4 курс / Акушерство и гинекология / Егорова_Е_С_Основные_принципы_ведения_беременных_с_анемией_и_тромбофилией

Рисунок 15

Инфекционный профиль обследованных пациенток с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом.

		18,8
						57,1
	7,6
						59
	5,6
	3,4
	7,1
					50,8
0	10	20	30	40	50	60
	миксинфекция (спец. возбудители)			хламидиоз
	уреаплазмоз			микоплазмоз
	кандидоз			трихомониаз
	условно-патогенная флора			ЦМВ, ВПГ

Таблица№23

Инфекционный профиль обследованных пациенток с анемией и

отягощенным акушерско-гинекологическим статусом.

Заболевания
	(n=112)
Цервицит	8		7,1%
хламидийный
	4		3,4%
уреаплазменный
	6		5,6%
микоплазменный
Микс-инфекция	57		50,8%

90

Неспецифическая инфекция				64		57,1%
стафилококк, стрептококк,
кишечная палочка)
Вирусные агенты (ЦМВ, ВПГ)				21		18,8%
Таким	образом,	у	обследованных			пациенток в абсолютном
большинстве	случаев	зафиксирован высокий инфекционный индекс,

наиболее часто –у 64 (57,1%) женщин диагностирована специфическая микс-

инфекция и активация условно-патогенной флоры, в 18,8% диагностирована цитомегаловирусная инфекция и инфицирование вирусом простого герпеса..

Анемия была выявлена у 100% женщин II группы, при том, что 52,1%

пациенток этой группы указывали на профилактический прием препаратов железа с ранних сроков беременности.

Таблица№24

Гематологические, феррокинетические и эритрокинетические показатели у проспективной и контрольной группы (M SЕ)

Триместры	II группа	Контрольная
	(n=112)	Группа
		(n=150)
Гемоглобин	88,1±3,7	132,5±2,5
(г/л)
RBC(х1012/л)	3,6±0,9	4,0±0,07
Ht, %	31,8±0,55	39±0,6
(ЦП)	< 0,84	< 0,95
СЖ, мкмоль/л	14,8±1,4	16,9±1,8
ТФ, г/л	2,01±0,11	2,82±0,25
Ферритин	12,7±4,8	15,7±4,8
сыворотки
(мкг/л)
СФ, мкг/л	94,1±13,7	56,4±8,3
ЭПО,мМЕ/мл	22,4±4,4	42,5±11,5

91

	ОЖСС	89,7±6,7	82,2±3,1
	(мкмоль/л)

Анемия легкой степени выявлена у 78 (69,4%) женщин, средней степени – у 32 (28,5%), тяжелой степени – у 2 (1,8%) больных. Степень тяжести анемии оценивался по уровню гемоглобина в сыворотке крови,

согласно общепринятой классификации: I степень или легкая – уровень гемоглобина менее 120 до 90 г/л, II степень (средняя) – гемоглобин 89–70 г/л, III степень (тяжелая) – гемоглобин менее 70 г/л. Анемия у 70,6 % больных была, гипохромной, с достаточно низким содержанием уровня СЖ,СФ, КНТ,

на фоне повышения ОЖСС, ЛЖСС, что доказывало железодефицитный генез анемии.

У 29,4% пациенток с сопутствующей гипергомоцистеинемией был выявлен дефицит фолатов в организме, что, вероятно, и было причиной развития анемии. В абсолютном большинстве наблюдений-89,9% анемия была нормохромной, в 6,3% гипохромной, что могло быть связано с дефицитом железа в организме, маскирующего и усугубляющего дефицит фолиевой кислоты, приводящих к развитию анемии.

Дефицит железа имел место у 91,2% пациенток с анемией, в то время как основные проявления железо-дефицитной анемии (микроцитарная гипохромная анемия) выявлены только у 46,9%. В остальных случаях сниженный уровень железа сопровождал нормохромную анемию с нормальными размерами эритроцитов. В этих случаях наблюдалось сочетание дефицита железа и фолатов, что, по-видимому, маскировало специфические лабораторные признаки каждого из них.

