6 курс / Кардиология / Антибиотики_Химиотерапия_инфекционных_заболеваний
.pdf138 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ченочных форм), лямблиоза и амебной дизентерии. Ис
пользуется также для лечения острого и хронического
трихомониаза, кожного лейшманиоза, анаэробных
инфекций. Благодаря высокой липофильности, препа
рат легко проникает внутрь микроорганизмов, где вос
станавливается нитроредуктазой, а образовавшийся в
результате биотрансфОРМации промежуточный продукт
разрушает ДНК микроорганизма.
Тинидазол совместим с сульфаниламидами, макро
лидами, аминогликозидами. Назначается внутрь.
ХuнuофО1l относится К производным 8-0КСИХИНОЛИ нам, содержащим йод. Препарат обладает выражен ным амебоцидным действием, убивает простейших, ко
торые находятся в содержимом кишечника или на по
верхности слизистой. Механизм антибактериальной ак тивности хиниофона, возможно, связан с его способ ностью образовывать хелатные соединения фенольно го типа, блокирующие ферментные системы окисли
тельного фосфорилирования, что приводит к денату
рации белков паразита. Кроме того, йод инактивирует
ферменты дыхательной цепи, реагируя с их железосо
держащими центрами.
При приеме внутрь хиниофон всасывается в незна
чительных kоличествах, в связи с этим в тканях орга
низма человека не создаются активные концентрации
препарата.
ДUЛО1ссанuда фуроаm является производным дих
лорацетамида и обладает прямым амебоцидным дей ствием. В медицинскую практику введен в 1956 году, хотя механизм его действия до конца не выяснен. При
приеме внутрь препарат гидролизуется слизистой ки шечника на фуроевую кислоту и дилоксанид, который
всасывается в системный кровоток.
Дилоксан:ида фуроат используется как средство вы
Противопротозойные средства |
139 |
женных симптомов, однако он менее эффективен при
средних и тяжелых формах амебиаза. Обычно назна
чается в дозе 0,5 г 3 раза в день. Курс лечения может
продолжаться до 10-ти дней.
Эметина гuдрохлорuд - наиболее эффективный пре
парат для лечения амебиаза. Он губительно действует лишь на тканевые формы, угнетая развитие вегетатив ных форм, и практически не оказывает влияния на
цисты. Препарат угнетает биосинтез белка, ингибируя
процессы переноса аминокислот от транспортной РНК
к рибосомальному белку. Наиболее целесообразно при менять его при метастатическом амебиазе (амебном аб сцессе печени).
Используют эметина гидрохлорид парентерально. После введения препарат быстро прон:икает в различ
ные органы и ткани и из организма выводится с мочой
и калом.
Средства, применяемые
дnя печения трихомониаза
Трихомонады относятся к классу жгутиконосцев и
имеют один или несколько жгутиков, у основания ко
торых имеется особый органоид (кинтопласт), выраба
тывающий энергию для движения. Существует три вида трихомонад, вызывающих заболевания полости рта (трихомонада ротовая, обычно выделяют из зуб ных камней и кариозных дефектов зубов), толстого кишечника и мочеполовой сферы (выделяют из влага
лища, мочеиспускательного канала, предстательной же
лезы). Человек является единственным природным хо
зяином трихомонад.
у женщин трихомонады вызывают острый или по дострый вагинит, а у мужчин обычно поражения мо
чеиспускательного канала, предстательной железы,
бора при лечении амебиаза, протекающего без выра- |
иногда эпидидимит. |
140 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Наиболее распространенной и сложной формой для лечения является мочеполовая форма трихомониаза.
С этой целью используют .метронuдазол, трихо.мона цид, тuнuдазол, фуразолuдон, nолuвuдон-йод, nолuкре зулен (ваготuл).
При лечении кишечной формы применяется .мет ронuдазол, фуразолuдон, тетрациклuны' средства, применяемые для лечения амебиаза.
Для лечения трихомониаза ротовой полости при меняют .метронuдазол в форме полосканий или оро шениЙ.
