6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (43)

4, 2007	Оригинальные исследования

характер. Дискутабельна воз-

желудке или после гастрэкто-

увеличении цифровые данные

можность

обратного

развития

мии по поводу РЖ.

пересчитывались

на

1 мм2 с

предраковых состояний и изме-

Материал для цитологическо-

помощью

пакета

прикладных

нений

под

влиянием

успешно

го и гистологического исследо-

морфометрических

программ

выполненной

эрадикационной

ваний забирали из антрального

«Видеотест-Морфология 4.0».

терапии.

Весьма

разноречивы

и фундального отделов желуд-

Гибель клеток в форме апо­

данные

относительно

проведе-

ка, фиксировали в 10% забу-

птоза

определяли

по

индексу

ния эрадикации у больных с

ференном

нейтральном форма-

апоптоза

(IАПТ)

по

формуле:

дистальным

РЖ,

перенесших

лине, по Лилли, в течение 24 ч

IАПТ (%) = N (число апоптозных

субтотальную резекцию желудка

с

последующей промывкой

в

ядер, окрашенных по методу

[10]. В свою очередь, решение

проточной воде в течение суток.

Мозера)/N (общее число ядер)

указанных

вопросов

позволило

Затем обезвоживали и заливали

×100. Нами введен показатель

бы

адекватно

прогнозировать

в парафин. Для обзорного гис-

Ki-67/IАПТ, наилучшим образом

степень

риска

возникновения

тологического изучения депара-

характеризующий

состояние

предраковых состояний, реци-

финированные серийные срезы

клеточного гомеостаза в СОЖ.

дивов

РЖ

после

радикальной

толщиной 5–7 мкм окрашива-

Статистическую

обработку

терапии,

улучшить

раннюю

ли гематоксилином и эозином.

результатов исследования про-

диагностику

рассматриваемых

Парафиновые срезы

толщиной

водили с

помощью

программы

заболеваний и, следовательно,

4–6 мкм помещали на предмет-

«Excel» на персональном компь-

оптимизировать лечение.

ные стекла, покрытые пленкой

ютере IBM Pentium 4.

Цель исследования: опре-

из поли-L-лизина (Sigma).

делить

параметры

клеточного

Для

выявления

апоптоз-

Результаты

обновления

СОЖ

при

забо-

ных ядер исследуемый матери-

исследования

леваниях,

ассоциированных с

ал

импрегнировали

по Мозеру

и их обсуждение

H. pylori, и на их основе допол-

(1995).

нить

ранние

диагностические

Иммуногистохимическое

ис-

В

ходе иммуногистохимиче-

критерии

прогрессирования

следование проводили с ис­

ского

исследования

установле-

структурных

изменений

СОЖ

пользованием моноклональных

но, что

в норме

эпителиоци-

упациентов с хроническим мышиных антител к маркеты желудка проявляют низкий

атрофическим гастритом, адено-

ру

пролиферирующих

клеток

потенциал

пролиферативной и

матозными полипами, язвенной

– Ki-67 (1:100,

Novocastra) и

антиапоптозной активности. При

болезнью и раком желудка до и

к антиапоптозному белку Вcl-2

этом NKi-67

составляет 1,3±0,25,

после проведения эрадикацион-

(1:100, Novocastra). В качестве

а NBcl-2 – 1,1±0,6. IАПТ соответ-

ной терапии.

вторых

антител

использовали

ствует пролиферативной актив-

универсальный набор, содер-

ности эпителиоцитов и состав-

Материал и методы

жащий

биотинилированные

ляет 0,34±0,02 (см. таблицу).

антимышиные

иммуноглобули-

При всех формах заболева-

исследования

ны. Для визуализации окрасок

ний желудка,

ассоциированных

Обследовано 120

больных с

применяли

комплекс

авидина

с H. pylori, происходит мно-

заболеваниями желудка, ассо-

с

биотинилированной

перокси-

гократное

увеличение

вектора

циированными с H. pylori. Все

дазой (ABC-kit) с последую-

пролиферативной

и

антиапо-

пациенты разделены на 4 рав-

щим проявлением

пероксидазы

птозной активности эпителиоци-

ные группы в зависимости от

хрена диаминобензидином (все

тов СОЖ и относительно низ-

нозологической формы (ЯБЖ,

реагенты от Novocastra).

кое возрастание IАПТ. Различные

ХАГ,

аденоматозные полипы

Морфологические изображе-

пропорции

между

активностью

и РЖ). В группу сравнения

ния, поступающие через опти-

пролиферации и апоптозом обу-

вошли 12 практически здоро-

ческую

систему

микроскопа

словливали

развитие

соответ-

вых лиц. Обследования прово-

Nikon Eclipse 400 (увеличение

ствующей формы

геликобакте-

дились в динамике по единой

×320: объектив 40, окуляр 10,

риоза [2]. Возникновение ЯБЖ

программе, включавшей кли-

фильтр 0,8),

регистрировались

ознаменовывалось

наименьшим

нические методы, фиброгастро-

цифровой

цветной

видеокаме-

нарушением клеточного гомео-

дуоденоскопию (ФГДС), общее

рой Nikon DXM1200, вмонти-

стаза и, как следствие, более

морфологическое

и

цитологи-

рованной в тубус микроскопа,

редкой

встречаемостью тоталь-

ческое,

иммуногистохимическое

и передавались в компьютер.

