3 курс / Патологическая физиология / АКТИН_МИОЗИНОВОЕ_ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ_В_МИОКАРДЕ_В_НОРМЕ_И_ПРИ_ХРОНИЧЕСКОЙ

имеет более толстую стенку из-за выброса крови в системное кровообращение с высоким давлением [9,10,99]. Правый желудочек связан с левым несколькими способами, в том числе через межжелудочковую перегородку и прикрепление свободной стенки правого желудочка к перегородке.

Существуем мнение, что межжелудочковая перегородка и свободная стенка вносят примерно одинаковый вклад в сократительную функцию правого желудочка [99].

Известно, что при увеличении напряжения в стенке увеличивается потребность миокарда в кислороде, однако, такое напряжение является существенным препятствием перфузии миокарда. Таким образом основной путь адаптации правого желудочка к повышению давления – это увеличение толщины стенки путем гипертрофии и, соответственно, принятие более округлой формы [9]. В целом, правый желудочек лучше адаптируется к перегрузке объемом [101] и не способен выдерживать длительные перегрузки давлением [9]. Известно, что механическая перегрузка вызывает концентрическую и эксцентрическую гипертрофию левого желудочка, но только концентрическую гипертрофию в правом [10].

Желудочковая взаимозависимость определяется как силы, которые передаются от одного желудочка к другому через миокард, перивалвулярное фиброзное кольцо и перикард независимо от кровообращения, нервного и гуморального влияния [5]. Эта зависимость существует и в норме, а при патологии степень влияния одного из желудочков на функционирование другого увеличивается [5,101].

Дисфункция правого желудочка может развиваться в сочетании с дисфункцией левого посредством множества механизмов [99]. Например,

увеличение полости правого желудочка или перегрузка давлением вызывают смещение межжелудочковой перегородки влево, изменяя геометрию левого желудочка. Эти изменения могут привести к снижению сердечного выброса за счёт уменьшения растяжимости и снижения преднагрузки левого желудочка.

Таким образом, перегрузка давлением правого желудочка может нарушать

31

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

функцию левого и приводить к усугублению дисфункции обеих камер за счёт желудочковой взаимозависимости [99,101]. У людей с хронической сердечной недостаточностью дисфункция левого желудочка может также вызывать сократительную дисфункцию правого из-за повышения легочного венозного и артериального давления, желудочковой взаимозависимости и дилатации левого желудочка [10].

Систолическое взаимодействие относится к положительному взаимодействию между сокращениями правого и левого желудочков: в

электрически изолированных желудочковых препаратах сокращение левого желудочка вносит значительный вклад (до 30 %) в сокращение правого, а при патологическом изменении систолической функции правого желудочка имеет место недостаточное заполнение левого [5]. Первоначальная гипертрофия правого желудочка в ответ на перегрузку давлением может быть адаптивной,

однако, это может являться и первым шагом в процессе ремоделирования миокарда, которое может быть необратимым [99].

Таким образом, функцию одного желудочка необходимо понимать в контексте ее прямого и косвенного взаимодействия с функцией второго [5].

Принимая во внимание желудочковую взаимозависимость, которая может быть причиной бивентрикулярной дисфункции, литературные данные свидетельствуют, что желудочки имеют свои различия [10,99]. По этим причинам функция одного желудочка в норме и при патологии не может быть описана путем экстраполяции данных и должна быть исследована наравне с функцией второго [99].

Правый и левый желудочек отличаются структурно и функционально.

Во-первых, клетки правого и левого желудочка проявляют различные эмбриологические, структурные, метаболические и электрофизиологические характеристики [10]. Во-вторых, генетическое исследование морфогенеза сердца показало, что правый и левый желудочки происходят из разных клеток-

предшественников [99].

32

Последние исследования показывают, что кардиомиоциты правого желудочка крыс демонстрируют на 12–13 % меньше фракционного укорочения, на 5–9 % более медленное сокращение и на 3–15 % более медленную кинетику расслабления по сравнению с клетками левого желудочка и межжелудочковой перегородки [3].

На молекулярном уровне есть данные, что в правом желудочке взрослых крыс разных пород выше содержание β-тяжелых цепей миозина по сравнению с левым – около 40 % и 30 %, соответственно [11,107], однако, статистическая значимость этих отличий не очевидна.

Различия желудочков не ограничиваются здоровой сердечной мышцей

[9]. При сердечной недостаточности кардиомиоциты желудочков показывают падение максимальной силы на 45 %, а кальциевая чувствительность может быть неизменной в правом желудочке, при значительном снижении в левом.