Трихо.монацид - является производным метоксихи нолина, обладающим высокой активностью в отноше
нии трихомонад. Эффект действия связывают с нару
шениями спирализации структуры ДНК, разрывами
нитей, что приводит к изменениям процессов репли
кации и транскрипции.
Трихомонацид назначается внутрь мужчинам и жен
щинам, может использоваться интравагинально в суп
позиториях.
Полuвuдон-йод (PVP-uoa) - это комплексный пре
парат. В его состав входят йод и поливинилпирроли дон. Препарат оказывает антибактериальное, проти вогрибковое и антипротозойное действие. Бактерицид
ный эффект обусловлен ионами йода, высвобождаю
щимися из комплекса с поливинилпирролидоном. Йод
связывается с аминогруппами клеточных белков, об
разуя йодамины. Белки при этом коагулируются, а
клетки погибают. Обладая широким спектром анти
микробного действия, препарат активен в отношении
грамположительных и грамотрицательных бактерий,
простейших, кандид, энтеро-, адено-, ротавирусов,
влияет на резистентные штаммы стафилококков. Хо
рошо растворим в воде и спиртах. Оптимальное рН дей
ствия - 2,5-5,5.
Противопротозойные средства |
141 |
Показаниями к применению является гигиеничес
кая обработка кожи и слизистых оболочек. Исполь
зуется для лечения вагинитов, в виде вагинальных
суппозиториев. Применяют также в виде 0,1 % и 10%
растворов и мазей, наносимых на пораженный учас
ток.
Полuкрезулен (ваготuл) - выпускается промыш
ленностью в виде 36% раствора поликрезулена в воде. В химическом отношении является сополимером гид роксиметилбензолсульфоновой кислоты с формальде гидом. Обладает выраженной антибактериальной и про тивопротозойной активностью. Обладает прижигаю
щим, кератолитическим, сосудосуживающим и гемо
статическим действием. Оказывает также вяжущее
действие. Препарат коагулирует белки как у микроор
ганизмов, так и у макроорганизма.
Обычно используется местно в виде тампонов для
прижиганий или в виде водных растворов для промы ваний участков воспаления. Одновременно препарат ус коряет процессы эпителизации. Показано его назначе
ние при эрозиях и папилломах, изъязвлениях слизис
той влагалища и шейки матки, язвах, ожогах, афтоз
ном стоматите.
Вряде случаев осложненного течения заболевания
икомплексном лечении трихомониаза может быть ис пользован фуразолuдон - производное нuтрофурана. Препарат активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и практи чески против всех патогенных возбудителей желудоч но-кишечных инфекций. Обладает противотрихомонад ной активностью, эффективен при лямблиозе, исполь
зуется для лечения холеры, являясь препаратом вто
рого ряда.
Механизм противомикробного действия фуразоли
дона на различные микроорганизмы одинаков. Препа-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
142 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
рат подавляет микроорганизмы, имеющие редуктазы,
восстанавливающие нитрогруппы. Образующиеся в
результате промежуточные продукты являются токсич
ными для микроорганизмов (летальный синтез), про
исходит повреждение клеточной стенки. Одновремен но этими продуктами необратимо блокируется систе ма переноса электронов, цикл трикарбоновых кислот. В результате нарушается функция цитоплазматичес кой мембраны и развивается бактерицидный эффект. Сам же фуразолидон способен образовывать комплекс с нуклеиновой кислотой, что приводит К блокаде син теза белка - бактериостатический эффект.
Применяется внутрь после еды, во влагалище вво
дится в виде порошка, а в прямую кишку - в виде суп
позиториев.
Средства, применяемые
для лечения лейшманиоза
Лейшмании - облигантные внутриклеточные па
разиты млекопитающих, характеризующиеся гетеро
циклическим развитием течения. Имеют две стадии развития: жгутиковую (промастиготы) и безжгутико вую (амастиготы). Промастиготы развиваются в теле хозяина-переносчика (москита) и размножаются путем
продольного деления, амастиготы паразитируют в клет
ках млекопитающих, способны размножаться простым
делением.