ного поражения слизистой обо-

исследования, гистиобактерио-

Количество Ki-67 (NKi-67)- и Bcl-2

лочки

атрофическим

процес-

скопию. Эффективность эради-

(NBcl-2)-иммунопозитивных ядер

сом, меньшей степенью мета-

кационной терапии

оценивали

клеток автоматически подсчиты-

пластических

и

диспластиче-

спустя 2 мес после стихания

валось в 10 рандомизированных

ских изменений СОЖ на фоне

воспалительных

процессов в

полях

зрения. При указанном

относительно высокого индекса

21

Оригинальные исследования

4, 2007

Показатели клеточного обновления при различных заболеваниях желудка, ассоциированных с H. pylori до проведения эрадикационной терапии и спустя 2 мес

	Количество эпителиоцитов на 1 мм2 слизистой оболочки желудка,
Группа обследованных	иммунопозитивных к Ki-67, Bcl-2, индекс апоптоза и NKi-67/IАПТ, x±mx
	NKi-67	NBcl-2	NKi-67/IАПТ	IАПТ
Практически здоровые (n=12)	1,30±0,25	1,10±0,60	3,95±0,85	0,34±0,02
ЯБЖ (n=30)	63,20±2,40*	9,30±0,56*	36,80±1,80*	1,73±0,05*
	48,80±2,38**	7,80±0,49**	60,10±4,07**	0,83±0,04**
ХАГ (n=30)	71,40±4,20***	16,00±0,94***	125,00±8,80***	0,57±0,02***
	45,05±3,24**	12,33±0,78**	104,40±8,34**	0,44±0,02**
ХАГ + аденоматозные полипы	134,00±3,90****	34,20±2,19****	269,70±15,50****	0,58±0,02
(n=30)	103,90±2,80**	28,13±1,42**	220,90±11,90**	0,48±0,02**
РЖ (n=30)	197,90±5,50*****	53,50±2,72*****	337,10±17,70*****	0,63±0,02*****
	133,90±3,10**	46,10±3,70**	349,10±36,30**	0,50±0,03**

Примечание. Группы обследованных расположены по степени нарастания риска возникновения РЖ. В числителе приведены показатели клеточного обновления до проведения эрадикационной терапии, в знаменателе – спустя 2 мес после ее назначения.

*р<0,05 – различие со здоровыми, **р<0,05 – с соответствующим показателем в периоде обострения, ***р<0,05 – с соответствующим показателем при ЯБЖ и ХАГ, ****р<0,05 – с соответствующим показателем при ХАГ и аденоматозных полипах, *****р<0,05 – с соответствующим показателем при аденоматозных полипах и РЖ.

апоптоза и частым сохранением секреторной функции желудка. Формирование ХАГ происходило в результате более значимого, чем при ЯБЖ, увеличения разницы между степенью пролиферативных процессов, выражен-

ной через NKi-67 и IАПТ, обусловленной увеличением продукции

антиапоптозной молекулы Bcl-2 (рис. 1, 2). При ХАГ значительно чаще по сравнению с ЯБЖ развивались морфологические признаки нарушенного клеточного гомеостаза, доминировали распространенные формы атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии СОЖ. При этом степень их выраженности в среднем превосходила таковую при ЯБЖ.

Собственные данные свидетельствуют о том, что при еще большем возрастании разницы

между NKi-67 и IАПТ у больных ХАГ создаются условия для

возникновения аденоматозных полипов и РЖ. Проведенные через 2 мес после эрадикационной терапии иммуногистохимические исследования показали значимое улучшение показателей клеточного обновления у пациентов всех обследованных групп. Резко снижался пролиферативный потенциал эпителиоцитов СОЖ на фоне относительно небольшого сокращения IАПТ. Во всех группах отмечалось и достоверное снижение антиапоптозной активности эпителиоцитов СОЖ, выраженное через NBcl-2.

Рис. 1. Гистологическая картина	Рис. 2. Гистологическая картина
слизистой оболочки антрального	слизистой оболочки антрального
отдела желудка при хроническом	отдела желудка при хроническом
атрофическом гастрите. Иммуно­	атрофическом гастрите. Иммуно­
гистохимическая реакция с анти-	гистохимическая реакция с анти-
телами к Ki-67. Увеличение ×240	телами к Bcl-2. Увеличение ×240

Улучшение показателей клеточного гомеостаза при успешно выполненной эрадикации H. pylori объясняется падением активности воспалительного процесса в СОЖ и, как следствие, уменьшением альтеративных процессов, поскольку скорость пролиферации находится в прямой зависимости от степени повреждения клеток. При снижении пролиферативного потенциала уменьшается число клеток с поврежденным геномом, а также функционально и структурно незрелых клеток, в результате чего происходит естественное снижение апоптоза.

Получены достоверные данные о снижении экспрессии антиапоптозной молекулы Bcl-2 во всех группах больных через 2 мес после эрадикационной терапии, что способствовало нормализации апоптоза. При этом степень тяжести, объем атрофии и кишечной метаплазии не изменялись. Частота встречаемости дисплазий I и II степени уменьшалась, что, вероятно, связано

сих воспалительным характером. Сокращение количества иммунопозитивных к Bcl-2 клеток у пациентов с заболеваниями желудка, ассоциированными

сH. pylori, после выполнения эрадикационной терапии под-

22

4, 2007	Оригинальные исследования

черкивает потенциальную обратимость атрофии, метаплазии и диспластических изменений за более длительный, чем 2 мес, период.

У больных РЖ после радикального хирургического лечения и проведенной эрадикации отмечалось хотя и достоверное, но менее значимое уменьшение показателей Ki-67, Bcl-2 и IАПТ. Сохраняющиеся после радикальной терапии и эрадикации высокие цифры показателей пролиферации у этой категории больных, превышающие подобные значения у лиц с ХАГ в 2,5–3 раза, дают основание высказать мнение об участии в канцерогенезе не только местных регулирующих онкогенных факторов, таких как H. pylori, но и других повреждающих механизмов, ассоциированных с генетическими дефектами на уровне организма [11, 12].

Собственные наблюдения свидетельствуют об определенном участии H. pylori в формировании аденоматозных полипов, что необходимо учитывать при решении вопроса о тактике ведения подобных больных.

Список литературы

1.Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Эксперим. клин. гастроэнтерол. – 2004. – № 1 (внеочередной вып.). – С. 12–18.

2.Аруин Л.И., Капуллер Л.Л.,

Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М.: Триада-Х, 1998.

– 496 с.

3.Исаков В.А., Домарадский И.В.

Хеликобактериоз. – М.: «ИД Мед­ практика», 2003. – 412 с.