Принимая во внимание отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, мы проводили анализ состояния системы гемостаза у больных проспективной группы. Анализ состояния системы гемостаза включал оценку как результатов глобальных общеоценочных тестов – АЧТВ,

протромбиновый индекс, агрегационная активность тромбоцитов, РКМФ,

92

парус-тест, тромбоэластограмма, - так и молекулярных маркеров тромбофилического состояния. Показатели общеоценочных тестов в большей степени использовались для оценки риска геморрагических осложнений и в меньшей степени – тромботических, в то время как

молекулярные маркеры		тромбофилии – комплексы тромбин-антитромбин
(ТАТ),	фрагменты	F1+2	протромбина,	продукты	деградации
фибрина/фибриногена (ПДФ, в частности D-димер) – для					оценки риска
тромботических осложнений.
Анализируя состояния системы гемостаза,				мы обнаружили наличие

тромбофилического состояния у 112 (100%) обследованных пациенток проспективной группы.

У всех пациенток имелось	повышение средней концентрации
комплексов ТАТ, F1+2 (таблица 10),	свидетельствующей о наличии у них

тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических

осложнений при беременности.
Помимо ТАТ и F1+2, у наших		больных также было	повышено
содержание	продуктов деградации	фибрина/фибриногена	(ПДФ), в

частности D-димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у

пациенток проспективной группы обнаружились признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической

(компенсированной) форме ДВС-синдрома.

Таблица№25

Показатели системы гемостаза во II группе и группе контроля.

	Показатели	II А группа (до	II В группа (до	Контрольная
		терапии) n=62	терапии) n=50	группа n=150
	АЧТВ (сек)	26,9±1,5 р<0,05	27,6±1,4 р<0,05	36,4,±0,6
	ТЭГ
	r+k	14,9±0,9 р<0,05	14,3±0,8 р<0,05	22,1 1,6
	ИТП (у.е.)	29,9±3,5 р<0,05	27,3±3,2 р<0,05	29,1±1,7

93

Агрегация тромбоцитов:
АДФ 1×10-3 М (%)	58,8±4,5 р<0,05	67,6±3,4 р<0,001	38,4±1,6
Ристомицин 1×10-3 М (%)	59,9±3,8 р<0,05	69,1±3,9 р<0,05	41,6±2,0
Фибриноген (г/л)	4,3±0,2 р<0,05	4,2±0,2 р<0,05	3,7±0,1
НО («Парус»-тест), абс.ед.	1,2±0,1 р<0,05	1,1±0,1 р<0,05	1,4±0,1
ТАТ (нг/мл)	5,2±0,4 р<0,05	6,8±0,3 р<0,05	3,4±0,1
Д-димер (мкг/мл)	1,9±0,2 р<0,05	2,3±0,2 р<0,05	0,3±0,1

Причиной тромбофилического состояния у данной категории больных были сопутствующие экстрагенитальные заболевания, беременность также могла явиться тригерром, потенцирующей факторы, обуславливающие различные нарушения в системе гемостаза по типу гиперкоагуляции. С

целью выяснения дополнительных причин тромбофилии пациенткам II

группы, с отягощенным личным и/или семейным тромботическим анамнезом, длительным бесплодием и невынашиванием беременности, с

многочисленными неудачными попытками ЭКО, имеющих такие осложнения беременности, как гестоз, ПОНРП, антенатальную гибель плода,

мы проводили дополнительные исследования, включавшие выявление антифосфолипидных антител и генетических дефектов гемостаза,

предрасполагающих к тромбозу.

Проведенное нами исследование у женщин с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом показало наличие генетических форм тромбофилии в абсолютном большинстве –у 109 (97,32%) пациенток.

Мы обнаружили мутацию гена MTHFR C677T - у 36 (32,1%), из них гомозиготная форма - у 12 (10,71%), а гетерозиготная - у 24 (21,42%)

пациенток, гипергомоцистеинемия и гомоцистурия диагностированы у

39(34,82%) пациенток, имеющих мутацию гена MTHFR C677T.