Переносчики москиты заражаются при кровососа
нии больных людей или мелких грызунов. Попавшие
вмоскита амастиготы делятся и накапливаются в
глотке насекомого. При укусе москитом животного или человека возбудитель проникает в ранку и внедряется в клетки кожи или внутренних органов (в зависимос
ти от вида леЙшманиЙ). В дальнейшем возбудитель дис
семинирует в гистофагоцитарную систему (мононук-
Противопротозойные средства |
143 |
леарные фагоциты), и из промастигоцитов образуются амастиготы. В зависимости от видов Jiейшмании воз
никает висцеральное, кожное, кожно-слизистое пора
жение, с развитием очагов некроза.
Для лечения лейшманиозов применяются пятива
лентные препараты сурьмы. В отличие от трехвалент
ных препаратов пятивалентные соединения менее ток
сичны и в то же время они имеют меньшее сродство к
тканям и поэтому находятся в плазме крови в более
высоких концентрациях. К таким препаратам относят
натрия стибоглюконат, который используется не толь
ко для лечения лейшманиозов, но и других протозой
ных инфекций. Он угнетает энергетические процессы
у амастигоидов за счет блокады гликолиза и ингиби
рования бета-окисления жирных кислот в глизосомах,
уменьшает восстановление АТФ и ГТФ. Другой меха
низм действия связан с неспецифическим связывани
ем с сульфгидрильными группами белков амастигот.
Все это приводит к угнетению их развития и размно
жения.
Препарат назначается внутривенно или внутримы шечно. При осложненных формах натрия стибоглюко
нат назначают одновременно с антибиотиками групп тетрациклина, эритромицина, с антибиотиком моно
мицином или сульфаниламидными nреnаратами.
пентамидин в химическом отношении является
ароматическим диамидином, действующим на различ
ные простейшие, включая и леЙшмании. Одновремен
но препарат подавляет рост грибов вида бластомице
тов. Хотя механизм действия пентамидина на микро
организмы до конца не известен, считается, что этот
препарат накапливается в высокоаффинных энергоза
висимых системах. Возможно, блокирует транспорт
ный перенос для аденина, аденозина и пуринов, игра
ющих важную роль в жизнедеятельности паразита.
144 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Аналогичный механизм действия имеют производные
мышьяка, что в какой-то мере объясняет перекрест ную резистентность пентамидина и соединений мышь
яка.
Другой механизм его действия связывают с вне
дрением в биосинтез полиаминов в трипаносомах пу тем обратимого ингибирования S-аденозил-метионин декарбоксилазы. Являясь положительно заряженным соединением, пентамидин связывается с ДИК, что вы
зывает линеаризацию трипаносомных кинетопластов
ДНК, тесно связанных с ингибиторами 2-го типа то поизомеразы. Одновременно он способен блокировать АТФ-зависимые топоизомеразы у некоторых видов
простеЙших.
Пентамидин назначается внутримышечно или внут
ривенно для лечения лейшманиоза и трипаносомоза,
системных бластомикозов в дозах от 4 до 20 мг на кг
массы.
Средства, применяемые
для лечения трипаносомоза
Трипаносоматозы - тяжелые инфекции, вызыва емые простейшими рода Trypanosoma, приводящие к смертельному исходу, особенно у животных. К насто
ящему времени выделяют африканский и американс Кий трипаносомоз.
Тело трипаносом продолговатое, узкое, имеет жгу
тики и ундулирующую мембрану. Размножаются они
исключительно бесполым путем, проходя несколько стадий развития у различных хозяев. В форме эпима
стигот трипаносомы существуют в кишечнике и слюн ных железах насекомых-переносчиков - мухи це-це
или клопа. Клетка простейшего в стадии эпимастиго
ты вытянутая, жгутик начинается в передней части
тела, ундулирующая мембрана не выражена. Эпимас-
ротивопротозойные средства |
145 |
иготы В организме переносчика превращаются в три
омастиготы и при укусе насекомым они' способны по
адать в циркулирующую кровь человека или живот
ых. Трипомастигота имеет удлиненное тело, жгутик
ачинается в задней части тела, а ундулирующая мем
рана хорошо выражена. Кроме того, американский рипаносомоз в организме человека способен образо
ывать амастиготы (лейшманиальные формы), клетки
ебольших размеров, овальной формы, но жгутик от-
утствует. После укуса насекомым у человека возни
ают лихорадочные состояния, болезненная лимфаде
опатия, а при прогрессировании болезни отмечаются поражения центральной нервной системы, сердечно
сосудистой и эндокринной систем.