4.Кононов А.В. Гетерогенность воспалительного ответа в популяции при

Helicobacter pylori-инфекции // Педиатрия. – 2002. – № 2 (приложение). – С. 124–130.

5.Маев И.В., Зайратьянц О.В.,

Кучерявый Ю.А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога:

Выводы

1.Язвенная болезнь желудка, хронический атрофический мультифокальный гастрит, хронический атрофический мультифокальный гастрит с наличием аденоматозных полипов и рак желудка кишечного типа являются стадиями нарушения клеточного обновления слизистой оболочки желудка, связанного с персистенцией H. pylori.

2.Клеточное обновление при всех изученных H. pylori- ассоциированных заболеваниях желудка характеризуется прогрессирующим отставанием апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки от скорости пролиферативных процессов.

3.В прогнозировании возникновения и течения H. pylori- ассоциированных заболеваний ведущее место принадлежит Ki-67, отражающему степень активности пролиферативных процессов, Bcl-2, характеризующему выраженность антиапоптозной активности, отношению показателя пролиферации

капоптозу эпителиоцитов слизистой оболочки (NKi-67/IАПТ),

степени атрофии фундального отдела желудка и pH желудочного сока.

4.Адекватно проведенная эрадикационная терапия достоверно улучшает показатели клеточного обновления при всех формах H. pylori-ассоциирован- ных заболеваниях, что сопровождается уменьшением отношения пролиферации к апоптозу, а также снижением частоты и степени тяжести диспластических изменений уже через 2 мес после проведенного лечения. При этом вероятность прогрессирования H. pylori-ассоциированных заболеваний значительно снижается.

5.Значимое улучшение показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при всех изученных формах H. pylori-ассоции- рованных заболеваний после адекватно проведенной эрадикационной терапии не сопровождалось полным восстановлением клеточного гомеостаза. При этом отношение пролиферации к апоптозу было многократно сдвинуто в сторону пролиферации, что обусловливает сохранение атрофических изменений.

современный взгляд на проблему // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006.

–Т. 16, № 4. – С. 38–47.

6.Нургалиева Б.К., Хамидуллина Г.А., Ивашкин В.Т., Бондарен-

ко О.Ю. Регуляция пролиферации и апоптоза при H. pylori-ассо- циированном гастрите и язвенной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 6. – С. 29–34.

7.Correa P. Human gastric carcino­ genesis: a multistep and multi­ factorial process // Cancer Res. – 1992. – Vol. 52. – P. 6735–6740.

8.Ljubicic N., Kujundzic M., Roic G. et al. Benign epithelial gastric polyps frequency, location, and age and sex distribution // Coll. Anthropol. – 2002. – Vol. 26, N 1.

–P. 55–60.

9.Penta R., De Falco M., Iaquinto G., De Luca A. Helicobacter pylori and gastric epithelial cells: from

gastritis to cancer // J. Exp. Clin. Cancer Res. – 2005. – Vol. 24, N 3.

–Р. 337–345.

10.Sung J.J., Lin S.R., Ching J.Y. et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H. pylori infection: a prospective, randomized study // Gastroenterology. – 2000.

–Vol. 119. – P. 7–14.

11.	Zhang	Z.,	Yuan	Y.,	Gao	H.
	et al. Apoptosis, proliferation and
	p53 gene expression of H. pylori
	associated gastric epithelial lesions
	// World J. Gastroenterol. – 2001.
	– Vol. 7, N 6. – P. 779–782.
12.	Zhuang	X.,	Lin	S.,	Zheng	J.
	et al. The prognostic research of
	expression and relationship between
	Helicobacter pylori of c-met
	oncogene	correlation with gastric

mucosal proliferation // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2001. – Vol. 40, N 6. – P. 381–384.

23

Оригинальные исследования

4, 2007

Proliferation and apoptosis scores in pathogenesis and prediction of the course of H.pylori-associated stomach diseases

A.M. Osadchuk, N.Yu. Kogan, I.M. Kvetnoy

Overall 120 patients with diseases of the stomach associated to Helicobacter pylori (H. pylori) were investigated. All patients were divided into 4 equal groups: with chronic atrophic gastritis (CAG), adenomatous polyps, peptic ulcer of the (PUS) and stomach cancer (SC). Twelve practically healthy persons formed the comparison group.

It was found, that PUS, CAG, adenomatous polyps and SC represent consecutive stages of epithelial cells regeneration disorders in the stomach mucosa, showing progressive delay of their apoptotic activity in comparison to proliferation process that is manifested by increased expression of Ki-67 and Bcl-2. Successful eradication therapy improves parameters of cellular regeneration. Thus the relation of apoptosis to proliferation of epithelial cells tends to normalization that allows involution of atrophic, metaplastic and dysplastic changes of mucosa of large intestine in patients with H. pylori-associated stomach diseases.

Key words: peptic ulcer of the stomach, chronic atrophic gastritis, adenomatous polyps, stomach cancer, Ki-67, Bcl-2, apoptosis, H. pylori.

УДК 616.33/.342-002.44-092

Морфологические и возрастные особенности гастродуоденального кровотока у больных язвенной болезнью и пути его коррекции

И.В. Маев1, В.В. Горбань2, Л.М. Салова1

(1Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологи- ческого университета, 2Кафедра внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Кубанского государственного меди-

цинского университета, Краснодар)

При исследовании скорости регионарного кровотока у 118 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и 102 – язвенной болезнью желудка обнаружено уменьшение показателей кровотока при наличии атрофических изменений в слизистой оболочке антрального и фундального отделов желудка у пациентов старше 50 лет по сравнению с обследуемыми моложе 50 лет. Однократное внутривенное введение 10 мг винпоцетина существенно повышает скорость кровотока в слизистой оболочке тела желудка у больных старше 50 лет. Включение винпоцетина в стандартную схему лечения больных язвенной болезнью желудка старшего возраста в 1,3 раза увеличивает скорость рубцевания язвенных дефектов больших размеров по сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию.

Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастродуоденальный кровоток, винпоцетин.

Изменение сосудистой структуры и функции является одним

из основных компонентов воспаления гастродуоденальной

слизистой оболочки (СО).

Состоянию регионарного кровотока в этих ситуациях отводится решающая роль. Существуют суждения, что кровоток в СО желудка человека не зависит от возраста [17], в отличие от этого

у крыс с возрастом он уменьшается [13]. По наблюдениям других авторов, кровоток у пожилых субъектов по сравнению с более молодыми пациентами достоверно уменьшается [8, 12].

24

4, 2007	Оригинальные исследования

Эти заключения, хотя и пред-

ние СО оценивали в срезах,

1000 мг 2 раза в сутки) была

сказуемы, подтверждены только

окрашенных

гематоксилином и

изучена

у

20

больных

ЯБЖ

единичными

исследованиями у

эозином с раздельной (в бал-

(средний 54,7±4,4 года) со сред-

людей. В отношении стимулиро-

лах)

оценкой

воспалительной

ней площадью язвенного дефек-

ванного соляной кислотой кро-

(мононуклеарной) инфильтра-

та 812±68 мм2 (более 2,5 см в

вотока данные противоречивы: в

ции, кишечной (или желудоч-

диаметре). Контрольную группу

одних экспериментах на живот-

ной) метаплазии и атрофии с

составили

17

больных

ЯБЖ

ных отрицалось влияние воз-

использованием визуально-ана-

(средний 56,8±4,3 года) со сред-

раста [13], в других отмечалась

логовой

шкалы

(0–3

степени

ней площадью язвенного дефек-

меньшая величина гиперемии у

выраженности),

модифициро-

та 783±42 мм2 (более 2,5 см в

старых крыс [10].

ванной из Сиднейской класси-

диаметре), у которых проводи-

Возможная

роль

атрофиче-

фикации [3].

лась только стандартная трех-

ского

гастрита

и

Helicobacter

При

изучении

изменений

компонентная терапия.

pylori (H. pylori) как незави-

регионарного

гастродуоденаль-

При

исследовании

желудоч-

симых

факторов

повреждения

ного

кровотока

в

зависимости

ной секреции соляной кислоты

желудочной

микроциркуляции

от морфологического

состоя-

зондовым методом у 62 боль-

отражена в работе S.M. Miyazaki

ния гастродуоденальной СО из

ных ЯБЖ и у 169 – ЯБДПК

и соавт. [15]. Результаты, полу-

основной группы были выделе-

учитывали

выработку

кислоты

ченные

ими

в

исследованиях

ны подгруппы пациентов, близ-

(в мМ/ч) в базальном периоде

на животных, предполагают,

ких по возрастному и половому

(БВК) и пиковую (ПВК) в ответ

что старение является причиной

составу. Регионарный крово-

на стимуляцию пентагастрином

атрофических

изменений

СО

ток

измеряли полярографиче-

(6 мкг/кг) или гистамином-

желудка и уменьшения секре-

ским методом (LP-60, Чехия)

дихлоргидратом (0,024 мг/кг).

ции соляной кислоты, но не

по клиренсу водорода во время

pH определяли в биоптатах,

влияет на кровоток. С такой

ФГДС и вычисляли по форму-

окрашенных по Гимзе [1].

постановкой вопроса не совпа-

ле: К=69,3/Т/2 мл/мин/100 г.

При анализе данных исполь-

дает мнение тех исследователей,

Исследования

скорости

кро-

зовали

компьютерные

про-

которые считают редукцию кро-

вотока

в

гастродуоденальной

граммы «Biostat» и «Excel 7».

вотока [10] одним из доминант-

СО проведены у 118 больных

Значимость связи определяли с

ных эффектов старения per se.

ЯБДПК, 102 – ЯБЖ, а также у

помощью χ2-критерия, средне-

15 лиц контрольной группы.

го значения (Х) и стандартной

Материал и методы

Влияние

пентагастрина

ошибки среднего значения (m)

(6 мкг/кг

массы тела)

на

уро-

с определением 95% доверитель-

исследования

вень кровотока в СО желудка

ного интервала (p<0,05).

Анализу

гистологических

изучали у 22 больных старше

параметров

гастродуоденальной

50 лет (средний 54,4±1,7 года) и

Результаты

СО были

подвергнуты

данные

у 25 – моложе 50 лет (средний

исследования

407 больных язвенной болезнью

32,6±3,5 года), среди которых

и их обсуждение

двенадцатиперстной

кишки

у 32 диагностирована ЯБДПК и

(ЯБДПК) и 103 – язвенной

у 15 – ЯБЖ. Однократные воз-

В ходе исследования мор-

болезнью желудка (ЯБЖ), раз-

действия винпоцетина («Gedeon

фофункционального

состоя-

деленных

на

две

возрастные

Richter») на кровоток (10 мг

ния

гастродуоденальной

СО

группы: более 50 лет (средний

внутривенно) исследованы у 21

(табл. 1), проведенного у боль-

56,7±0,6 и 56,6±0,8 года соответ-

больного ЯБЖ моложе 50 лет и

ных ЯБ в фазе белого рубца,

ственно) и менее 50 лет (средний

у 16 – старше 50 лет (средний

обнаружено

существенное

пре-

35,7±0,8 и 42,4±1,1 года). При

39,8±2,6 года). Эффективность

валирование кишечной метапла-

эзофагогастродуоденоскопии

лечения больных ЯБЖ в воз-

зии и атрофии в СО антраль-

(ФГДС), выполненной у всех

расте более 50 лет при сочетан-

ного отдела желудка и атрофии

больных (Olympus GIF-Q10),

ном

применении

винпоцетина

желез – в СО фундального

различали:

неизмененную

СО

(кавинтон 10 мг внутривенно

отдела у пациентов старшей воз-

желудка и двенадцатиперстной

капельно в 500 мл 5% рас-

растной группы как при ЯБЖ,

кишки (ДПК), поверхностный

твора глюкозы 1 раз в сутки

так и при ЯБДПК. Достоверное

гастрит (дуоденит), умеренно

№ 10, затем кавинтон-форте по

увеличение

степени

кишечной

выраженный гастрит (дуоденит)