Мутация FV Leiden была обнаружена у 11 (9,82%). Гомозиготная форма мутации выявлена у 3(2,67%) пациенток. Гетерозиготная форма была обнаружена у 8 (7,14 %) пациенток.

94

Полиморфизм гена PAI-1, он был диагностирован у 57 (50,89 %)

пациенток. Гомозиготная форма мутации выявлена у 7(6,25%) пациенток.

Гетерозиготная форма была обнаружена у 50 (44,64 %) пациенток.

Циркуляция АФА выявлена у 47 (41,96%) пациенток.

Рисунок 16

Спектр генетической тромбофилии у пациенток II А группы

24%

58%

18%

мутация гена MTHFR Мутация FV Leiden Полиморфизм гена PAI-1

Таким образом, высокая частота тромбофилии у обследуемых женщин позволила нам рассматривать ее в качестве важнейшего этиопатогенетического фактора развития акушерских осложнений у женщин с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, что диктует необходимость подбора оптимальной и безопасной терапии,

направленной на компенсацию возникших нарушений.

Анализ исходов беременности в проспективной группе, где применялось патогенетически обоснованное противотромботическое лечение с фертильного цикла и ранних сроков беременности или со II и III триместра беременности, будет детально проведен в следующей главе V.

95

ГЛАВА V. ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

АНЕМИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ

ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ.

Впроспективную группу вошли 112 беременных женщин с

выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим

анамнезом (длительное бесплодие, невынашивание беременности,

антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.)

Из них 62 пациентки, которые были нами консультированы и

обследованы до наступления беременности или на ранних сроках беременности и затем велись в течение всей беременности вплоть до родоразрешения и послеродового периода II А группа.

Остальные		50	беременных,		которые	были	обследованы,
консультированы и получали терапию со II триместра беременности
(II В группа).
Всем	пациенткам			проспективной		группы	в	качестве

противоанемического средства мы назначали Ферлатум дозе 800 мг 2 раза в сутки. Ферлатум - железа протеинсукцинилат, в 1 флаконе 15 мл (800 мг) –

40 мг железа. Средний срок лечения составил 34,3±14,2 дня.
Выбор	Ферлатума	в качестве	противоанемического	средства был
обоснован	тем, что	железа	протеинсукцинилат	не	обладает
прооксидативными свойствами. Это			крайне важно, так как		свободные

радикалы являются факторами повреждения эндотелия, что сопровождается усугублением тромбофилии, повышением сосудистого тонуса (вследствие снижения естественной вазодилататорной функции эндотелия) и развитием или утяжелением гестоза и других осложнений беременности.

Динамическая оценка эффективности ферротерапии проводилась каждые 2 недели по данным объективного осмотра и ежемесячно – оценка

96

гематологических показателей. Было установлено, что нормализация

показателей красной крови наступила у 87,3% через 6 недель.

Таблица№26

Показатели гемограммы у больных II группы в процессе лечения железом протеинсукцинилатом 1600 мг.

Показатель	1-я	2-я	неделя	3-я	неделя	4-я	неделя
	неделя
Эритроциты,	3,8+/-0,35	4,1+/-0,32		4,5+/-0,23**		4,6+/-0,16**
1012/л
Гемоглобин, г/л	77,5+/-6,0	88,1+/-4,6***		107,6+/-6,8***		113,1+/-5,3****
Гематокрит, %	26,0+/-2,3	33,4+/-3,3**		37,0+/-2,3***		39,1+/-2,3****
Среднее	21,9+/-1,6	23,1+/-1,2		26,3+/-1,03**		27,5+/-1,4**
содержание
гемоглобина в
эритроцитах
(МСН), pg
Средний объeм	77,0+/-4,4	82,1+/-5,6		82,9+/-3,2*		89,1+/-3,9**
эритроцитов
(MCV), fq
Железо	6,9±0,6	16,5±1,9		14,0±1,3		13,7±1,4
сыворотки
(мкмоль/л)
НТЖ (%)	10,2±1,4	22,5±3,8		23,5±2,5		24,9±2,0
Ферритин	12,7±4,8	17,1±7,0		11,6±3,8		13,6±3,8
сыворотки
(мкг/л)
Ферритин	2,0±0,6	5,4±3,9		2,0±1,0		2,6±1,0
гемолизата
(мкг/гHb)
СОЭ, мм/ч	13,5+/-1,9	12,0+/-1,9		10,2+/-1,5		9,2+/-1,5