Филаменты левого желудочка при данной патологии менее чувствительны к кальцию, чем филаменты правого, а коэффициент кооперативности Хилла h

при сердечной недостаточности в правом желудочке не отличается от h

контрольных при заметном снижении в левом желудочке [10].

Фосфорилирование RLC миозина при сердечной недостаточности снижается на ~ 30 % в правом желудочке и на ~ 50 % в левом по сравнению с контролем. При этом достоверных различий в уровне фосфорилирования RLC

миозина между левым и правым желудочком при сердечной недостаточности не найдено [10].

При хронической сердечной недостаточности, вызванной первичной дисфункцией левого желудочка, существуют различия между двумя желудочками в отношении сократительной функции, фосфорилировании легких цепей (RLC) миозина, регуляции кальцием, экспрессии малого G-

белка, плотности β-адренергических рецепторов, активности аденилатциклазы и цАМФ, уровня норадреналина и адреналина в миокарде,

экспрессии и активности протеинкиназы С [10].

33

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таким образом, есть убедительные доказательства того, что существуют межжелудочковые различия в сократительной функции по ряду параметров,

как в здоровом сердце, так и при различных патологиях.

1.2.2 Особенности предсердий

Предсердия ранее рассматривались как простые резервуары системной и легочной венозной крови несмотря на то, что они играют важную функциональную роль в динамике камер сердца и атриовентрикулярных клапанов, а также являются субстратом для проведения сердечного импульса.

В последнее время появляется всё больше работ, посвящённых предсердиям.

Клеточные, молекулярные и физиологические особенности тканей, которые образуют стенки предсердия, являются важным объектом для изучения [4].

Предсердия играют значимую регуляторную роль, так как в них находятся водитель ритма, гуморальный центр и барорецепторы, которые регулируют кровяное давление, объём циркулирующей крови и частоту сердечных сокращений. Одна из функций предсердий – наполнение желудочков кровью. Сокращения предсердия обеспечивают в среднем 18-20%

величины от ударного объёма крови. Систола предсердий имеет большое значение для достижения конечно-диастолического давления желудочков.

Особенно важен этот механизм регуляции в условиях сердечной недостаточности любого генеза, при которой предсердия способствуют преодолению кровью повышенного сопротивления. В таких условиях предсердия перекачивают до 1/3 ударного объема желудочков.

Литературные данные говорят, что скорость укорочения и развития напряжения предсердий примерно в два раза выше, чем миокарда желудочков

[55], однако последние исследования на очень крупной выборке (более 2000

кардиомиоцитов) утверждают, что кардиомиоциты предсердий крысы по сравнению с клетками желудочков показывают в два раза меньшую амплитуду сокращения и в 1,4–1,7 раза более медленную кинетику сокращения и расслабления [3].

34

Сократительные свойства и активность миозиновой АТФазы у предсердного и желудочкового миокарда различны. Активность АТФазы миозина предсердий в 2-3 раза выше, чем в миозине желудочков, что объясняется отличием предсердных лёгких цепей миозина от желудочковых.

В сердце млекопитающих две изоформы регуляторной легкой цепи миозина

(RLC) кодируются разными генами: изоформа предсердия (MYL2a) (NCBI Accession # M94547) кодируется геном в хромосоме 7, а изоформа желудочков

(MYL2v) (NCBI Accession # P10916) кодируется геном в 12-й хромосоме

[50,55].

На кроликах было показано, что кальциевая чувствительность скорости скольжения тонких нитей по быстрому миозину желудочков V1 выше, чем по быстрому миозину предсердий А1. Изоформы лёгких цепей и соотношение α-

и β-ТЦМ играют важную роль в механизмах кооперативности и кальциевой регуляции актин-миозинового взаимодействия в миокарде [2].

Предсердия и желудочки характеризуются разным соотношением α- и β-

ТЦМ и их возрастными изменениями. К примеру, у крыс в левом желудочке увеличивается содержание медленной β-ТЦМ от 5 % в возрасте 2 месяца до 55 % в возрасте 21 месяц. В левом предсердии содержание β-ТЦМ увеличивается с 0% в двухмесячном возрасте до 3,5 % в возрасте 21 месяц. В то же время в правом предсердии динамика содержания β-ТЦМ отсутствует и составляет 0- 1 % на протяжении всей жизни [12].

При гипер- и гипотиреоидном состоянии кролика процентное содержание α-ТЦМ в желудочках, увеличивается и уменьшается,

соответственно. Однако на экспрессию ТЦМ в предсердиях состояние щитовидной железы не влияет [55]. Согласно более поздним исследованиям, α-ТЦМ не подвержена влиянию щитовидной железы, однако, была подтверждена тесная связь между трийодтиронином и β-ТЦМ как в предсердиях, так и в желудочках [13].

