени, протекает с деструкцией гепатоцитов. Наблюдается нарушение физико-химических связей между структурно-клеточным жиром и структурно-протоплазменным белком. В норме клеточный жир находится в составе липопротеидов и не окрашивается, а при жировой декомпозиции этот жир выявляется.

Жировая инфильтрация наблюдается при следующих причинах: 1) избыточном поступлении в печень жира; 2) недостаточном выведении жира из печени; 3) нарушении метаболизма жира в печени.

Избыточное поступление жира в печень может быть экзогенного,так и эндогенного происхождения. В случае избыточного поступления экзогенного жира развивается алиментарная гиперлипемия или правильнее гиперхиломикронемия. В процессе эволюции развились механизмы, устраняющие гиперхиломикронемию – легкие обладают липопексической функцией за счёт гистиоцитов, а те хиломикроны, которые «проскочили» лёгочной барьер фагоцитируются клетками РЭС (клетки РЭС имеют положительный заряд, а хиломикроны - отрицательный). Высокая концентрация хил омикронов в крови является адекватным раздражителем тучных клеток периадвентиция сосудов. При этом освобождается гепарин, который способствует высвобождению из эндотелия сосудов липопротеидной липазы, что вызывает расщепление григлицеридов, которые находятся в структуре хиломикронов и бета-липопротеидов. Происходит разукрепление хиломикронов и бета-липопротеидов и, образующихся НЭЖК адсорбируются 2/3 на альбуминах, 1/3 на альфа-липопротеидах и разносятся в ткани, где утилизируются как энергетический материал. Но основная масса НЭЖК поступает в печень, где ресинтезируются в триглицериды.

Существенную роль в элиминации жира из крови принимает печень. Если животным ввести меченые хиломикроны, то около 50% их обнаруживается уже через 5-10 минут в печени. Это объясняется особенностями строения печёночных синусоидов. Она не имеет медии, адвентиции, основной базальной мембраны и представлена одним слоем эндотелиальных клеток - это купферовские или береговые клетки. В этом эндотелии имеются большие поры, через которые могут проникать хиломикроны даже без расщепления. В настоящее время показано, что стенки гепатоцитов непосредственно прилегают к стенке печёночных синусоидов, т.е. нет как таковых свободных пространств Диссе, что обусловливает высокую проницаемость и высокую степень обмена в печени. В настоящее время взаимоотношения между гепатоцитами и эндотелием сосудов считается как взаимоотношения между листами в книге, т.е. нет в норме свободных пространств. Вот этими особенностями объясняется алиментарное ожирение печени. Хиломикроны захватываются гепатоцитами путём пиноцитоза.

Введение животным жира уже через 8 часов приводит к ожирению печени, но оно быстро устраняется благодаря усиленному выведению жира из печени и быстрому сгоранию его, и уже через 18-20 часов алиментарное ожирение её проходит. В случае блокады механизмов элиминации жира из печени происходит протрагированная алиментарная жировая инфильтрация, это имеет место при наследственной недостаточности системы просветления крови. При длительном употреблении жира создаются условия для жировой инфильтрации. При заболевании печени поэтому ограничивают употребление животных жиров. Разновидностью алиментарного ожирения печени является холестериновое ожирение печени, но это в клинике не встречается – оно имеет место при постоянном употребления больших количеств печени, мозгов, икры.

Жировая ткань - это эмульсия «вода в жире», а в других тканях, «жир в воде». Гидрофильные коллоиды (лецитин) диспергируют жир в воде, т.е. разукрупняют молекулы жира, что сопровождается увеличением поверхностного соприкосновения с липолитическими ферментами. Холестерин же - диспергирует «воду в жире» и жир в недостаточной степени может расщепиться в результате уменьшения поверхностного соприкосновения с липолитическими ферментами.

Усиление мобилизации эндогенного жира, как причина жировой инфильтрации наблюдается: 1) при активации липолиза, что наблюдается при истощении углеводных запасов в организме, при обеднении печени гликогеном - рефлекторно через симпатический отдел нервной системы усиливается липолиз в жировом депо - триглицериды - свободные жирные кислоты поступают в кровь и развивается транспортная гиперлипидемия. Судьба дальше у них такая же, как и судьба экзогенио поступивших жирных кислот. Поступающие в печень свободные жирные кислоты ресинтезируются в триглицериды. Когда же активируется липолиз: 1) при обеднении печени гликогеном при инфекциях, голодании и др.; 2) при стрессе; 3) при анемии, гипоксии; 4) при гиперсекреции жиромобилизующих гормонов: АКТГ, СТГ, тироксина. Эти все факторы оказывают действие при параллельном нарушении выхода жира из печени, нарушении окисления свободных жирных кислот и процессов липолиза в результате понижения активности дыхания печени - гипоксия, снижение активности митохондриальных ферментов печени.

Нарушение же выхода жира из печени, т.е. метаболизма жира в печени, как причина жировой инфильтрации встречается, когда сами по себе жирные кислоты, как гидрофобные вещества, «выйти» из печени не могут. Для этого им нужно комплектоваться с белками (бета-липопротеиды - «тяжелый грузовик» транспорта жиров) или же в составе гидрофильных фосфолипидов. Отсюда, при нарушении образования бета-липопротеидных комплексов или же образования фосфолипидов в печени как следствие недостаточности поступления с нищей холина и метионина (липотропные вещества). Лецитин (основной фосфолипид) состоит из глицерина, двух остатков высших жирных кислот, остатка фосфорной кислоты и азотистого основания холина. В условиях организма дефицитным являются метильные группы холина, а основным поставщиком метильной группы является метионин - незаменимая аминокислота. В условиях организма трансметилирование осуществлялось бы очень медленно, но обнаружены два активатора этого процесса: кобаламин, т.е. витамин В₁₂ и липокаин, который образуется в эпителии мелких протоков поджелудочной железы.

Таким образом, ожирение печени встречается: 1) при недостаточном поступлении холина с пищей; 2) при недостаточном синтезе эндогенного холина (основная масса холина образуется в организме) при недостаточном поступлении метионина; 3) при недостаточном синтезе эндогенного липотропного вещества - липокаина; 4) при недостаточном поступлении с пищей других липотропных веществ: никотиновой кислоты, аминокислоты треонина, инозита; 5) при нарушении процессов трансметилирования, что сопровождается нарушением синтеза эндогенного холина - тотальный панкреатит, дефицит витамина В₁₂, липокаина; 6) при введении больших количеств никотиновой кислоты, т.к. при этом из организма выводятся метильные группы в виде никотинамида с мочой; также тут может развиться алиментарное ожирение.

Липотропные вещества усиливают синтез фосфолипидов и липопротеидов в печени и таким образом способствуют выходу жира из печени.

Ожирение печени встречается и при гипоксиях, т.к. в печени легко может развиваться гипоксия. Печень питается преимущественно портальной кровью (2/3) и лишь 1/3 за счёт печеночной артерии. Печеночные синусоиды - конечные разветвления портальной вены и в них открывается тоненькая веточка от печеночной артерии - происходит смешение крови. Поэтому в печеночных синусоидах парциальное давление кислорода составляет 50-60 мм рт. столба, а в артериальной крови - 100 мм рт. столба. При гипоксии легко блокируется синтез фосфолипидов. При образовании фосфолипидов требуется много энергетических ресурсов, чем на синтез триглицеридов (!). Вот почему, при гипоксиях путь синтеза фосфолипидов легко блокируется и, все поступающие жирные кислоты идут на синтез триглицеридов, отсюда жировая инфильтрация печени развивается при гипоксии различной этиологии.

Синтез бета-липопротеидов редко нарушается и это нарушение идет, как правило, в сторону их образования. Лейтес СМ. полагает, что гипербеталипопротеидемию следует рассматривать как компенсационную реакцию со стороны печени, направленной на освобождение печени от жира. Поэтому, при болезни Боткина жировая дистрофия печени встречается редко, если же у больного на фоне увеличения бета-липопротеидов вдруг начинается снижение их уровня - это плохой диагностический признак, указывающий на возможное наступление острой жёлтой дистрофии печени.

Ожирение печени, как следствие нарушения метаболизма имеет меньшее значение в жировой дистрофии печени, и оно встречается: 1) при повышении синтеза липидов в печени - алкогольная жировая дистрофия; 2) при недостаточном окислении жирных кислот при нарушении деятельности митохондриального аппарата: при введении четыреххлористого углерода животным обнаруживается дезорганизация Цикла Кребса, уменьшение АТФ и др.; 3) при снижении липолитической активности в печени при её токсическом поражении.

Патогенетическая терапия жировой дистрофии печени:

1. Ограничивать введение животных жиров.

2. Введение в пищевой рацион достаточное количество липотропных веществ - метионина (творог, треска, баранина, соя, овсянка).

3. Витамин В₁₂, липокаин, чтобы стимулировать трансметилирование.

4. Введение с пищей много углеводов (оправдано введение глюкозы с малыми дозами инсулина).

5. Снять гипоксию в печени, активировать окислительные процессы в ней - витамин С, В₆, В_j5. Кислородные коктейли, пангамовую кислоту.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Томск, 1994, с.208-213.

2. Адо А.Д. Патологическая физиология. Москва. Триада-Х. 2000, с 219-227.

3. Воложин А.П., Порядин Г.В. Патологическая физиология. Учебник. Т.1. М. Медицина», 1998, с.313-327.

4. Држевецкая И.А. Основные физиологии обмена веществ и эндокринной системы. Изд. «Высшая школа», М, 1983, 272 с.

5.Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Курс лекций, М.Медицина, 1995, с. 187-201.

6. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник. ГЕОТАР, 2002, с.316-339.

7. Геппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. м1, Мир. 1989, с. 155-207.

8. Гопарская В.Н. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена. М, Медицина, 1970.

9. Фролов В.А. и др. Учебник патологическая физиология. Москва., Экономика 1999, с. 155-162.

10. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. Учебник. Санкт-Петербург, 1998, с. 155-170.

ТЕСТЫ-ВОПРОСЫ НА УСПЕШНОСТЬ ОБУЧЕНИЯ

1. Характеристика различных видов липидов.

2. Биологическое значение липидов.

3. Взаимосвязь жирового и углеводного обменов.

4. Основные этапы обмена липидов.

5. Патогенез нарушений усвоения жира.

6. Патогенез нарушений транспортного звена обмена липидов.

7. Роль печени в обмене липидов.

8. Роль лёгких в обмене липидов.

9. Нарушение межуточного обмена липидов.

10. Что такое кетоз и его последствия?

11.Роль симпатической нервной системы, липопротеидной липазы в обмене липидов.

12.Роль катехоламинов, инсулина, глюкокортикоидов, тироксина, и трийодтиронина в обмене липидов. Нарушение гормональной регуляции обмена липидов.

13.Патофизиология ожирения, его виды.

14.Виды гиперлипемии и их патогенез.

15.Что такое дисрегуляторное ожирение?

16.Основные принципы профилактики и фармакотерапии ожирения.

17.Патогенез жировой инфильтрации и жировой дистрофии печени.

18. Основные принципы профилактики и фармакотерапии жировой дистрофии печени.

19.Основные принципы фармакотерапии нарушений жирового обмена.