5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 4.11. Сравнение АРВ схем, содержащих препараты различных классов, по двум критериям эффективности: процентной доле пациентов, у которых через 48 недель вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл и приросту лимфоцитов CD4 через 48 не-

дель (AIDS 2006; 20:251)

	Класс		Вирусная нагрузка <50 копий/мл			Прирост кол-ва лимфоцитов CD4
	ННИОТ		64%*			+173 мкл-1
	ИП/r	64%*				+200 мкл-1*
	3 НИОТ		54%			+161 мкл-1
	ИП (не
			43%			+179 мкл-1
	усиленный
	ритонавиром)

*Статистически значимое превосходство (p <0,05)

Клиническое исследование ACTG 5142 позволило выявить относительные преимущества и недостатки EFV-содержащих и LPV/r-содержащих схем ВААРТ. В клинических исследованиях эти схемы превосходили по эффективности все остальные схемы ВААРТ при применении у пациентов, ранее не получавших терапию, однако никогда ранее не сравнивались. В таблице 4.12 приведены результаты исследования ACTG 5142 через 96 недель по ITT анализу. Схемы с EFV по вирусологическому эффекту превосходили схемы с LPV/r, в том числе по продолжительности времени от начала приема схемы до ее отмены. Однако, хотя недостаточный вирусологический ответ на схемы с EFV наблюдался реже, у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на EFV намного чаще обнаруживались вирусы с выраженной резистентностью. Во всех трех группах наблюдался превосходный прирост количества лимфоцитов CD4, однако наибольший прирост количества CD4 был в группе, получавшей схемы с LPV/r (статистически значимая разница по сравнению с другими группами).

Таблица 4.12. Сравнение схем EFV + 2 НИОТ и LPV/r + 2 НИОТ: результаты через 96 недель (XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, август 2006 г., тезисы THLB 0204)

			EFV		LPV/r		EFV/LPV
			n = 250		n = 250		/r
							n = 250
	Вирусная нагрузка <50 копий/мл	89%*			77%	83%
	Кол-во лимфоцитов CD4 (медиана)	+240			+285*	+268
	Побочные эффекты 3–4 степени тяжести	18%			19%	20%
	Резистентность (случаи вирусологической неэффективности)
	Мутации резистентности к ННИОТ	48%			4%*	69%
	Основные («большие») мутации резистентности	0			0	2
	к ИП

* Статистически значимое превосходство при сравнении групп EFV и LPV/r (p <0,05)

78	medwedi.ru
	2007 © Джон Бартлетт

СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Когда говорят о соблюдении режи-
ма лечения, наиболее часто приводят результаты клинического исследо-
вания ВААРТ с нелфинавиром, изложенные в статье Патерсона (Pater-
son) и соавт. (Ann Intern Med 2000; 133:21). В этом исследовании было
показано, что прием более 95% предписанных доз обеспечивает 80-
процентную вероятность снижения вирусной нагрузки до уровня ниже 400
копий/мл через 24 недели, а при приеме 90–95% предписанных доз веро-
ятность снижения вирусной нагрузки до уровня менее 400 копий/мл сни-
жается до 50%. Важность строгого соблюдения режима терапии подтвер-
ждена результатами многочисленных исследований (AIDS 2001; 15:2109;
Clin Infect Dis 2001; 33:386; Clin Infect Dis 2002; 34:115; AIDS 2004; 35:S35).
Тем не менее, результаты проведенных позже исследований показывают,
что требования к соблюдению режима терапии зависят от схемы терапии,
поэтому часто цитируемое «правило 95%» применимо к схемам ВААРТ,
содержащим не усиленные ритонавиром ИП, но не к схемам ВААРТ,
содержащим ННИОТ или усиленный ритонавиром ИП (AIDS 2006; 20:223;
Clin Infect Dis 2006; 43:939), поскольку эти схемы различаются про проти-
вовирусной активности и фармакокинетике. Например, период полувыве-
дения NFV составляет 5–6 часов, в то время как период полувыведения
EFV составляет 36–100 часов. По результатам проспективного сравни-
тельного исследования для снижения вирусной нагрузки до уровня 400
копий/мл требуется прием 95–100% предписанных доз при применении
схем, содержащих не усиленный ритонавиром ИП, и прием всего 54–
100% предписанных доз при применении схем, содержащих эфавиренз
(Clin Infect Dis 2006; 43:939).
Соблюдение режима лечения и резистентность вируса. Недоста-
точное соблюдение режима терапии ведет к недостаточному вирусоло-
гическому ответу на терапию, но необязательно к формированию рези-
стентности вируса. Вероятность возникновения резистентности вируса к
ИП наиболее высока, если критерии вирусологической неэффек-
тивности обнаруживаются на фоне строгого соблюдения режима прие-
ма схемы ИП-содержащей схемы АРТ (J Acquir Immune Defic Syndr
2002; 30:278; AIDS 2000; 14:357; AIDS 2001; 15:1701). По результатам
одного исследования, 23% пациентов, у которых вирусологическая не-
эффективность терапии была объяснена резистентностью вируса, со-
блюдали режим приема препаратов на 92–100% (по результатам слу-
чайных подсчетов количества оставшихся таблеток) (AIDS 2003;
17:1925). По результатам другого исследования, 88% пациентов, у кото-
рых при исследовании вируса были обнаружены мутации резистентно-
сти, приняли >70% предписанных доз (Clin Infect Dis 2003; 37:1112). По		инфекции
результатам обоих исследований, у принявших <60% предписанных доз
этом у вируса практически отсутствовали мутации резистентности. Поз-
пациентов, получавших ВААРТ с ИП (в том числе усиленных ритонави-
ром), наблюдался недостаточный вирусологический эффект, но при
же были получены данные, подтверждающие, что связь между соблю-		ВИЧ-
дением режима терапии и формированием резистентности вируса зави-
сит от того, к каким классам принадлежат препараты,	включенные в	аспекты
схему, и от того, какие конкретно препараты включены в схему (AIDS
2006; 20:223). Как уже упоминалось выше, вирусологическая неэффек-
тивность и формирование резистентности мене вероятны при примене-		Клинические
нии ННИОТ и усиленных ритонавиром ИП, чем при применении не уси-
ленных ритонавиром ИП, предположительно вследствие фармакологи-
ческого барьера. Более того, при применении большинства усиленных
ритонавиром ИП, мутации резистентности на фоне недостаточного ви-
2007 © Джон Бартлетт	79

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

русологического ответа возникают очень медленно. Например, в клиническом исследовании ACTG 5142 у 250 ранее не получавших АРТ пациентов, рандомизированных в группу ВААРТ с LPV/r, через 96 недель не было выявлено основных мутаций к ИП несмотря на то, что вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 23% пациентов этой группы (Riddler SA, XVI Международная конференция по СПИДу, Торон-

то, 2006 г.; тезисы THLB-0204).

Рекомендации по улучшению соблюдения режима приема препаратов

1.Общие рекомендации и наблюдения

□Перед началом терапии следует оценить готовность пациента соблюдать режим лечения.

□Для оценки соблюдения режима терапии следует использовать стандартизованные методики.

□Все медицинские работники, оказывающие помощь пациенту, должны напоминать ему о важности соблюдения режима терапии.

□Нельзя полагаться на субъективное мнение медицинских работников о том, кто из пациентов будет соблюдать режим терапии.

□Пациенты обычно преувеличивают степень соблюдения режима терапии.

□Степень соблюдения режима терапии может снижаться со временем, значимо ухудшаясь через 6–12 месяцев от начала терапии

(Topics HIV Med 2003; 11:185).

□Степень соблюдения режима терапии выше у пациентов медицинских учреждений, чем у подопечных социальных служб (по данным Управления ресурсов и служб здравоохранения [HRSA] при Министерстве здравоохранения и социальных служб США [DHHS]).

□Пациентов следует предупреждать о том, что обычно наибольший лечебный эффект дает первая схема терапии, хотя схемы «спасения» становятся все более эффективными.

□Режим приема препаратов должен быть максимально удобным для пациента: при подборе схемы терапии следует учитывать количество принимаемых таблеток (капсул) в сутки, количество приемов препаратов в сутки, требования к режиму питания, размер таблеток (капсул), возможные побочные эффекты терапии.

2.Факторы, снижающие степень соблюдения режима приема пре-

паратов: непереносимость побочных эффектов, психическое расстройство, употребление психоактивных веществ на фоне терапии, сопутствующие заболевания (например, туберкулез), отсутствие клинических симптомов ВИЧ-инфекции на момент начала терапии, принадлежность к беднейшим слоям населения (бездомность, отсутствие возможности пользоваться общественным транспортом), недостаточное понимание пациентом врачебных назначений, плохое снабжение лекарственными препаратами (Topics HIV Med 2003; 11:185; American Public Health Association, “Recommendations for Best Practices” [Американская ассоциация общественного здравоохранения, «Рекомендации по оказанию медицинской помощи»], www.apha.org/ppp/hiv).

80	medwedi.ru
	2007 © Джон Бартлетт

	3. Обзор результатов исследований, посвященных вопросам
	соблюдения режима приема препаратов, и рекомендации
	Британской ассоциации по вопросам ВИЧ-инфекции
	(http://www.bhiva.org/guidelines/2004/adherence/index.html)
	□ Упрощение режима лечения. Обзор результатов 53 клинических
	исследований, в которых участвовали в общей сложности 14 264
	пациента, не выявил значимой корреляции между количеством
	принимаемых таблеток в сутки и уровнем вирусологического отве-
	та (AIDS 2006; 20:2051). Среди публикаций о преимуществах ре-
	жимов терапии с минимальным количеством приемов препаратов
	в сутки были обнаружены результаты только одного исследова-
	ния, которые свидетельствовали о лучших результатах терапии
	среди пациентов, получавших схемы ВААРТ с режимом приема
	препарата один раз в сутки (JAMA 2002; 288:2868); тем не менее,
	пациенты предпочитают именно такие схемы лечения.
	□ Обучение пациентов. В ходе двух исследований была продемон-
	стрирована польза от обучающих занятий с пациентами (J Acquir
	Immune Defic Syndr 2003; 34:191; Patient Educ Couns 2003; 50:187).
	Другие исследователи не смогли выявить ощутимую пользу ни от
	индивидуального консультирования, проводимого квалифициро-
	ванным консультантом, ни от посещений пациентом групп под-
	держки (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:174; J Assoc Nurses
	AIDS Care 2003; 14:52).
	□ Пейджеры, будильники, напоминания по телефону. Согласно
	результатам одного крупного рандомизированного исследования,
	у пациентов, использующих средства напоминания о необходимо-
	сти приема очередной дозы препаратов, чаще наблюдалась виру-
	сологическая неэффективность терапии, чем у пациентов кон-
	трольной группы (XV Международная конференция по проблемам
	СПИДа, 2004 г., тезисы LbOrB15).
	□ Тренировки с использованием плацебо. По результатам одного
	контролируемого исследования, польза от 5-недельного периода
	приема плацебо была незначительной и преходящей (AIDS 2006;
	20:1295).
	□ Терапия под медицинским контролем. Результаты нескольких
	исследований показали улучшение конечных вирусологических
	показателей на фоне терапии под медицинским контролем среди
	пациентов, получавших заместительную терапию метадоном (Clin
	Infect Dis 2004; 38[suppl 5]:S409; Clin Infect Dis 2004; 38[suppl		инфекции
	5]:S414; Clin Infect Dis 2006; 42:1628).
	□ Клиническое исследование, в котором применялись инъекции
	энфувиртида. В регистрационном исследовании	энфувиртида
	(для регистрации препарата в FDA) степень соблюдения режима		ВИЧ-
	терапии составила >89% (N Engl J Med 2003; 348:2186).
	Выводы и рекомендации по улучшению соблюдения режима тера-		аспекты
	пии
	1. По данным исследований, частые, интенсивные или длительные
	контакты со специалистами по улучшению степени соблюдения		Клинические
	режима приема препаратов не дают ощутимой пользы; о важности
	соблюдения режима терапии пациенту должны напоминать все
	медицинские работники, с которыми он взаимодействует, а не от-
	дельный консультант по этому вопросу.
	2007 © Джон Бартлетт	81

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

2.Могут принести пользу короткие индивидуальные беседы с пациентом.

3.Режим приема препаратов не следует упрощать, если это приведет к снижению противовирусного действия.

4.Использование средств, напоминающих о необходимости приема очередной дозы препаратов, могут снизить степень соблюдения режима приема препаратов.

ИСХОДНАЯ ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА. В ходе нескольких исследований была выявлена зависимость между исходной вирусной нагрузкой и вероятностью снижения вирусной нагрузки до <50 копий/мл или <500 копий/мл

(AIDS 1999; 13:187; Clin Infect Dis 1999; 29:75; Arch Intern Med 2000; 160:1323; AIDS 2001; 15:1793; JAMA 2001; 286:2560; N Engl J Med 2004; 350:1850), а также длительностью вирусологического ответа на терапию (Clin Infect Dis 2003; 37:702). По-видимому, это не относится к особо мощным схемам терапии — содержащим EFV, LPV/r или FPV/r (N Engl J Med 1999; 341:1865; N Engl J Med 2002; 346:2039; N Engl J Med 2003; 349:2293; Lancet 2006; 368:476).

ЛЕЧЕНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В АНАМНЕЗЕ. В

ходе большого числа исследований была установлена обратная зависимость вирусологического ответа от применения антиретровирусных препаратов в прошлом, а именно от количества применявшихся препаратов, количества классов и длительности лечения. Особенно это относится к пациентам, начавшим лечение до начала эпохи ВААРТ (1996–1997 гг.). Например, в Швейцарском когортном исследовании (Swiss Cohort study) вероятность снижения вирусной нагрузки до <500 копий/мл при ВААРТ составила 91% среди ранее не получавших АРТ пациентов и только 75% среди ранее получавших терапию пациентов (Lancet 1999; 353:863). Среди пациентов, у которых был достигнут уровень вирусной нагрузки ниже порога определения, вероятность сохранения вирусной нагрузки на уровне <500 копий/мл через 2 года составила 80% для ранее не получавших АРТ пациентов и 62% для пациентов, ранее получавших терапию. Многие специалисты пришли к выводу, что начальная схема лечения наиболее важна, поскольку она с наибольшей вероятностью обеспечивает подавление репликации вируса в течение длительного времени (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:115). Тем не менее, постоянный приток новых препаратов с 2003 года изменил это представление. Стандартная цель терапии для большинства пациентов состоит в том, чтобы снизить вирусную нагрузку до уровня менее 50 копий/мл, даже если пациент ранее получал несколько схем терапии и вирус резистентен к трем классам препаратов.

НАИМЕНЬШИЙ УРОВЕНЬ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. В ходе большого числа исследований было показано, что наименьшее значение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать продолжительность вирусологическо-

го ответа (AIDS 2002; 16:1521; JAMA 1998; 279:930; Lancet 2001; 358:1760;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:167; AIDS 1998; 12:F9). Результаты анализа объединенных данных 22 когортных исследований, в которых участвовали в общей сложности 9323 пациента, начавших получать первую схему АРТ, показали, что основными прогностическими факторами наступления смерти или возникновения входящего в диагностические критерии СПИДа заболевания служат показатели вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4, измеренные через 6 месяцев после начала

терапии (Lancet 2003; 362:22).

medwedi.ru

82	2007 © Джон Бартлетт

СКОРОСТЬ СНИЖЕНИЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. Динамика вирусной нагрузки на фоне терапии позволяет сделать прогноз в отношении наименьшего значения уровня РНК ВИЧ в плазме, которое будет достигнуто у данного пациента, и, соответственно, продолжительности вирусологического ответа. По данным одного крупного обзора, медиана времени достижения уровня вирусной нагрузки <50 копий/мл у ранее не получавших АТ пациентов составила 13,5 недель (Int J Sex Transm Dis AIDS 2006; 17:522). Для достижения оптимального и продолжительного вирусологического ответа у пациентов, получающих ВААРТ и не лечившихся ранее, показатели вирусной нагрузки должны изменяться следующим образом:

снижение вирусной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю от начала терапии (Lancet 2001; 358:1760; J Acquir Immune Defic Syndr

2002; 30:167);

снижение на 1,5–2,0 log10 копий/мл до <5 000 копий/мл через 4 недели от начала терапии (AIDS 1999; 13:1873; J Acquir Immune Defic Syndr

2000; 25:36); Анализ данных 656 ранее не получавших АРТ пациентов, которые начали получать ВААРТ, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня <1000 копий/мл через 4 недели предсказывает снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл через 24 недели с веро-

ятностью 82–95% (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1155).

снижение до уровня <500 копий/мл через 8–16 недель и до уровня <50

копий/мл через 16–24 недели (Ann Intern Med 2001; 135:954; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:433).

Если достичь этих показателей не удается, то это может свидетельствовать о недостаточном противовирусном действии применяемых препаратов, недостаточном соблюдении пациентом режима лечения, вирусной резистентности или неадекватных концентрациях препаратов в крови, обусловленных лекарственными взаимодействиями, плохой биодоступностью и т. д.

Факторы	риска	прогрессирования	ВИЧ-инфекции.	ВИЧ-
инфицированные потребители инъекционных наркотиков представляют
собой единственную группу пациентов с повышенным риском прогрес-
сирования заболевания или наступления смерти (J Acquir Immune Defic
Syndr 2004; 35:46). По результатам многочисленных исследований,
фактором риска прогрессирования ВИЧ-инфекции служит также соче-
танная инфекция вирусом гепатита C, но, по-видимому, такие резуль-
таты объясняются тем, что наличие гепатита С косвенно указывает на
употребление инъекционных наркотиков (J Acquir Immune Defic Syndr
2003; 33:365; Lancet 2003; 362:877). Однако, согласно результатам не-					инфекции
скольких исследований, у ПИН, успешно завершивших лечение от нар-
онные наркотики (AIDS 2001; 27:251; Clin Infect Dis 2006; 42:1628).
котической зависимости, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции при-
мерно такой же, как и у пациентов, никогда не употреблявших инъекци-
					ВИЧ-
					Клинические аспекты
2007 © Джон Бартлетт				83

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Когда менять режим лечения

КАК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Вирусологическая неэффективность терапии. Согласно рекоменда-

циям IAS-USA 2006 г. (JAMA 2006; 296:827), рекомендациям DHHS

США 2006 г. (http://AIDSinfo.nih.gov) и Британской ассоциации по вопро-

сам ВИЧ-инфекции (http://www.bhiva.org/guidelines/2006/hiv/hivfs06.html),

цель антиретровирусной терапии заключается в достижении устойчивого уровня вирусной нагрузки, не превышающего 50 копий/мл.

□Быстрота вирусологического ответа. Ответ на терапию у пациен-

тов, ранее не получавших АРТ, должен выражаться в снижении ви-

русной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю, на 1,5– 2,0 log10 копий/мл через 4 недели и до уровня <50 копий/мл через 16– 24 недели от начала терапии (см. стр. 83).

□ «Всплески» виремии. Всплески виремии определяются как преходящие повышения вирусной нагрузки до уровня >50 копий/мл, перед которыми и после которых вирусная нагрузка составляет <50 копий/мл, на фоне приема одной и той же схемы терапии. В одном исследовании вирусная нагрузка измерялась каждые 2–3 дня на протяжении 3–4 месяцев. Было установлено, что всплески виремии происходили часто (у 9 из 10 пациентов), они были небольшими по амплитуде (медиана составила 79 копий/мл), кратковременными (выявлялись только при отдельных измерениях), не связанными с клиническими событиями (заболевания, вакцинации и т. д.), противоречивыми (отмечались только в одном из двух одинаковых образцов) и, по-видимому, представляли собой статистические колебания вокруг среднего значения вирусной нагрузки, составляющего <50 копий/мл (JAMA 2005; 293:817). Уровни >200 копий/мл, а также устойчивая вирусная нагрузка >50 копий/мл обычно указывают на вирусологическую неэффективность лечения.

□ Частота вирусологической неэффективности терапии. Анализ результатов 12 исследований, проведенных в США и включавших 1197 пациентов, показал, что через 24 недели от начала терапии у 62% пациентов уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл (Clin Infect Dis 2004; 38:614). Обзор данных 14 264 ранее не получавших терапию пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях между 1994 и 2004 годами, выявил, что у 45% пациентов через 48 недель уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл, однако в 2003– 2004 годах доля таких пациентов уменьшилась до 36% (AIDS 2006; 20:2051).

□ Обоснованность порогового значения, равного 50 копий/мл. При анализе нуклеотидных последовательностей клонов ВИЧ, выделенных из крови пациентов с устойчивой вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл, не было выявлено появления мутаций резистентности

(JAMA 2005; 293:817; J Infect Dis 2004; 189:1444; J Infect Dis 2004; 189:1452). Такой же анализ, проведенный у пациентов со стабильно низким уровнем виремии (50–400 копий/мл), выявил наличие мутаций резистентности вируса у 9/21 пациентов, медиана периода наблюдения за которыми составила 11 месяцев (Clin Infect Dis 2004; 39:1030). Эти наблюдения подтверждают, что уровень вирусной нагрузки менее 50 копий/мл свидетельствует об отсутствии репликации

вируса; по-видимому, вирусная нагрузка ниже порога определения

medwedi.ru

84	2007 © Джон Бартлетт

создается вирусными частицами, высвобождающимися из пула латентных клеток CD4. Однако постоянный уровень вирусной нагрузки более 50 копий/мл указывает на репликацию вируса и, следовательно, на возможность возникновения в его геноме мутаций резистентности.

Иммунологическая неэффективность терапии была произвольно
определена DHHS как отсутствие прироста количества лимфоцитов
CD4 на 25–50 мкл-1 через год от начала ВААРТ	(DHHS,
http://AIDSinfo.nih.gov, от 10 октября 2006 г.). Динамика прироста коли-
чества лимфоцитов CD4 коррелирует с динамикой снижения вирусной
нагрузки; кривая прироста количества лимфоцитов носит двухфазный
характер: сначала наблюдается повышение на 50–120 мкл-1 в течение
первых трех месяцев от начала терапии, затем количество лимфоци-
тов повышается на 2–7 мкл-1 в месяц (J Infect Dis 2006; 94:29; JAMA
2002; 288:222; J Infect Dis 2002; 185:471; JAMA 2004; 292:1911). Как и
ожидалось, иммунологический ответ коррелирует с продолжи-
тельностью супрессии репликации вируса. Анализ данных 596 пациен-
тов, медиана периода наблюдения за которыми составила 2,5 года, с
использованием показателей вирусной нагрузки в качестве референт-
ных значений показал, что количество лимфоцитов CD4 увеличивается
на 5,2 мкл-1 в год на каждые 10% времени, в течение которого вирусная
нагрузка составляла менее 400 копий/мл, от всего срока наблюдения (J
Infect Dis 2004; 190:1860). Несмотря на то, что результаты этих иссле-
дований подтверждают на первый взгляд логичную закономерность,
результаты проведенного позже исследования свидетельствуют о том,
что повышение уровня вирусной нагрузки вызывает снижение количе-
ства лимфоцитов CD4 только в 5% случаев (JAMA 2006; 296:1498). Ос-
тальные факторы, снижающие количество лимфоцитов CD4, неизвест-
ны.
Хотя такая зависимость прослеживается практически во всех популя-
ционных исследованиях, индивидуальные значения показателей ко-
леблются в широких пределах, и нередко наблюдаются дискордантные
изменения показателей в обоих направлениях (J Infect Dis 2001;
183:1328; Clin Infect Dis 2002; 35:1005). В одном исследовании было
установлено, что исходный уровень активации лимфоцитов CD4 и CD8
отрицательно коррелирует с иммунологическим ответом (J Infect Dis
2006; 194:29). Основная проблема заключается в отсутствии научно
обоснованных стратегий ведения пациентов с дискордантными изме-
нениями показателей, например, тех, у кого удалось достичь доста-
точного уровня супрессии репликации вируса, но при этом прирост ко-		инфекции
личества лимфоцитов CD4 недостаточно выражен. По-видимому, у
терапии количество лимфоцитов CD4 составляет <200 мкл-1, то на фо-
многих пациентов существует ограничение прироста лимфоцитов, рав-
ное примерно 200–300 мкл-1. Это означает, что если перед началом
не терапии общий прирост количества лимфоцитов CD4, возможно, не		ВИЧ-
превысит 300–400 мкл-1 (Keruly J, XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы
529).		аспекты
Клиническая неэффективность терапии определяется как развитие
эпизода новой оппортунистической инфекции или обострение латент-
ной оппортунистической инфекции, входящих в диагностические крите-		Клинические
рии СПИДа, через 3 месяца от начала ВААРТ. Воспалительный син-
дром восстановления иммунитета (см. стр. 507) не является признаком
неэффективности терапии и не служит показанием к замене схемы те-
2007 © Джон Бартлетт	85

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

рапии, поэтому при рассмотрении клинических показаний к замене схемы терапии его следует исключить.

Наблюдение за вирусологическим и иммунологическим ответом (см. таблицу 4.13), концентрациями препаратов в крови (см. таблицу 4.14) и побочными эффектами препаратов (см. таблицу 4.15)

Таблица 4.13. Рекомендации по контролю за ответом на терапию из клинических стандартов по оказанию первичной помощи, с изменения-

ми (Clin Infect Dis 2004; 39:609)

Схема		Показатель		Интервал		Дополнительные сведения
				между
				измерениями
Новая схема		Вирусная		1–4 недели			Интервал межу измерениями остается на
		нагрузка					усмотрение врача; вирусную нагрузку
							измеряют для того, чтобы оценить ответ
							на терапию, соблюдение режима лечения
							и наличие вирусной резистентности
						Ожидается снижение вирусной нагрузки
							на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю от
							начала терапии и на 1,5–2,0 log10 ко-
							пий/мл через 4 недели от начала терапии
Новая схема		Вирусная		3–4 месяца			Стандарт клинической практики
		нагрузка				Если не удается достичь снижения
							вирусной нагрузки до уровня <400 ко-
							пий/мл, или если наблюдается повыше-
							ние вирусной нагрузки до уровня >400
							копий/мл после того, как была достигнута
							хорошая супрессия репликации вируса,
							следует оценить уровень соблюдения
							режима терапии, а также, при уровне
							вирусной нагрузки >1000 копий/мл, про-
							вести исследование вируса на рези-
							стентность
		Количество		3–4 месяца			Стандарт клинической практики
		лимфоцитов				При достаточной супрессии вирусной
		CD4
							репликации ожидается увеличение коли-
							чества лимфоцитов CD4 на 30–70 мкл-1
							через 4 месяца от начала терапии, а
							затем — прирост на 100–150 мкл-1 в год.
						Общий прирост количества лимфоцитов
							CD4 часто не превосходит величину 300–
							400 мкл-1 от минимального
Прекращение		Вирусная		Через 1, 2 и 3			Ожидается снижение количества лимфо-
АРТ		нагрузка		месяца			цитов CD4 на 30–80 мкл-1 в месяц в тече-
		Количество					ние первых двух месяцев, затем более
							медленное снижение; вирусная нагрузка
		лимфоцитов					через две недели обычно повышается до
		CD4					уровня, который наблюдался перед на-
							чалом терапии.

86	medwedi.ru
	2007 © Джон Бартлетт

Таблица 4.14. Терапевтический мониторинг: целевые значения Cmin антиретровирусных препаратов для подавления репликации вируса дикого типа (из клинических стандартов DHHS от 12 октября 2006 г., с изменениями)

(Примечание: ни в одном клиническом исследовании не удалось продемонстрировать, что терапевтический мониторинг значимо улучшает конечные показатели терапии. В одном исследовании было показано, что разброс результатов единичных измерений очень велик, поэтому для того, чтобы получить возможность сделать какие-либо выводы, требуется многократное определение концентраций препарата в крови (Clin Infect Dis 2006; 42:1189)

Препарат	Концентрация (нг/мл)
Атазанавир	150
Фосампренавир*	400
Эфавиренз†	1000
Индинавир	100
Лопинавир‡	1000‡
Нелфинавир§	800
Невирапин	3400
Саквинавир	100–250

*У ранее получавших ИП пациентов Cmin ампренавира должна составлять1200 нг/мл.

†Для эфавиренза максимальная величина Cmin составляет 4000 нг/мл.

‡Дляранее получавших ИПпациентовминимальнаяконцентрация лопинавира должна составлять

4000 нг/мл.

§Добавлено автором.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

2007 © Джон Бартлетт

87