Таким образом, каждый отдел сердца имеет свои структурные и функциональные особенности и должен изучаться наравне с остальными для

35

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

понимания полной картины функционирования сердца как в норме, так и при

патологии.

1.3 Характеристика свинца и кадмия и их влияние на миокард

1.3.1 Характеристика и распространенность свинца

Свинец (Pb) – химический элемент 14 группы (согласно старой классификации – IV группы) периодической системы с атомной массой 207,2

и атомным радиусом 0,175 нм – является тяжёлым металлом. Атом свинца имеет 82 электрона, расположенных в электронной конфигурации

4f145d106s26p2 [108,109]. На внешней электронной оболочке атома находятся неспаренные электроны – 6s26p2, поэтому основные степени окисления атома свинца – это +4 и наиболее характерная и устойчивая в окружающей среде +2 [110,111].

Энергия, необходимая для удаления двух 6p-электронов свинца близка к энергии олова. В свинце эффект инертной пары (электроны свинца 6s

обладают плохим связыванием, результатом чего является увеличение энергии ионизации) повышает расстояние между s- и p-орбиталями, и разрыв не может быть преодолен с помощью энергии, которая выделяется дополнительными связями после гибридизации. Таким образом, свинец образует металлические связи, в которых делокализованы только p-электроны и распределены между ионами Pb2+. Следовательно, свинец имеет структуру,

подобно двумерным металлам кальцию и стронцию аналогичного размера вместо алмазной кубической структуры [109].

Свинец – один из наиболее распространенных в природе токсичных металлов, который широко используется человеком и вызывает значительное загрязнение окружающей среды [26,111].

Основными природными источниками свинца являются вулканическая активность и геохимическое выветривание [26].

Свинец использовался людьми примерно с 4000 года до н.э. и был признан вредным для здоровья людей около 200 года до н.э., однако его

36

токсичность была четко определена только после плодотворной работы Бертона и Тернера в XIX веке [111]. Ранее воздействие свинца на организм было характерно только для рабочих, но в XIX и XX веках свинец, вследствие резкого увеличения его производства, перемещался за пределы производственных предприятий в воздух, воду и почву по всему миру. В

начале XX века свинец впервые был включен в состав массовых потребительских товаров. С 1970-х годов по настоящее время мировое производство свинца увеличилось более чем в два раза и продолжает расти.

Свойства свинца (пластичность, относительная инертностью к окислению и высокая плотность при низкой температуре плавления), его распространенность и низкая стоимость привели к его активному применению в строительстве, сантехнике, радиационной защите, оловянных и легкоплавких сплавах, производстве свинцово-кислотных аккумуляторов

[15,17,109], изготовлении различных изделий, включая пули и дроби, гирьки,

припои [26,109], пигменты, витражи, посуда из свинцового хрусталя,

керамическая глазурь, ювелирные изделия, игрушки. Свинец может использоваться в некоторых косметических и традиционных лекарственных средствах [15,25,27,112]. Кроме того, свинец используется в производстве высокотехнологичной продукции для защиты ядерных реакторов и тонких листов электронных компонентов [113]. Неофициальная переработка использованных свинцово-кислотных аккумуляторов также является широко распространенным источником воздействия свинца как на работников, так и на жителей близлежащих зон. Отравление свинцом при неофициальной утилизации батарей часто наблюдается в странах с низким уровнем дохода во всех регионах мира [15].

Основными источниками загрязнения окружающей среды свинцом являются добыча полезных ископаемых, их выплавка, производство и утилизация, а в некоторых странах продолжающееся использование свинецсодержащих красок, бензина и авиационного топлива [17]. На данный момент этилированный бензин почти не используется [114]. Однако, от

37

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

использования свинецсодержащей краски отказались только 36 % стран по данным на 2018 год [115].

Несмотря на то, что уровень циркулирующего свинца в развитых странах снижается, его воздействие во многих областях остается значительно высоким [29]. Из-за широкого использования в промышленности свинец продолжает в большом количестве поступать в окружающую среду. Стоит отметить, что свинец не разлагается и загрязняет земную кору и питьевую воду, тем самым подвергая население токсическому воздействию [113,116].

Воздействие свинца на людей чаще всего происходит через различные профессиональные и экологические источники, в том числе вдыхание частиц свинца, образующихся при сжигании материалов, содержащих свинец и выбросы медеплавильных заводов в воздухе [17,26]. Известно, что питьевая вода, которая проходит через свинцовые трубы или трубы, соединенные свинцовыми припоями, может содержать соединения свинца [17,26].