Для лечения трипаносомоза без поражений ЦНС бычно назначают сурам'ин, нифурmим'О1СС и nенmа идин, а при поражениях ЦНС применяют м'еларсоn
ол - соединение мышьяка, проникающее через гема
тоэнцефалический барьер.
СураМ,ин является высокоактивным средством про тив африканского трипаносомоза. Получены хорошие клинические результаты при лечении ранних стадий болезни. Кроме того, в последние годы была обнару жено, что сурамин ингибирует обратную транскрипта зу ретровирусов. Антитрипаносомозное действие пре парат проявляет не сразу после его приема, необходим латентный период (около 6-ти часов). Механизм дей ствия сурамина связывают с ингибированием многих ферментных систем трипаносомы. Среди них выделя
ют энергозависимые ферментные системы, глицерол
фосфатоксидазу. Сурамин нарушает состояние лизосо
:мальной мембраны трипаносомы. Однако первичный
Iмеханизм действия сурамина еще не установлен.
I Сурамин вводится только внутривенно, но терапев
тическое действие развивается медленно. Препарат
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
146 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
плохо проникает в ткани организма, а с белками кро
ви прочно связывается. Применяется только для лече
ния ранней (гематолимфатической) стадии болезни. Из
за высокой токсичности препарат следует применять с
осторожностью.
Нuфурmuмокс является тиазиндиоксидным произ
водным нитрофурана. Препарат эффективен против
трипомастигот и амастигот американского трипаносо
моза. Механизм действия препарата связывают с его
способностью автоокисляться с образованием нитрофу рана и анионсупероксидрадикала. Это приводит к вов лечению фермента редуктазы трипаносомы, к блокаде
восстановления дисульфидных связей у трипаносомы
с образованием более активных дисульфидных форм. Реакция свободных радикалов с внутриклеточными
макромолекулами приводит к повреждению клеточной
стенки, к активации процессов липидной пероксида ции, инактивированию ферментов, повреждению ДНК.
Избирательностью действия нифутримокс не обла
дает, препарат также повреждает ткани человека и жи
вотных.
Назначается нифутримокс через рот или паренте
рально.
Меларсоnрол был получен в 1949 году путем комби нации .меларсеноксuда с дuмеркаnролом, в результате образовалось относительно малотоксичное соединение,
трехвалентное производное мышьяка, содержащее серу.
Препарат эффективен против американского и афри канского трипаносомоза, особенно для лечения поздних стадий заболевания.
Механизм антибактериальной активности мепросо
ла связывает со способностью блокировать фермент ные системы, имеющие сульфгидрильные группы. Наи
более чувствительными к его действию оказались при
руваткиназа и редуктаза трипаносомы. Однако такой
Противопротозойные средства |
147 |
неспецифический механизм действия обусловливает и
то, что препарат оказывает токсическое' действие на
другие ткани.
Меларсопрол вводится только внутривенно в усло виях стационара. Препарат быстро проникает через
гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Большая его кон
центрация была обнаружена в спинномозговой жидко
сти, поэтому его рекомендуется применять для лече
ния менинго-энцефальных форм трипаносомоза.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА
Это группа лекарственных средств, применяемых для профилактики и терапии вирусных инфекций. Со временная вирусология описывает более 500 различ ных вирусов, возбудителей заболеваний человека, при
чем половина из них распространены повсеместно. Та
кая насыщенность биосферы вирусами не может не быть связанной с широким вовлечением вирусов в па
тологические процессы, такие как вирусные инфек
ции дыхательных путей, желудочно-кишечного трак
та, внутренних органов, кожных покровов, слизистых
оболочек.