10 мг 3 раза в день до фор-

метаплазии

СО

фундального

и резко

выраженный

гастрит

мирования красного рубца) и

отдела

желудка

и

понижение

(дуоденит). Биопсию проводили

стандартной

трехкомпонентной

показателей

стимулирован-

в СО фундального, антрального

терапии (омепразол 20 мг 2 раза

ной

секреторной

деятельности

отделов

желудка

и

луковицы

в сутки, кларитромицин 500 мг

желудка (ПВК) в старшей воз-

ДПК. Морфологическое состоя-

2 раза в сутки и амоксициллин

растной

группе

было

выявле-

25

Оригинальные исследования

4, 2007

Таблица 1

Изменения морфофункциональных параметров гастродуоденальной СО у больных ЯБДПК и ЯБЖ в разных возрастных группах

	Показатель	Диагноз	Возраст, лет		р
			более 50	менее 50
	Кишечная метаплазия СО антрального	ЯБДПК	0,60±0,06 (78)	0,40±0,04 (329)	<0,02
	отдела желудка, баллы	ЯБЖ	1,10±0,10 (31)	0,60±0,11 (72)	<0,002
	Атрофия СО антрального отдела	ЯБДПК	0,70±0,05 (78)	0,50±0,03 (329)	<0,02
	желудка, баллы	ЯБЖ	1,20±0,10 (31)	0,80±0,10 (72)	<0,01
	Атрофия СО фундального отдела	ЯБДПК	0,20±0,03 (78)	0,08±0,01 (329)	<0,02
	желудка, баллы	ЯБЖ	0,70±0,10 (31)	0,30±0,10 (72)	<0,05
	Кишечная метаплазия СО фундального	ЯБДПК	0,16±0,03 (78)	0,08±0,01(72)	<0,02
	отдела желудка, баллы	ЯБЖ	0,58±0,14 (31)	0,34±0,09 (46)	>0,05
	ПВК, мМ/ч•кг	ЯБДПК	0,40±0,02 (78)	0,50±0,02 (72)	<0,02
		ЯБЖ	0,30±0,04 (31)	0,31±0,02 (57)	>0,05

Примечание. В скобках – количество больных.

но только у больных ЯБДПК. В луковице ДПК значительных морфологических изменений не найдено. Описанные структурные изменения в СО отражают, вероятно, уменьшение активности метаболических процессов в СО желудка у лиц пожилого возраста [2].

При ЯБДПК у обследуемых старшей возрастной группы по сравнению с более молодыми больными существенное снижение кровотока (табл. 2) выявлено в СО фундального (32,1±2,6

против 42,8±2,4 мл/мин/100 г)

и антрального (41,4±2,1 против

54,3±2,6 мл/мин/100 г) отде-

лов желудка. У больных ЯБЖ моложе 50 лет кровоток в СО фундального отдела был примерно на 23% выше, чем у пациентов старшей возрастной груп-

пы (42,7±1,7 против 33,1±1,9 мл/мин/100 г; р<0,05); в СО антрального отдела заметных различий не выявлено. У больных ЯБЖ и ЯБДПК в фазе белого рубца показатели кровотока в СО луковицы ДПК в разных возрастных группах не продемонстрировали достоверных изменений. Приведенные данные согласуются с мнением о том, что старение приводит к снижению кровотока в желудке [13]. Так, в экспериментах на животных степень уменьшения

скорости кровотока, обуслов-

целом почти в 3 раза превы-

ленная возрастом, достигала 1/3

шал данный показатель у боль-

ее величины в молодой генера-

ных старше 50 лет (16,7±2,4

ции [10].

против

5,5±2,1 мл/мин/100 г;

Исследование влияния вин-

р<0,001). В СО антрально-

поцетина на кровоток в СО

го отдела введение винпоце-

фундального

и

антрального

тина

не

выявило

значимых

отделов желудка у больных ЯБ

изменений

скорости

кровотока

(рис. 1) показало, что при при-

(48,9±15,1

против

50,2±14,6

менении

указанного препарата

мл/мин/100 г).

Полученные

он достоверно не повышался у

результаты

позволяют предпо-

лиц старше 50 лет (от 32,6±2,8

ложить, что причиной отсут-

до 38,2±2,8

мл/мин/100 г;

ствия

существенного

прироста

р>0,05) и существенно возрас-

кровотока

в СО

фундального

тал у пациентов моложе 50 лет

отдела желудка в ответ на вве-

(от 47,7±3,3 до 63,7±2,7 мл/

дение

винпоцетина

у

больных

мин/100 г; р<0,05). При этом

старшего возраста

могут быть

прирост

величин

кровотока

атрофические изменения парие-

выявлялся у каждого обсле-

тальных гландулоцитов, лими-

дованного моложе

50 лет и в

тирующие

повышение кровото-

Таблица 2

Скорость кровотока в гастродуоденальной СО

у больных ЯБДПК и ЯБЖ в разных возрастных группах

Кровоток в слизистой оболочке, мл/мин/100 г

Группа больных

фундального

антрального

луковицы

отдела желудка

отдела желудка

ДПК

ЯБДПК

1-я (менее 50 лет)

42,8±2,4 (42)

54,3±2,6 (34)

45,7±2,7 (32)

2-я (более 50 лет)

32,1±2,6* (34)

41,4±2,1* (30)

41,8±3,2 (30)

ЯБЖ

1-я (менее 50 лет)

42,7±1,7 (36)

43,5±2,1 (34)

44,8±3,2 (35)

2-я (более 50 лет)

33,1±1,9* (31)

42,0±3,1* (29)

39,8±3,6 (31)

Примечание. В скобках – количество больных.

*Достоверность отличия (р<0,05) величин показателя в разных возрастных группах.