Почва и домашняя пыль – одни из основных резервуаров свинца для человека [117]. Курение также является серьезным источником воздействия свинца [18,27]. Дополнительным источником воздействия является использование определенных видов нерегулируемых продуктов, содержащих свинец – косметики, лекарств и продуктов питания [17,26].

Свинец, как и другие тяжёлые металлы, накапливается в биологических тканях, включая животных для употребления в пищу, таких как рыба и крупный рогатый скот [25]. В некоторых регионах 76 % свинца,

содержащегося в организме детей, попадает внутрь с пищей [118]. Младенцы в утробе матери могут подвергаться воздействию свинца посредством трансплацентарного переноса, а грудные дети – воздействию свинца,

содержащегося в грудном молоке [15,119].

Всемирная организация здравоохранения определила свинец в качестве одного из 10 химических веществ, вызывающих серьезную обеспокоенность в области общественного здравоохранения [17].

38

1.3.2 Механизм действия свинца на организм

Желудочно-кишечная абсорбция свинца – основной путь поступления синца в организм – у детей выше (30-50 %) по сравнению с взрослыми людьми

(5-10 %). Поглощенный свинец распределяется в крови, мягких тканях и костях. В крови эритроциты связывают наиболее значительную часть свинца

(98-99 %), то есть не более 1-2 % свинца может присутствовать в плазме.

Количество поглощаемого свинца через желудочно-кишечный тракт значительно варьирует и зависит от химической среды в желудочно-кишечном просвете, запасов железа и возраста организма. Общее содержание свинца в организме не имеет механизма обратной связи, который бы ограничивал его поглощение тканями и органами. Известно, что растворение и усвоение свинца могут усиливать определенные диетические компоненты, включая витамин D, аскорбиновую кислоту, аминокислоты, белки, жиры и лактозу.

Поглощенный свинец в основном выводится с мочой, тогда как кал содержит преимущественно непоглощенный свинец [25].

Свинец имеет свойство накапливаться в различных органах и тканях включая кости, кровь, мозг, сердце, яички. При этом большая часть свинца накапливается в костях – до 90 % от общего содержания в организме – откуда он выводится десятилетиями и может служить источником интоксикации даже после прекращения промышленной эмиссии [25,29,119,120]

Распределение тяжелых металлов в целом, и свинца в частности, в

организме зависит от его связи с молекулами-носителями в кровообращении.

Металлотионеины – это небольшие белки, богатые остатками цистеина, что объясняет их металлсвязывающие свойства и роль в распределении и хранении тяжелых металлов в организме [25].

Токсичные элементы, включая свинец, могут истощать глутатионные и связанные с белком сульфгидрильные группы, что приводит к образованию различных активных форм кислорода (супероксидные анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы) [18].

39

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Будучи одним из кальций-подобных элементов, свинец может быть его заместителем в организме, а физиологические регуляторы метаболизма кальция обычно влияют на поведение свинца аналогичным образом. Свинец является конкурентом кальция в процессах транспорта и связывании с сайты.

Механизмы, посредством которых оба элемента проникают в кость и покидают ее, схожи, поэтому свинец высвобождается вместе с кальцием при резорбции кости. [25].

Химическое сходство ионов свинца и кальция объясняет молекулярные механизмы токсичности свинца. Эффективный ионный радиус Шеннона одинаков для обоих ионов металлов в растворе – 1,14 Å для кальция и 0,95– 1,33 Å для различных ионных форм свинца, отношение заряда к ионному радиусу также похоже – 1,79 для кальция и 1,55 для свинца. Многие эффекты токсичности свинца связаны с тем, что из-за его сходства с кальцием, свинец может вмешиваться во многие внутриклеточные процессы, в которых участвует кальций, например, в качестве мессенджера. Это может быть связано со сходством электронных орбиталей свинца и кальция, которое и связано с токсичностью свинца. Например, орбитали электронов внешней оболочки равны 4s2 для кальция и 6s2 и 6p2 для свинца. Однако из-за своего различного атомного номера кальций имеет только нижележащие электронные орбитали 3p6, тогда как свинец имеет p и d орбитали (6p2, 5d10

и 5p6). Из-за этого различия свинец имеет большую тенденцию по сравнению с кальцием образовывать прочные связи с анионами и специфическими элементами. Это особенно относится к атомам азота и серы в биомолекулах,

поскольку они наиболее подвержены образованию ковалентных связей со свинцом. Из-за этого свинец может модифицировать биомолекулы, приводя к другому молекулярному механизму функционирования, что объясняет токсичность свинца [111].

Кальций и свинец имеют сродство к одним и тем же сайтам связывания в кальций-связывающих белках и ферментах. Известно, что ионы свинца

40