4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

113 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками.

Библиографический указатель включает 114 источников литературы, из которых 18 – отечественных и 96 – иностранных авторов.

11

Глава 1. Приобретенные и генетические формы тромбофилии,

нарушения в системе гемостаза и синдром потери плода.

Впервые теорию о том, что отклонения в системе гемостаза являются фактором развития тромбоза, предложил немецкий врач Рудольф Вирхов в

1856 году. Точная природа данной патологии оставалась не ясной до обнаружения первой формы тромбофилии - дефицита антитромбина III,

который был открыт в 1965 году норвежским гематологом Olav Egeberg. [42]

За ним последовали открытия дефицита протеина С в 1981 году, когда проводились исследования в научно-исследовательском институте США по борьбе с кровотечениями [44] и дефицита протеина S в 1984 году исследователями Университета Оклахомы. [85] [32] [36]

Тромбофилия как типовая форма патологии, предрасполагающая к тромбозам и тромбоэмболии, может быть приобретенным состоянием и генетически детерминированным.

После многочисленных исследований специфических антител у людей с системной красной волчанкой и тромбоза в 1980-х был описан антифосфолипидный синдром [86] [53]. Этот синдром часто связывают с именем британского ревматолога Graham R.V. Hughes, и упоминают как синдром Hughes [88].

Начиная с 1990 года были описаны разные формы генетически обусловленных тромбофилий. Многие исследования показывали, что у большинства людей с тромбозами обнаруживается резистентность к активированному протеину С. В 1994 группа ученых в городе Лейдене

(Нидерланды) определила наиболее распространенный тромбогенный дефект

- мутацию фактора V, который вызывает устойчивость к действию активированного протеина С. [98] Два года спустя, той же группой ученых была описана еще одна мутация - в гене протромбина, обуславливающая повышение уровеня протромбина и увеличение риска развития тромбоза.

[22] [37] [87]

12

Распространенность дефицита антитромбина III составляет 0,2% от общей численности населения и 0,5-7,5% среди пациентов с венозными тромбозами. Дефицит протеина С присутствует у 0,2% населения, и

обнаруживается в 2,5-6% случаев у людей с тромбозом. Дефицит протеина S

выявляется у 1.3-5 % людей с тромбозами [79].

Мутация фактора V Лейдена присутствует у 5% населения северо-

европейского происхождения, реже среди населения азиатского и африканского происхождения. У людей с тромбозом мутация фактора V

Leiden выявляется в 10% случаев. Среди пациентов, у которых предполагается тромбофилия при проведении обследований данный дефект обнаруживают в 30-50%. Распространенность мутации протромбина составляет 1-4% в общей популяции, 5-10% у людей с тромбозами. Подобно мутации фактора V Leiden, эта форма тромбофилии реже встречается у африканцев и азиатов. [33]

Антифосфолипидные антитела обнаруживаются в 24% случаев у пациентов, обследованных на предмет наличия тромбофилии. [88]

Недостатки протеинов S и C, антитромбина III как причина тромбофилии встречаются относительно редко, и каждый из них присутствует приблизительно в 3% случаев среди пациентов с тромбозами.

Помимо вышеуказанных наследственных форм тромбофилий, которые отвечают за большинство тромбоэмболических осложнений у пациентов,

такие как, резистентность к активированному протеину C вызванная 506

аденин гуанин (A506G) мутацией в факторе V (фактор V Leiden) и аденин-

гуанин 20210 мутация протромбина, [80] [69], существуют другие формы генетических мутаций. Повышается риск развития тромбоза при гомозиготной по 677 цитозин - тимин (C677T) мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), которая приводит к снижению синтеза 5-метилтетрагидрофолата, первичного донора метила в превращении гомоцистеина в метионин; в результате чего увеличивается концентрации гомоцистеина в плазме крови [43, 61]. Мутация несет ответственность за

13

снижение активности MTHFR и является наиболее частой причиной мягкой гипергомоцистеинемии; может быть обнаружена у 5-15% населения.

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития атеросклероза, инсульта, заболеваний периферических сосудов и другой сердечно-сосудистой патологии [70, 45]. Концентрация гомоцистеина зависит также от питания и повступления в организм витаминов. Дефицит фолиевой кислоты, витаминов B6 и/или B12 провоцирует повышение гомоцистеина.