Вирусы, поражая внутриутробно плод, приводят К развитию уродств человека. Особую группу составля
ют так называемые медленные вирусные инфекции,
инкубационный период которых может длиться годы, и заканчиваются они тяжелыми поражениями и гибе лью организма. Не снята с повестки дня и вирусная этиология злокачественных заболеваний. Широко рас пространены вирусные заболевания среди животных. Необходимо отметить и тот факт, что в последние годы удельный вес вирусной патологии среди общей инфек ционной патологии человека возрастает.
Считается, что вирусы - облигантные внутрикле точные паразиты, не способные к самостоятельному делению. Основным условием для их существования
является синтез вирусспецифических белков и фор
мирование вирусного генома из материалов инфици
рованной клетки-хозяина. Любой вирус содержит за
щитную протеиновую или липид-протеиновую оболоч-
Противовирусные средства
149
ку И нуклеотид. Последний Может быть представлен двухцепочными молекулами ДНК или одноцепочны
ми молекулами РНК. Как правило, защитная оболоч ка имеет двойной слой липидов И специфические ви pycHыe белки. Основная функция липидов (смесь фос
фоглико- И нейтральных липидов) - обеспечить ста
билизацию структуры вируса. Белки входят в состав
поверхностны~ структур (гликопротеины) и формиру
ют внутреннии поверхностный слой оболочки (матрич
ные белки). В ряде вирусов содержатся ферменты _
тимидинкиназа, нейраминидаза, полимеразы, протеа
зы, эндонуклеазы илигазы.
Весьма условно и кратко этапы взаимодействия «ви
рус-хозяин» можно представить следующим образом:
1. На первом этапе репродуктивного процесса про
ИС~ОДИТ адсорбция вируса на клетке через взаимо
деиствие гликопротеиновых рецепторов вируса с по
верхностными рецепторами клеток и тканей организ
ма. После адсорбции вирус Проникает в клетку хо
зяина (пенетрация вируса), где происходит частич
ная депротеинизация вириона и раздевание нукле
опротеида.
2. На следующем этапе, происходящем внутри клет
ки ХОзяина, происходит синтез вирусспецифических
белков из компонентов клетки, включающий несколь
ко этапов. у РНК-содержащих вирусов синтезируются
белки, а у ДНК-содержащих вирусов - нуклеиновые
КИСлоты (транскрипция вирусных нуклеиновых кис
лот, трансляция варионов), синтез ферментов и регу
ляторных белков вируса.
3. На последнем этапе репликационного цикла осу
ЩеСтвляется полная сборка генома внутриклеточного
ВИРуса. Происходит быстрое высвобождение дочерних варионов из клеток, а клетка-хозяин, как правило,
Погибает (рис. 5).
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Амантадин,
Интерферон ИнпmllТоры
протеазы
|
|
П' |
|
|
~' |
|
р |
Н' |
|
|
|
-.. Af1KtlGi\j,H..~ep .J:-, }~ |
|
|
~--". • --- + днК, |
|
|
|
|
|
Ингибиторы вирусной
ДНК-, РНК -полимеразы
Ингнбиторывирусной i
обратной транскриnтаЗlal;
о
R
HN
|
|
|
|
он |
|
|
NH, |
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
Jl |
"Н |
9 |
|
|
|
|
|
С;:> |
о |
||
НН' |
|
.. |
||||
|
|
|
|
|
||
H;N |
" |
N |
--Н |
О C~O-~-O-~-O-P-OH |
||
|
" |
ОН |
ОН |
он |
||
|
|
|
||||
он |
|
|
|
,Ь |
|
|
Рис 5. Этапы репродукции вируса и место действия
противовирусных препаратов
Противовирусные средства |
151 |
|
|
|
|
Гибель инфицированной клетки происходит из-за
подавления синтеза клеточных белков, в основном это связано с дефектами трансляции мРНК, приводящи
ми к нарушениям макромолекулярного биосинтеза, со
вторичным ингибированием синтеза РНК и ДНК в клетке. На уровне структуры клеточной мембраны гли
копротеины клетки замещаются вирусиндуцированны
ми белками, приводя к изменению ее проницаемости,
образованию в пей дефектов, появлени:ю лабильности
к агглютинирующему действию. Изменение проница
емости лизосомальных мембран, из-за накопления ток
сических и повреждающих вирусных компонентов в
клетке, способствует повреждению клеточных лизосом и высвобождению лизосомальных ферментов в цитоп
лазму клетки.