26

4, 2007

Оригинальные исследования

г

80

До введения

против 44,6±1,8 мл/мин/100 г)

и антрального (37,3±2,3 против

/100

70

винпоцетина

После введения

47,2±2,4 мл/мин/100

г) отде-

мин

60

винпоцетина

лов желудка, а также луковицы

мл/

50

Прирост кровотока

ДПК (35,3±2,2 против 50,1±2,3

,

мл/мин/100 г).

кровотока

40

Ведущая

роль

атрофии как

30

основного

морфологического

Скорость

20

субстрата,

ответственного

за

10

редукцию кровотока,

подтвер-

ждена при обследовании боль-

0

50 лет и более

Менее 50 лет

ных

ЯБДПК.

У

пациентов

с

явлениями атрофии СО по срав-

Группы больных

нению с теми, у кого она отсут-

Рис. 1. Влияние винпоцетина на скорость кровотока в СО фундального

ствовала, кровоток достоверно

отдела желудка у больных ЯБ в разных возрастных группах

снижался (р<0,05) в фундаль-

*Достоверность отличия (р<0,05) величин показателя после введения

ном

(26,7±1,4

против

44,2±2,3

винпоцетина; (+) – от показателей в старшей возрастной группе.

мл/мин/100 г), антральном

(38,3±2,1 против 52,1±2,4 мл/

ка из-за недостаточного ответа

установлено существенной связи

мин/100 г) отделах желудка и

на обратную диффузию Н+ при

с выраженностью лимфоплазмо-

в луковице ДПК (39,7±1,9 про-

сниженной

плотности

КГРП

и

цитарной

инфильтрации

гаст-

тив

52,6±2,4

мл/мин/100 г).

уменьшении

биосинтеза

про-

родуоденальной СО. В то же

Наибольшая

степень

уменьше-

стагландинов [11, 16].

время у больных ЯБДПК кро-

ния кровотока у пациентов с

Анализ средних величин кро-

воток в СО фундального отдела

атрофическими

изменениями

в

вотока в зависимости от выра-

желудка при наличии метапла-

гастродуоденальной СО, сопут-

женности гастрита и дуоденита

стических изменений был дос-

ствующими старению, выяв-

обнаружил,

что

максимальные

товерно ниже, чем при их отсут-

ленная в нашем исследовании,

показатели

кровотока

выявля-

ствии (32,4±2,6 против 42,0±2,2

может быть обусловлена редук-

лись у больных с гистологи-

мл/мин/100 г; р<0,05). Причем

цией

капсаициновых

нервных

чески неизмененной СО фун-

у 57,6% больных с кишечной

окончаний,

преобладающих

дального (50,3±2,5 мл/мин/

метаплазией выявлены атрофи-

в антральном

отделе

желудка

100 г), антрального (57,8±5,9

ческие изменения в СО тела

[18], и пониженной экспресссией

мл/мин/100 г) отделов желуд-

желудка. Наличие атрофиче-

КГРП, стимулирующего крово-

ка и луковицы ДПК (52,6±5,7

ских

изменений

гастродуоде-

ток [6] и отчасти протективный

мл/мин/100 г).

У

пациентов

нальной СО по сравнению с их

синтез простагландинов [11, 16],

с

поверхностным

гастритом

отсутствием (табл. 3) у больных

а также резким снижением уров-

и

дуоденитом эти

показатели

ЯБЖ

сопровождалось

значи-

ня G-17 [5]. Причина уменьше-

не отличались от таковых при

тельным

снижением

кровотока

ния

регионарного кровотока

у

неизмененной СО. У больных

в СО

фундального

(34,7±2,8

больных с

резко

выраженным

ЯБЖ уже при наличии гастри-

та с поражением желез без их

Скорость кровотока в гастродуоденальной СО

Таблица 3

атрофии кровоток в антраль-

ном

отделе

был

достоверно

при различной выраженности ее атрофических изменений

ниже (39,3±2,1 мл/мин/100 г;

у больных ЯБЖ и ЯБДПК

р<0,05),

чем

у

пациентов

с

Кровоток в слизистой оболочке, мл/мин/100 г

поверхностным

гастритом

Степень

фундального

антрального

луковицы

(52,4±3,4 мл/мин/100 г).

атрофии, баллы

Исследование

изменений

отдела желудка

отдела желудка

ДПК

Больные ЯБЖ

параметров кровотока в раз-

личных

отделах

гастродуоде-

0

44,6±1,8 (69)

47,2±2,4 (51)

50,1±2,3 (58)

нальной

СО

в зависимости

от

1 и более

34,7±2,8* (33)

37,3±2,3* (39)

35,3±2,2* (35)

наличия

и

выраженности

лим-

Больные ЯБДПК

фоплазмоцитарной

инфильтра-

0

44,2±2,3 (92)

52,1±2,4 (65)

52,6±2,4 (66)

ции, атрофии, кишечной мета-

плазии выявило ряд закономер-

1 и более

26,7±1,4* (26)

38,3±2,1* (31)

39,7±1,9* (36)

ностей.

При

анализе

средних

Примечание. В скобках – количество больных.

величин

регионарного

кровото-

*Достоверность отличия (р<0,05) величин показателя при разной степени атро-

ка у обследованных больных не

фии слизистой оболочки.

27

Оригинальные исследования								4, 2007
	60			быть маркером резистентности
г				к	лечению		доброкачественной
/100	50		До введения	ЯБЖ [7]. При этом длитель-
мин/			винпоцетина	ность рубцевания язв желудка,
, мл	40		После введения	находясь в прямой зависимости
			винпоцетина	от	исходной		величины	крово-
кровотока	30
				тока в начале лечения, была
	20			почти в 1,3 раза меньше, чем у
				больных		контрольной		группы
Скорость
	10			(24,8±2,4		против 32,6±1,7 дня
				соответственно; p<0,05).
	0
	Более 50 лет	Менее 50 лет	31–59 лет		Выводы
	Группы больных

1.