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,0001; **** p<0,0001 различия достоверны в сравнении с 1-й

неделей

Приведенные лабораторные данные свидетельствуют, что в результате терапии достигнуто улучшение всех оцениваемых показателей картины периферической крови. Количество эритроцитов увеличилось с 3,8+/- 0,35*1012/л до 4,6+/-0,16*1012/л, достоверное увеличение этого показателя наблюдалось на 3-й неделе лечения. Уровень гемоглобина в крови

97

достоверно увеличился уже на 2-й неделе лечения. Минимальный уровень гемоглобина в исследуемой группе составил 73,9 г/л., на 3-ой неделе лечения этот показатель повысился до 107,6+/-6,8 г/л. Анализ динамики цветового показателя, определяемого по уровню среднего содержания гемоглобина в эритроците и среднего объема эритроцита, свидетельствует о переходе состояния гипохромии к нормохромной характеристике. Гематокрит увеличился в среднем с исходного значения 26,0+/-2,3% до 39,1+/-2,3% после проведенного лечения. Содержание сывороточного ферритина до лечения составляло 6,0+/-0,4 мкмоль/л, после лечения через 4 недели достоверно увеличилось до 13,1+/-1,4 мкмоль/л (р<0,0001), ОЖСС, ЛЖСС пришла к норме через 6 недель у абсолютного большинства -109 (97,3%) больных.

В процессе подготовки к беременности пациенткам II А группы назначалась витаминотерапия. Поддерживающая витаминотерапия включала фолиевую кислоту (минимум 1 мг в сутки), антиоксиданты (микрогидрин),

витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3).

Пациенты с гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы

«В» в таблетированной форме.

Таблица№27

Уровень сывороточной концентрации фолиевой кислоты и цианкобаламина на фоне лечения фолиевой кислотой и комплексом витаминов группы «В».

			II группа
Показатель			(n=112)
	до лечения		после лечения
Фолиевая кислота,	0,9±0,3 р<0,01		1,5±0,7
нг/мл
Цианкобаламин,	204±83 р<0,05		347±53
нпг/мл

98

Как видно из табл. 27, сывороточная концентрация фолиевой кислоты и цианкобаламина до лечения была достоверно ниже физиологических значений при беременности (р<0,01). После приема фолиевой кислоты (4 мг в сутки), и витаминов группы «В» сывороточная концентрация фолиевой кислоты и цианкобаламина достоверно возросла (р<0,05) по сравнению с исходными данными.

В фертильном цикле и с наступлением беременности при выявлении тромбофилического состояния в зависимости от уровня маркеров тромбофилии (Д-димер, Антитромбин III, фрагменты f 1+2) и агрегационной активности тромбоцитов назначалась дифференцированная противотромботическая профилактика.

В качестве противотромботической терапии мы применяли НМГ (в

большинстве случаев фраксипарин). Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса женщины. Препарат вводился 1 - 2 раз в сутки (в

зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса женщины) подкожно в определенное время суток с соблюдением равных промежутков между инъекциями. Инъекции проводили сами беременные в подкожную клетчатку брюшной стенки, медиальной поверхности бедра или плеча. Обучение проводилось в клинике.

Терапия НМГ (в большинстве случаев фраксипарин) проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирин – в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. Всем пациенткам до назначения НМГ, а затем через 10 дней и далее ежемесячно проводился контроль уровня маркеров тромбофилии (Д-димер, Антитромбин III, фрагменты f 1+2),

измерялся уровень гомоцистеина в плазме, агрегационная активность тромбоцитов, а также значения НО по данным глобального теста оценки функции протеина С. Это было необходимо с точки зрения определения исходного уровня тромбофилии, выбора исходно адекватной дозы

99