Таким образом, все биосинтетически:е процессы ви:
русов происходят В клетках макроорганизма, поэтому
избирательно уничтожить вирус лекарственными сред
ствами, при этом не повредив клетку хозяина, практи
чески невозможно. В связи с ЭТИМ к противовирусным
средствам предъявляются определенныIe требования: они должны иметь широкий спектр противовирусной
активности, низкую токсичность, хороПIО проникать в
мозговую ткань, не оказывать отрицательного влия
ния на иммунитет и в то же время подавлять размно
жение вируса.
Первым препаратом, предложенным в качестве спе
цифического противовирусного средства, был mиосе
.микарбазон, описанный Г. Домагк в 1946 году и от крывший эру химиотерапии вирусных инфекции. В
последующие годы были синтезированы метисазон
(1953), идоксуридин (1959).
В основе классификации противовирусных средств
лежит расположение мишеней деЙстви.я противовирус
вых средств в зависимости от стадий вирусной репли
f<ации (рис. 5):
152 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
препараты, ингибирующие адсорбцию и депро теинизацию вирусов (производные адамантана - амаn mадиn, ремаnmадиn);
ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы, РНК полимеразы (вuдарабun, производные дезоксиуриди
на - идон:суридиn, mрuфmорuдun, суривудиn);
- аналоги нуклеотидов, избирательно активируе
мые вирусспецифической тимидинкиназой (ацuн:ловuр,
валацuн:ловuр, фамцuн:ловuр, nеnцuн:ловuр, гаnцuн:ло
вир, фосн:арnеm);
- ингибиторы обратной транскриптазы (аналоги нуклеозидов - зuдовудun, залъцumабun, дuдаnозun, сmавудиn, ламuвудun, не нуклеозидной структуры - nевираnиn, uфавuреnц);
- ингибиторы протеаз (сан:виnавир, риmоnавир, иn
диnавир, nелфunавuр);
-нуклеозидные аналоги (рuбавuрun);
-средства, нарушающие сборку вирусных частиц
(меmuсазоn).
Амаnmадиn (мидантан) и его метильное производ ное ремаumадиu являются трициклическими симмет ричными адамантаминами. Они проявляют противови
русную активность праI<тически против всех вирусов
гриппа типа А и коревой краснухи в низких концент рациях, при этом ремаnmадиn в 6-10 раз более акти
вен, чем амантадин.
Механизм действия производных адамантаминов свя зывают со взаимодействием препаратов с вирусным бел ком М2 гриппа А, ответственным за образование ион ных каналов в липидной оболочке. Вмешиваясь в фун кцию белка М2, препараты блокируют кисло-связан ную диссоциацию рибонуклеинового комплекса на ран
них стадиях репликации и потенцируют кислотные рН
индуцированные конформационные изменения транс-
Противовирусные средства |
153 |
|
|
|
|
порта гемагглютинина на более поздних стадиях внут
риклеточной репликации.
Амантадин был введен в медицинскую практику как
противовирусное средство в 1964 году. Препарат прояв
ляет профилактический эффект до заражения и на ран
них стадиях гриппозной инфекции вирусом типа А. Прием препарата на фоне вирусной инфекции, вызван ной вирусом типа В ослабляет токсическое действие гриппозной инфекции. Считается, что применение про изводных адамантаминов на ранних этапах болезни при близительно на 50% снижает тяжесть заболевания.
Как амантадин, так и ремантадин хорошо и доста
точно полно всасываются из желудочно-кишечного
тракта, частично инактивируются в печени и выводятся
почками.
Адаnромиn относится к производным адамантами нов. По своей фармакологической активности и меха низмам действия близок к ремаnmадиnу. При приеме
внутрь эффективен не только против вируса гриппа
типа А, но и типа В.
Вuдарабun является аденозиновым аналогом, име
ющим четвертичную структуру, аналогичную дезок
сиаденозину, где рибоза заменена на арабинозу. Отсут ствие гидроксильной группы препятствует взаимодей
ствию видарабина с другими нуклеозидами. Таким об
разом, встраивание видарабина во вновь синтезируе мую молекулу ДНК блокирует ее дальнейший синтез. Внутри клетки видарабин под влиянием ферментов пре вращается в трифосфатвидарабин, который способен ингибировать активность ДНК-полимеразы. Трифос фатвидарабин, включенный в ДНК, выступает как внут
риклеточный интермедиант не только вирусов, но и
клеток человека. Он способен блокировать рибонукле
озидредуктазу, РНК-полиаденилазу и S-аденозилгомо-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
154 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
цистеин гидролазу, основные ферменты реакций транс
метилирования.
Препарат был введен в медицинскую практику в
1977 году как высокоэффективное средство для лече
ния герпеса 1 и 2-го типов, в том числе и герпетичес ких энцефалитов. В настоящее время видарабин при
меняется для лечения вирусных инфекций, вызван ных герпето- и альфагерпетовирусами. Используется видарабин внутривенно при энцефалитах, неонаталь
ном герпесе и наружно при различных кератитах, ке
ратоконъюнктивитах, вызванных герпесом, варицел
ла зостер. Часто препарат комбинируют с ациклови ром. Иеэффективен видарабин при инфекциях, выз ванных РИК-вирусами, аденовирусами.
Производные дезоксиуридина - идон;суридин, mрuф mоридин, суривудин - в своей химической структуре
содержат атомы галогенов. Так, идоксуридин содержит
йод, трифторидин - фтор, а суривудин - бром. Для по
явления противовирусного эффекта эти препараты на первом этапе метаболизируются до нуклеотида и после реакции фосфорилирования вирусной тимидинкиназой
включаются в синтез вирусной ДИК, встраиваясь в ДИК вируса, что приводит к образованию дефектных вирус ных белков. Однако эти препараты не обладают избира тельностью действия, поэтому они способны встраивать ся в ДИК клеток человека.
Идон;сурuдuн - первый и наиболее активный пре
парат из производных деЗО1СсuурuдU1lа. Он вошел в ис
торию как первое эффективное лекарственное средство
для лечения герпетического кератита, ранее иногда
приводившего к слепоте. Основной механизм действия
связан с образованием трифосфатного производного идоксуридина, который под влиянием вирусной и кле
точной тимидинкиназы встраивается не только в ДИК вируса, но и в ДИК клеток млекопитающих. Кроме
Противовирусные средства |
155 |
того, образовавшийся на первом этапе фосфорилиро
вания 5-монофосфат-идоксуридина снижает фосфори
лирование тимидина, и при этом образуются дефект ные популяции вирионов, не обладающие инфекцион
ностью.
Используется идоксуридин местно для лечения ви
русных кератитов, за исключением аденовирусных.
Можно также препарат применять местно для лече
ния генитального герпеса.
Соривудин - высокоэффективное средство против про
стого герпеса 1 типа, вируса эпстайна-Барр. Соривудин
блокирует синтез ДИК. Известно, что первоначальные
реакции фосфорилирования зависят от активности ви
русной тимидинкиназной реакции, а последующий ме таболизм дифосфонатов зависит от активности вирус ной темидилаткиназы. Образовавшийся в результата ме таболизма соривудин-трифосфат избирательно блокирует
процессы репликации вирусной ДИК, связанные с ди
окситимидин-трифосфатом. Более того, клетки, инфи
цированные вирусом простого герпеса 1 типа, почти в
40 раз более чувствительны к соривудину, чем неинфи
цированные клетки.
Препарат быстро и достаточно полно всасывается
из желудочно-кишечного тракта, почти на 98% свя
зывается с белками плазмы и выводится почками.
Вводится соривудин внутривенно или через рот. ТрuфлюрuдU1l имеет более широкий спектр проти
вовирусной активности. Эффективен в отношении про стого герпеса 1-го и 2-го типа, оспы, цитомегаловиру
сов и некоторых типов аденовирусов. Механизм анти
вирусной активности связан с блокадой синтеза ДИК вируса. Образовавшийся в результате метаболизма мо
нофосфат трифлюридина необратимо ингибирует ти
мидинсинтетазу. Одновременно трифлюридин конку
рентно блокирует включение тимидин-трифосфата в
ДИК за счет угнетения ДНК-полимеразы.
156 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Препарат применяется для лечения первичных гер
петических или аденовирусных кератоконъюнктиви
тов и кератоувеитов, для чего используется раствор
или мазь.
В результате фармакологического поиска новых пре паратов, избирательно действующих на зараженные
клетки, было обнаружено, что аналоги пуриновых ос
нований обладают выраженной противовирусной ак
тивностью. Среди препаратов, широко вошедших в кли
нику можно выделить аЦU1словuр и его эстерифициро
ванное валильное производное валаЦU1словuр, фамцU1С
ловир, nенцuкловuр, ганцикловир.
Ацuкловuр - ациклический нуклеозидный аналог гуанозина без углеводного цикла, влияющий на ви
русы простого герпеса типа 1 и 2, Эпстайна-Барра,
цитомегаловируса - был синтезирован в 1974 году.
Механизм прОтивовирусной активности ациклови
ра связан с блокадой синтеза вирусной ДИК и состо
ит из нескольких этапов. В клетке ацикловир под вли янием вирусной тимидинкиназы фосфорилируется и
превращается в монофосфатное производное. При уча
стии гуанилатциклазы клеток человека образуется
ацикловирдифосфат, затем - ацикловиртрифосфат.
Отмечен и тот факт, что неинфицированные клетки
почти не фосфорилируют препарат, или фосфорили
руют очень мало, поэтому препарат почти не влияет
на синтез ДИК в незараженных клетках.
Аффинность тимидинкиназы вируса к ацикловиру
более чем в 200 раз выше в сравнении с тимидинки назой человека. Таким образом, ацикловир избира
тельно активируется в клетках, инфицированных ви
русом. Трифосфат ацикловира образует комплексное
соединение с эндогенным деоксигуанозинтрифосфа
том, которое способно конкурентно включаться в ви
русную ДИК, в результате этого происходит тормо-
Противовирусные средства |
157 |
жение элонгации цепи ДИК и образование неактив
ного комплекса с вирусной ДИК-полимеразой, что
подавляет репликацию.
При приеме внутрь до 30% от введенной дозы свя зывается в белками плазмы, проникает через гема тоэнцефалический барьер и плацентарный барьер.
Выводится почками в неизмененном виде или в виде
метаболита. При местном использовании препарат не
всасывается в системный кровоток, но способен про ходить через эпителий роговицы, создавая терапев
тическую концентрацию препарата в глазной жид
кости.
Назначается при инфекциях, вызванных вирусами
герпеса 1 и 2 типа, варицелла зостер, Эпстайна-Барр, в том числе и у больных с нарушениями иммунной
системы. Для лечения опоясывающего герпеса, ветря
ной оспы, герпетического энцефалита, рецидивирую
щего лабиального и генитального герпеса препарат на
значается внутрь, местно - для лечения герпетическо
го кератита.
Валацuкловuр при приеме внутрь быстро и факти чески полностью превращается в ацuкловuр, который после фосфорилирования приобретает антивирусную активность. Спектр антивирусной активности анало
гичен ацикловиру.
Применяется для лечения опоясывающего герпеса,
при герпетических инфекциях кожи, слизистых обо
лочек и гениталий, для профилактики цитомегалови русной инфекции на фоне ВИЧ-инфекции и иммуно депрессивной терапии при трансплантации органов и
костного мозга.
Ганцuкловuр является ациклическим аналогом гу
анина. Впервые его противовирусная активность была описана в 1985 году. Активен в отношении цитомега ловирусов, обоих видов простого герпеса, Эпстайна
Барра, вирусов гепатита В.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/