Наиболее распространенными осложнениями, связанными с тромбофилией до недавных пор считали тромбоз глубоких вен (ТГВ) и

тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые объединяются понятием венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ТГВ обычно возникает в нижних конечностях и характеризуется болью, отеком и гиперемией конечности. Это может привести к повреждению клапанов в венах. [54] Сгусток может также оторваться, мигрировать в артерии легких и вызвать тромбоэмболию.

Клинические проявления и последствия такой эмболии зависят от размера сгустка и его локализации: от внезапно возникшей одышки, боли в груди,

тахикардии и гипоксии до остановки сердца. [99] [19]

Тромбоз также может возникать в венах мозга, печени (тромбоз портальной или печеночной вены), брыжейки, почек [67]. Тромбофилия увеличивает риск и артериального тромбоза, который является основной причиной сердечных приступов и инсультов [68] [ 67]

Во время беременности, которая сама по себе сопровождается состоянием гиперкоагуляции, тромбофилия способствует развитию тяжелых осложнений беременности, таких как тяжелая преэклампсия, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУР), отслойка плаценты и мертворождения.

Тромбофилия может быть одной из причин привычного невынашивания беременности. И, наконец, тромбоэмболия во время беременности патогенетически связана с тромбофилией.

14

Риск ВТЭ и осложнений беременности, у беременных женщин увеличивается при наличии генетической предрасположенности к тробозам,

обусловленной наличием нескольких (мультигенных дефектов) мутаций

[101, 46, 47, 89].

Преэклампсия, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития и роста плода и внутриутробная гибель плода являются самыми частыми причинами материнской и плодовой заболеваемости и смертности.

Их причины разные, но все они могут быть связаны с аномальными плацентарными сосудами и нарушениями в системе гемостаза, приводящие к недостаточности маточно-плодового кровотока [62, 104, 48, 59, 39, 72, 40].

Последние данные показывают, что дисфункция эндотелия, сужение сосудов и плацентарная ишемия связаны с патологическим развитием плаценты, могут привести к недостаточности маточно-плодового кровотока,

и снижению плацентарной перфузии [75]. При нормально протекающей беременности трофобласт вторгается в спиральные артерии, которые теряют мышечную стенку и становятся «вялыми», в результате чего обеспечивается максимальный поток крови к плаценте. Аномальное взаимодействие между матерью и плодом приводит к неполному трофобластическому вторжению в спиральные артерии, в результате чего относительно суживаются сосуды.

Последующая васкулопатия, вызванная гиперкоагуляцией может привести к неадекватной перфузии межворсинчатого пространства, преэклампсии,

плацентарным инфарктам, ЗВУР, отслойке плаценты и внутриутробной гибели плода. Для описания патологических изменений, происходящих в плаценте, при патологиях плаценты, характеризующихся поверхностным эндоваскулярным вторжением цитотрофобласта в спиральные артерии,

используют термин плацентарная васкулопатия. Клинически плацентарная васкулопатия проявляется преэклампсией, ЗВУР, отслойкой плаценты,

гибелью плода и преждевременными родами [39].

Существуют работы, [72] в которых описаны плацентарные васкулопатии у женщин с тяжелыми осложнениями во время беременности и

15

тромбофилией. Сравнение групп женщин с тромбофилией и без нее,

имевших тяжелые осложнения во время беременности, показало, что частота патологии плаценты в виде множественных инфарктов ворсинок хориона,

фибриноидного некроза децидуальной ткани было значительно выше у женщин с тромбофилией (72% против 39 %, р < 0,01) [72].

Dizon - Townson соавт. [90] и др. [63] описали высокую распространенность мутации FV Лейдена у женщин с тяжелой преэклампсией. Надь и др. [20] в Венгрии также показали более высокую распространенность мутации FV Лейдена у пациенток с тяжелой преэклампсией по сравнению со здоровыми женщинами. Риго и др. [21]

исследовали 120 женщин с тяжелой преэклампсией (72% их них были первородящими) и 101 здоровых. 18,3% женщин с преэклампсией оказались носителями мутации FV Leiden по сравнению с 3% в контрольной группе (р < 0,001). Среди пациенток с выявленной FV Лейден мутацией была статистически более высокая распространенность HELLP-синдрома.

Kupferminc соавт. [55] провели исследование, включающее 110

здоровых женщин, у которых во время беременности была тяжелая преэклампсия, ЗВУР (<5-го процентиля), отслойка плаценты и мертворождения и 110 здоровых женщин с нормально протекающей беременностью (контрольная группа). Все 220 пациенток были протестированы на все известные формы тромбофилии. У 34 из 110

пациентов была тяжелая преэклампсия. Все были нерожавшие.

Выявляемость FV Лейден и MTHFR мутации были значительно выше у женщин с преэклампсией (26% против 6,4% и 20,6% против 8,2%,

соответственно). Мутация протромбина была менее распространена у женщин с преэклампсией. В целом, 52,9% пациенток с тяжелой преэклампсией имели генетические мутации по сравнению с 17,3% в

контрольной группе. 14,7% пациенток в исследуемой группе имели другие виды тромбофилии. Таким образом, общая распространенность тромбофилии у женщин с преэклампсией составила 64,7% по сравнению с 18% в

16

контрольной группе. У женщин с ЗВУР, отслойкой плаценты и мертворождениями тромбофилия была выявлена в 61,4%, 70% и 50%,

соответственно. Суммарная распространенность всех тромбофилии обнаруженых у 110 женщин с осложнениями беременности составил 65% по сравнению с 18% в контрольной группе. Из 18 повторнородящих женщин в этой группе, 15 имели акушерские осложнения в предыдущие беременности.

У 10 из них (67%) была выявлена тромбофилия.

Помимо генетических форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии,

этиопатогенетически связанных с развитием огромного количества акушерских осложнений, существует еще одна форма тромбофилии – приобретенная, которая также занимает не маловажное место в развитии различных осложнений беременности – антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром (AФС) – приобретенная аутоиммунная форма патологии, характеризующая наличием циркулирующих антител к фосфолипидам клеточных мембран. Она определяется как наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) и / или антител к фосфолипидам (АФА) и

кофакторам фосфолипидов - антител к β2-гликопротеину1, аннексину V и

протромбину, которые вызывают повторные выкидыши, тромбозы,

преэклампсию, ЗВУР и отслойку плаценты. Наиболее специфичной клинической особенностью является тромбоз (как венозный, так и артериальный), поздний выкидыш, гибель плода во втором и третьем триместре беременности и аутоиммунная тромбоцитопения [60, 91, 24].

С антифосфолипидным синдромом связаны плацентарный сосудистый тромбоз, заболевания сосудов децидуальной ткани и межворсинчатого пространства [91, 73]. Эти патологические изменения в плаценте могут привести к выкидышу, ЗВУР, мертворождения и ранней тяжелой преэклампсии. Положительный тест на наличие ВА, наличие антител к фосфолипидам и кофакторам выявляются у 20% женщин с невынашиванием беременности, обследованных в связи с гибелью плода [77, 81, 82, 111, 92, 78]. АФС может проявляться повторными эмбриональными потерями [25],

17

гибелью плода до 10 недель беременности [26], гибелью плода после 20

недель беременности, что встречается у 10-15% женщин [105, 27]. Связь

AФС с преэклампсией была показана в нескольких исследованиях [41, 83, 84, 112]. В группе, состоящей более чем из 300 пациенток с тяжелой преэклампсией, у 21% женщин были обнаружены АФА, в 27,4% случаев преэклампсия развивалась раннее 28 недель беременности, и а в 19,3%

случаев позднее 28 недель беременности.

Основной задачей современного акушерства является снижение числа репродуктивных потерь, в связи с этим актуальность проблемы невынашивания беременности (НБ) не вызывает сомнения, так как является наиболее частым ее осложнением. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, частота невынашивания беременности остается стабильной и достаточно высокой.

Так, по данным разных авторов, она составляет от 2% до 55%, достигая в первом триместре 80% [12, 6, 14, 15, 16]. Отсутствие снижения частоты НБ указывает на трудности, возникающие при ведении этой группы пациенток.

С одной стороны, они обусловлены многофакторностью этиологии и патогенетических механизмов заболевания. С другой – несовершенством применяемых диагностических методик и отсутствием адекватного мониторинга осложнений, возникающих во время беременности.

Долгое время считали, что основные и наиболее частые причины невынашивания беременности представляют собой гетерогенные состояния,

с несколькими этиологическими факторами, такими как генетические,

эндокринные, инфекционно-воспалительные и иммунологические. Однако до

80% случаев, основная причина не была очевидна и считалась невыясненной

[34].

Под генетическими факторами чаще подразумеваются хромосомные аномалии эмбриона, которые формируются в результате слияния двух родительских клеток с точечными мутациями в хромосомном наборе,

возникшими в процессе мейоза. Хромосомными дефектами обусловлены

18

около 50% спорадических ранних потерь беременности. При проведении исследований материала ранних выкидышей генетические аномалии обнаруживаются в 82% случаев до 6–7 недель и не менее 70% – до 12 недель беременности [7]. По данным разных авторов [13] в первые 6–7 недель беременности аномальный кариотип имеют 60–75% абортусов, в 12–17

недель – 20–25%, 17–28 недель – только 2–7%. На данном факте основан отказ от «сохраняющей» терапии до 11–12 недель беременности в ряде стран Евросоюза.

В структуре привычного НБ (ПНБ) генетические факторы составляют

3–6%, при этом наибольшее значение приобретают структурные сбалансированные хромосомные перестройки. При наличии аберраций эмбриогенез либо вообще невозможен, либо резко нарушается на самых ранних стадиях развития. Это связано со сниженной способностью к делению клеток в целом. При этом возникает резкая диссинхронизация процессов развития зародыша, развития плаценты и индукции дифференциации и миграции клеток. Недостаточное и запоздалое формирование плаценты может приводить к нарушению питания и к гипоксии зародыша, а также — к снижению гормональной продукции плаценты, что может быть дополнительной причиной потери беременности.

В этиологии повторых потерь плода эндокринные нарушения матери составляют от 30% до 78,2%. Эндокринная патология независимо от своего генеза, в конечном счете, реализуется структурно-функциональной недостаточностью желтого тела яичника.

Неполноценная лютеиновая фаза может быть обусловлена гипотиреозом, поликистозными яичниками, ожирением, дефицитом массы тела, эндометриозом, хроническим эндометритом, сальпингоофоритом,

наличием пороков развития матки и генитальным инфантилизмом. При этом возникает состояние гипопрогестеронемии, которое обуславливает незавершенную гравидационную трансформацию эндометрия. В патогенезе имеет значение как абсолютное содержание стероидных гормонов в плазме

19

крови, так и морфологическая структура эндометрия как органа-мишени, то есть количество функционально полноценных рецепторов. В этих условиях невозможно осуществление полноценной имплантации, вследствие чего формируется первичная плацентарная недостаточность (ПН), которая выражается в нарушении васкуляризации, формирования хориона и приводит к потере беременности в I триместре. Неполноценная имплантация также часто осложняется развитием гестоза, который, в свою очередь, приводит к формированию вторичной плацентарной недостаточности. Несовершенство компенсаторных реакций незрелой плаценты способствует формированию абсолютной плаценторной недостаточности. При абсолютной плацентарной недостаточности внутриутробная гибель плода происходит во II половине беременности [69].

Эстрогенный дефицит яичников и гиперандрогения может реализоваться нарушением фолликулогенеза, поломками в процессе мейоза,

перезреванием яйцеклетки и, соответственно, потерей беременности.

Учитывая то, что при эндокринных механизмах потери беременности ключевую роль играет патология эндометрия, лечение целесообразно начинать именно с воздействия на это основополагающее звено

благоприятного развития беременности.

Среди ведущих этиологических факторов, приводящих к потери плода следует отметить инфекционный. Инфекции мочеполовой системы одна из

актуальных проблем современной гинекологии. В структуре

гинекологической патологии инфекции мочеполовой системы занимают первое место, и их частота не имеет тенденции к снижению. Последнее десятилетие характеризовалось не только сменой возбудителей генитальной инфекции (на первое место вышли представители условно-патогенной микрофлоры), но и изменением клиники воспалительных процессов (с

преобладанием первично-латентного течения, без клинических проявлений).

Проблема персистирующей инфекции при НБ сложна и дискутабельна. В

настоящее время установлено отсутствие строго определенных

20