ШПОРЫ. Фармакология. / агонисты к имидазолиновым рецепторам
.docАгонисты имидазолиновых рецепторов
Механизм действия
Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина.
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a1-адренорецепторами.
Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.
Фармакокинетика
Рилменидин (1-2 мг/сут однократно, Биодоступность 100% Связывание с белками плазмы 10% Т_ - около 8 ч, Основной путь элиминации - через почки в неизменном виде, Начало действия - через 1 -1,5 ч, Максимум - 2-5 ч Продолжительность - 24 ч, Нет синдрома отмены и ортостатической гипотонии)
Моксонидин (0,2-0,4 мг/сут однократно, Биодоступность 90% Связывание с белками плазмы - 8%, T - 2-3 ч, Основной путь элиминации почечная экскреция, Начало действия - 0,5 ч Максимум действия - 2-5 ч Продолжительность - 24 ч, Отсутствие толерантности при длительном применении Отсутствие синдрома отмены
Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками. Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.
Побочные эффекты, переносимость
Наиболее частыми побочными эффектами рилменидина являются сухость во рту (4,9%), астения (4,1%), бессонница (4,5%) . Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов). Однако в целом многочисленные регистрационные и постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень хорошей переносимости моксонидина - он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% больных, что значительно реже, чем при применении других антигипертензивных препаратов центрального действия. Помимо сухости во рту и седативного действия, при применении моксонидина наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп.