5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / ХРОНИЧЕСКИЕ_БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ_ЗАБОЛЕВАНИЯ

соавт. (2001) была предпринята попытка выявить генетические дефекты апопротеинов, с которыми можно связать нарушение взаимодействия липопротеинов с клеточными мембранами. Но значительных различий между группами больных ИБС и практически здоровыми лицами не установлено [144].

Таким образом, накопленные результаты научных исследований указывают на очевидную роль иммунного воспаления в интиме сосудов в развитии атеросклероза с участием Т-хелперов 1-го типа или цитотоксических Т-лимфоцитов, а также моноцитов и нейтрофилов,

способных накапливать капли холестерина, стимулировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Инициирующим фактором атеросклероза признается повреждение сосудистой стенки с возможным участием хламидий, микоплазмы, хеликобактера, вирусов, ЛПНП,

комплексов антиген-антитело, АГ, продуктов перекисного окисления липидов и других факторов. Кроме этого, ряд острофазовых тестов рекомендуется для клинической практики (СРБ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) с

целью повышения точности диагностики нестабильных состояний. В

последнее время появилось много работ указывающих на противовоспалительные эффекты статинов – блокаторов основного фермента синтеза мевалоновой кислоты (предшественника холестерина) гидрокси-

метилглютарил-КоА-редуктазы. Более того, ученые считают, что именно противовоспалительные эффекты являются наиболее важными в развитии клинической эффективности данных препаратов, на что указывают исследования, показавшие уменьшение размеров бляшек в сосудах еще до значимого снижения ЛНП в крови больных ИБС [191, 329].

Механизмы системного воспаления оказывают не менее активное влияние на формирование атеросклеротических повреждений сосудистой стенки, чем воспаление в области атеросклеротической бляшки.

Атеросклероз активно развивается у пациентов с различными хроническими воспалительными заболеваниями, что заставляет обратить особое внимание

21

на этот вариант поражения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания. Обсуждая влияние патологии органов дыхания и сердечно-

сосудистой системы, в большинстве случаев говорят о синдроме взаимного отягощения. С одной стороны, дыхательная недостаточность, изменение биомеханики работы грудной клетки, воспаление бронхо-легочного аппарата оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистого комплекса. С другой,

левожелудочковая сердечная недостаточность является достаточно частой причиной одышки и даже вторичных изменений в легких.

Дифференциальная диагностика причин одышки является важной клинической проблемой, и ее успешное решение представляет немало сложностей.

Безусловным прогрессом является внедрение за последние годы современных фармакологических средств, регулирующих воспалительную реакцию, позволяющих успешно корректировать метаболические дефекты,

формируя адекватные реакции организма человека на различные внешние и внутренние стимулы. Искусство применения новых препаратов требует постоянного стремления к пониманию патогенеза, развития концепций тактики и стратегии в лечении больных. Поэтому, последовательное изложение патогенеза и особенно воспалительных механизмов различных хронических бронхообструктивных заболеваний помогает понять формирование нарушений сердечно-сосудистого комплекса, а также сопоставить результаты применения стандартов лечения и собственных клинических наблюдений с теоретическими данными.

22

ГЛАВА I

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

1.1.Современное представление о бронхиальной астме Учение о БА интенсивно развивается и, в конце 1980-х, начале 1990-х

годов наше понимание патогенетических механизмов заболевания, а также принципов его лечения существенно изменилось. Ранее БА называли заболевание, основным клиническим проявлением которого является приступ удушья, возникающий как проявление бронхоспазма. Но после обобщения результатов патоморфологических и ряда экспериментальных исследований, доминирующим механизмом этого заболевания считают особый вариант воспаления дыхательных путей, появился термин

«аллергическое воспаление» [42, 160, 238, 266, 268, 353].

Определение

Бронхиальная астма – хроническое воспалительное поражение дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление ассоциировано с гиперреактивностью дыхательных путей и приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, чувства сдавления в груди и кашлю,

преимущественно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей внутри легких, которая часто обратима спонтанно или под влиянием лечения.

С клинических позиций для улучшения дифференциальной диагностики важно отметить, что БА по статистике является одним из самых распространенных хронических воспалительных поражений бронхов

(бронхитов). Наиболее частым симптомом заболевания является кашель. Это не специфичный симптом, но, с учетом высокого распространения БА – 3-30

23

% среди всего населения [54, 55, 160, 169, 181, 266] – длительный,

рецидивирующий кашель, чаще всего, маркирует наличие БА.

Главными моментами, обозначенными в определении БА, являются:

представление о воспалительной природе заболевания, понятие о вариабельности бронхиальной обструкции, отсутствие данных о приступе удушья и понимание, что астма может проявляться различными респираторными симптомами.

1.2.Механизмы развития аллергического воспаления бронхов

Воспалительные механизмы приводят к структурной перестройке слизистой оболочки бронхов [203, 266, 296, 318]. Анализ аутопсийного материала, полученного от больных, умерших от БА, и биопсийного материала различных участков слизистой оболочки бронхов, полученного при бронхоскопии, указывает на следующие черты воспалительной реакции

(табл. 1.1).

Таблица 1.1.

Морфологические признаки воспаления при бронхиальной астме

деструкция реснитчатого эпителия слизистой бронхиального дерева,

утолщение и редупликация базальной мембраны слизистой и волокон субэпителиального ретикулярного коллагена,

гипертрофия перибронхиальных гладкомышечных волокон,

гиперплазия бронхиальных желез с гиперсекрецией слизи,

отек слизистой оболочки бронхов и подслизистого слоя и некоторые другие [203, 204, 266, 296].

Доказано, что степень активности воспаления влияет на выраженность бронхиальной обструкции и степень гиперреактивности бронхиального дерева у больных БА [203, 206, 217, 219, 221, 232, 255, 272, 278, 336, 364].

Бронхиальная обструкция формируется, прежде всего, за счет спазма гладкой мускулатуры бронхов, что и определяет эффект β2-агонистов у

24

больных БА, расслабляющих мышцы бронхов за счет накопления внутриклеточного цАМФ. Другие механизмы – усиление секреции слизи и изменение ее реологических свойств, отек слизистой оболочки бронхов – чаще имеют меньшее значение, но в ряде клинических ситуаций являются причиной неэффективности лечения. Длительное существование тяжелой неконтролируемой БА (при высокой активности воспаления в бронхах)

приводит к развитию изменений стенки бронхов, обуславливающих стойкую бронхиальную обструкцию – отложению коллагеновых волокон в подслизистом слое, неравномерному утолщению базальной мембраны,

гипертрофии гладких мышц.

Все перечисленные механизмы бронхиальной обструкции рассматриваются как следствие воспалительной реакции, в ходе которой наблюдается высвобождение биологически активных веществ – медиаторов,

действующих на клетки-эффекторы воспалительной реакции и структурные элементы бронхиальной стенки, включая гладкомышечные клетки (табл. 1.2).

Таблица 1.2.

Основные медиаторы воспаления при бронхиальной астме

гистамин,

ацетилхолин,

лейкотриены В4, С4, D4, Е4,

простагландины D4, F2-альфа,

фактор, активирующий тромбоциты,

эотаксины 1 и 2,

вещество П,

брадикинин,

бомбезин,

тахикинины,

вазоактивный интестинальный пептид и другие

25

Источниками высвобождения медиаторов являются тучные клетки,

базофилы, нейтрофилы, нервные окончания и клетки слизистой оболочки бронхов [217, 219, 364].

Большое значение имеют биологически активных веществ,

высвобождаемых эозинофилами – эозинофильный катионный белок,

большой щелочной белок, эозинофильный белок X и эозинофильная пероксидаза, которые содержатся в гранулах эозинофилов [388].

Биологическая роль данных веществ заключается в повреждении реснитчатого эпителия дыхательных путей и базальной мембраны, что обнажает субэпителиальные структуры, рецепторы нервных окончаний,

способствует прогрессирующей воспалительной реакции, инфильтрации слизистой оболочки воспалительными клетками, приводит к утолщению слизистой оболочки и пропотеванию тканевой жидкости в просвет бронха

[266].

Различают два механизма развития аллергического воспаления.

Первый – развитие острого бронхоспазма – классически связывают с механизмами аллергической реакции немедленного типа, возникающей под влиянием контакта с виновным аллергеном в стенке бронхов. Реакция протекает с участием иммуноглобулина Е, фиксированного на тучных клетках и базофилах [258]. При взаимодействии со специфическим аллергеном, стимулируется высвобождение биологически активных веществ,

влияющих на гладкую мускулатуру с развитием бронхоспазма.

Одновременно имеют место реакция эндотелиальных клеток,

способствующая повышению проницаемости сосудистой стенки и формированию отека бронхиальной слизистой, а также раздражение нервных окончаний (рис. 1.1).

Второй вариант событий формирования бронхиальной обструкции связывают с поздней фазой аллергической реакции (рис. 1.2). Она обусловлена патологическим действием воспалительных клеток крови,

мигрировавших в бронхиальную стенку под влиянием биологически

26

активных веществ, освобожденных ранее [285, 301, 302]. Большая роль в формировании поздней аллергической реакции отводится эозинофилам [390,

391].

Рис. 1.1. Механизмы аллергической реакции немедленного типа

Их растворимые биологически активные вещества вызывают структурную перестройку бронхиальной стенки, включая деструкцию эпителия, обнажение субэндотелиальных структур и повышение чувствительности нервных окончаний. Это ведет к длительному воспалительному процессу в бронхах, формированию бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной обструкции (рис. 1.2).

27

Рис. 1.2. Механизмы поздней фазы аллергической реакции

Оба указанных механизма бронхиальной обструкции при БА традиционно считают аллергическими или иммунными. Но возможны другие, например, повреждение эпителия бронхов и раздражение нервных окончаний возникают в результате длительного влияния некоторых химических веществ, таких как окислы азота, оксид азота, оксид серы, озон,

формальдегиды и другие. Вместе с тем исключить формирование иммунологических механизмов не всегда представляется возможным. Было доказано, что при длительном раздражении слизистой бронхиального дерева метахолином у здоровых волонтеров ведет к формированию бронхиальной

28

гиперреактивности и повышению общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови [233].

Обсуждаются и другие неиммунные механизмы развития бронхиальной обструкции при астме [27, 170, 389], но для утверждения о первичности тех или иных нарушений со стороны рецепторного аппарата клеток или метаболических нарушений по отношению к воспалительному процессу нужны дополнительные исследования.

1.3.Иммунологическая модель бронхиальной астмы

Данные, полученные с помощью нескольких методик (исследование аутопсийного материала больных, умерших от БА, биопсийного материала бронхов, а также исследование бронхиальных смывов и жидкости бронхоальвеолярного лаважа) показали, что во всех случаях, даже у больных легкой астмой, выявляются, описанные выше, элементы воспаления бронхиального дерева. При этом было установлено, что степень деструкции мерцательного реснитчатого эпителия, количество дегранулировавших эозинофилов и концентрация биологически активных веществ (гистамина,

простагландина F2-альфа, лейкотриенов С4 и D4, эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка, эотаксина-2 и некоторых других)

соответствуют тяжести клинических проявлений и функциональным изменениям у больных БА [203, 272, 285, 336, 364, 390, 391]. Степень активности участников воспаления сильно варьирует, что определяет клиническую картину каждого конкретного случая заболевания.

Взгляды на механизмы воспалительной реакции и формирования бронхиальной обструкции суммирует схема патогенеза заболевания,

представленная на рисунке 1.3.

Участие агрессивных факторов эозинофилов определяет формирование гиперреактивности бронхов в позднюю фазу аллергической реакции [206,

223, 286, 293].

29

Рис. 1.3. Воспалительные механизмы бронхиальной обструкции при БА [238]

Поэтому приходится признать ведущую роль эозинофилов – клеток разрушителей и главных виновных клеток воспаления при БА [203, 221, 223, 265, 272, 296, 364, 388, 390, 391]. Эти данные несколько противоречат прежним представлениям о защитной функции фeрментов этих клеток

(арилсульфатаза и гистаминаза) при аллергических заболеваниях [141]. В

тоже время увеличение количества эозинофилов в периферической крови и ранее связывали с тяжестью БА [388].

Было показано, что в случаях тяжелой астмы выявляются активированные эозинофилы с признаками дегрануляции. Результаты проведенных исследований указывают на значение большого щелочного белка, высвобождаемого эозинофилами, как главного виновника деструкции

30