Морфологическое состоя-

Рис. 2. Влияние однократного введения винпоцетина на кровоток

ние

гастродуоденальной сли-

в СО тела желудка у больных ЯБ в разных возрастных группах

зистой

оболочки

у

больных

*Достоверность отличия (р<0,05) показателей после введения винпоце-

тина от исходных значений.

старшей

возрастной

группы

(более 50 лет) характеризует-

дуоденитом (в среднем на 25%),

кровоснабжения

целесообразно

ся

превалированием кишечной

видимо, связана с атрофией вор-

использовать вазоактивные пре-

метаплазии и атрофии в СО

синок, а зачастую и крипт, так

параты. Обоснованность такого

антрального

отдела и

атрофии

как в норме

микроциркуляция

подхода подтверждается резуль-

– в СО фундального отдела

в них составляет соответственно

татами исследований, в кото-

желудка как при ЯБЖ, так и

около 30 и 25% от тотального

рых

выявлена

положительная

при ЯБДПК.

кишечного кровотока [9].

корреляционная

связь между

2.

Развитие

атрофической

Изучение

влияния одно-

повышенным уровнем эндотели-

перестройки

слизистой

оболоч-

кратного введения винпоцетина

на-1, уменьшающего кровоток в

ки желудка и ДПК у больных

(кавинтона) на микроциркуля-

СО, и большими размерами язв

ЯБ сопровождается снижением

цию (рис. 2.) у больных ЯБ

[4, 14].

регионарного кровотока, адек-

выявило

повышение

регионар-

Включение в схему лечения

ватным его уменьшению в СО

ного кровотока в слизистой обо-

больных ЯБЖ старше 50 лет с

фундального

и

антрального

лочке тела желудка в среднем

большими размерами язв вин-

отделов у больных старше 50

на 19% (с 28,3±1,7 до 34,3±3,0

поцетина на

фоне

стандартной

лет по сравнению с пациентами

мл/мин/100 г; р<0,05). Причем

трехкомпонентной

противояз-

моложе 50 лет.

увеличение скорости кровотока

венной терапии уже к 3–4-м сут-

3. Введение в схему лече-

в значительно большей степе-

кам во всех случаях приводило

ния больных старше 50 лет с

ни демонстрировали

пациенты

к повышению скорости крово-

большими размерами язвенных

старше 50 лет (средний 53,0±1,5

тока в крае язвы до значения,

дефектов винпоцетина, досто-

года) – от 30,7±2,6 до 40,3±2,7

превышавшего 30 мл/мин/100 г

верно увеличивающего скорость

мл/мин/100 г (р<0,05). У боль-

(в среднем 38,3±3,5 мл/мин/

кровотока в слизистой оболочке

ных моложе 50 лет (средний

100 г), а скорость заживления

тела желудка, в 1,3 раза повы-

38,5±1,8 года) средние величины

язв была существенно большей,

шает скорость рубцевания язв.

кровотока существенно не изме-

чем у лиц, получавших только

Следовательно, уровень крово-

нялись (от 31,2±2,1 до 33,9±2,5

стандартную терапию (32,7±2,3

тока может являться прогности-

мл/мин/100 г; р>0,05).

против 24,0±2,1 мм2/сут соот-

ческим

признаком

заживления

Исходя из полученных нами

ветственно; р<0,05). Причем в

язв у больных старших возра­

данных

о более выраженной

контрольной

группе

больных,

стных групп.

атрофии СО желудка у больных

получавших

только

стандарт-

Полученные

данные объяс-

старше 50 лет и возможном исто-

ную терапию, средний уро-

няют задержку заживления язв

щении стимулирующих резервов

вень исходной скорости кро-

желудка при ЯБЖ уменьшени-

КГРП, можно предположить,

вотока в крае язвы был ниже

ем

периульцерозного

кровото-

что у пациентов с ЯБЖ старшей

30

мл/мин/100 г

(29,4±0,6

ка и зависимость скорости их

возрастной группы при больших

мл/мин/100 г),

что,

по дан-

заживления от уровня крово-

размерах

язв

для

улучшения

ным D. Clarke и соавт., может

снабжения.

28

4, 2007	Оригинальные исследования

Список литературы

1.Аруин Л.И., Исаков В.А. Оценка обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и

активности хронического гастрита

//Арх. патол. – 1995. – № 3.

– С. 82–85.

2.Вахрушев Я.М., Ефремова Л.И., Белова Е.В., Романова Т.П. Срав­ нительная характеристика течения язвенной болезни в различные возрастные периоды // Тер. арх.

– 2004. – Т. 76, № 2. – С. 15–18.

3.Ивашкин В.Т., Мегро Ф.,

Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии.

– М.: Триада-Х, 1999. – 255 с.

4.Кравец С.Б., Яновой В.В. Гигант­ ские язвы желудка как исход кризиса микрогемоциркуляции // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2005. – Т. 4, № 1. – С. 83.

5.Пасечников В.Д., Котелевец С.М., Чуков С.З., Мостовой А.Н. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите

//Рос. журн. гастроэнтерол.,

гепатол., колопроктол. – 2004.

–Т. 14, № 1. – С. 26–32.

6.Arai К., Ohno T., Saeki T. et al. Endogenous prostaglandin I2 regu­ lates the neural emergency system through release of calcitonin gene related peptide // Gut. – 2003.

–Vol. 52. – P. 1242–1249.

7.Clarke D.L., Thomson S.R. Attenu­ ated gastric mucosal blood flow predicts non-healing of benign gas­

tric ulcers // Eur. Surg. Res.

–2002. – Vol. 34, N 6. – P. 432–

436.

8.Fu H.Y., Murata H., Kawano S.

QOL and the older people with peptic ulcer// Nippon Rinsho. – 2002. – Vol. 60, N 8. – P. 1633– 1638.

9.Gannon B.J., Perry M.A. Vascular organization of alimentary tract // Handbook of physiology. The gastrointestinal system / Ed. S.G. Schultz. – Bethesda, 1989.

–P. 1301–1334.

10.Goto H., Tachi K., Hisanaga Y. et al. Exacerbatory mechanism res­ ponsible for water immersion stressinduced gastric lesions in aged rats compared with young rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2001.

–Vol. 28. – P. 659–662.

11.Greenwald D.A. Aging, the gastro­ intestinal tract, and risk of acidrelated disease // Am. J. Med.

–2004. – Vol. 117 (suppl. 5A).

–P. 8–13.

12.Guslandi M., Pellegrini A., Sorg­ hi M. Gastric mucosal defenses in the elderly // Gerontology. – 1999.

–Vol. 45, N 4. – P. 206–208.

13.Lee M. Age-related changes in gastric blood flow in rats // Gerontology. – 1996. – Vol. 42, N 5. – P. 289–293.

14.Masuda E., Kawano S., Michida T. et al. Plasma and gastric mucosal endothelin-1 concentrations in

patients with peptic ulcer // Dig. Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42, N 2.

– P. 314–318.

15.Miyazaki S.M., Matsuda M.G., Misumi A.H. et al. Original article blood flow, acidity and atrophic changes of the gastric mucosa in Mongolian gerbils infected with

Helicobacter pylori // Dig. Endosc. – 2001. – Vol. 13. – P. 195–201.

16.Orr W.C., Chen C.L. Aging and neural control of the GI tract: IV. Clinical and physiological aspects of gastrointestinal motility and aging // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2002. – Vol. 283, N 6. – P. 1226–1231.

17.Taha A.S., Anderson W., Nak­ shabendi I. et al. Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs – influence of age, smoking, ulceration and

Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1993. – Vol. 7, N 1. – P. 41–45.

18.Uchida M., Yano S., Watanabe K.

Involvement of CGRP, sub­ stance P and blood circulation in aggravating mechanism of absolute ethanol-induced antral lesions by capsaicin treatment in rats // Jpn. J. Pharmacol. – 1993. – Vol. 62, N 2. – P. 123–129.

Morphological and age-related features of gastroduodenal blood flow in peptic ulcer patients and ways of their correction

I.V. Mayev, V.V. Gorban, L.M. Salova

Investigation of regional blood flow rate in 118 patients with peptic ulcer of the duodenum and 102 – with peptic ulcer of the stomach revealed decrease of blood flow scores at presence of antral and fundal mucosa atrophy in patients over 50 years old in comparison to younger patients. Single intravenous injection of Vinpocetin 10 mg essentially increase rate of blood flow in mucosa of stomach corpus in patients older than 50 years. Addition of Vinpocetin to a standard mode of treatment of elderly patients with peptic ulcer of the stomach increases the rate of large ulcers healing in comparison to patients receiving only standard therapy 1,3 times.

Key words: peptic ulcer of the stomach, peptic ulcer of the duodenum, gastroduodenal blood flow, Vinpocetin.

29

Оригинальные исследования

4, 2007

УДК 616.33-002.44-07:616.153.1:577.152.3-074

Активность ингибиторов протеиназ плазмы крови при язвенной болезни в зависимости от морфофенотипа конституции больных

Т.А. Загромова1, О.Е. Акбашева2, С.Ю. Ермаков2

(1Кафедра терапии Томского военно-медицинского института, 2Кафедра биохимии и молекулярной биологии Сибирского государственного медицинского университета, г. Томск)

При язвенной болезни у больных с гипер-, нормо- и астеническим соматотипами наблюдается активация протеолиза, что выражается в увеличении активности пепсино-, трипсино-, эластазо- и коллагеназоподобных ферментов, α1-протеиназного ингибитора, α2-макрогло- булина и особенно кислотостабильных ингибиторов плазмы крови. Наиболее выраженные изменения протеолиза характерны для больных с астеническим типом телосложения. Среди этих больных 67% имели низкую активность α1-протеиназного ингибитора. Его пониженная активность выявлена и у больных с гипер- и нормостеническим соматотипами. Дефицит α1- протеиназного ингибитора не зависит от его фенотипа и наблюдается как при М2М2, так и при М1М1, М1М3 субтипах. Низкая активность α1-протеиназного ингибитора служит показанием для назначения поливалентных ингибиторов протеиназ в комплексном лечении язвенной болезни.

Ключевые слова: α1-протеиназный ингибитор, α2-макроглобулин, кислотостабильные ингибиторы, пепсино-, трипсино-, эластазо- и коллагеназоподобные ферменты, язвенная болезнь, конституционально-морфологические типы.

Общая конституция является интегральным понятием для совокупности

относительно стабильных в период жизни человека его соматопсихобиологических характеристик, сложившихся в ходе фило- и онтогенеза, которые на уровне целостности обеспечивают генетически детерминированный способ реагирования в ответ на экзогенные и эндогенные изменения [17, 24, 25]. При патологических процессах и болезненных состояниях конституциональные особенности больных в существенной мере определяют границы клинической вариабельности, полиморфизма и патоморфоза проявлений забо-

леваний [12, 18].

Изучение клиники, характера

течения язвенной болезни (ЯБ)

в зависимости от конституцио-

нально-морфологических типов

(КМТ) больных показало, что прогрессирующее течение, сезонность обострений и ранний возраст начала формирования заболевания связаны с астеническим КМТ, а непрогрессирующее течение, отсутствие сезонности обострений и более поздний возраст начала болезни – с гиперстеническим КМТ [5, 10, 15, 22, 27]. Принимая во внимание то, что конкретные симптомы и синдромы отражают определенные общие закономерности звеньев патогенеза болезненных проявлений, можно предполагать конституционально обусловленные различия в патогенезе язвенной болезни.

Разный характер течения ЯБ может быть обусловлен типом реагирования протеолиза [2, 23], т. е. активностью протеолитических ферментов и полноценностью функционирования ингибиторного звена. Система «ингиби- торы–протеиназы» представляет особую форму биологического контроля, участвуя в регуляции многих физиологических реакций, образовании биологически активных веществ, адаптационной перестройке организма, деятельности иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем [7, 8]. Дефицит ингибиторов, генетический или приобретенный, сопровождается неконтролируемой активацией протеолиза, повреждением легких, печени,

30