5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_3_2017

Раздел 15

ный тромб, облитерацию верхушек желудочков и вовлечение задней створки митрального клапана [126]. Другие осложнения ИГЭС включают неврологические (тромбоэмболия, дисфункция ЦНС и периферические невропатии) и кожные проявления (эритематозные зудящие папулы и узелки, крапивница и отек Квинке) [120, 127].

Рентгенологические изменения при ИГЭС встречаются примерно у 40% больных [109, 121] и включают плевральный выпот, легочные эмболии, локальные или диффузные интерстициальные, или альвеолярные недолевые затемнения, более выраженные при тяжелой сердечной недостаточности. Плевральный выпот встречается в 50% случаев [105]. МСКТ грудной клетки демонстрирует узелки с венчиком вокруг локальных или диффузных участков «матового стекла» преимущественно

впериферических отделах [27, 123, 128].

Убольных ИГЭС эозинофилия БАЛ может превышать 70% [129]. Однако чаще умеренная эозинофилия БАЛ сочетается с выраженной эозинофилией периферической крови [130, 131]. Концентрация триптазы тучных клеток в сыворотке крови повышена, в костном мозге могут быть обнаружены диспластические тучные клетки, у некоторых пациентов встречаются малые критерии системного мастоцитоза [132]. Гистологическое исследование демонстрирует выраженную эозинофильную инфильтрацию органов, в том числе легких, с деструкцией архитектоники и участками некрозов [27].

При лечении пациентов с миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома препаратом первой линии является иматиниб, особенно при выявлении рекомбинантного белка FIP1L1-PDGFRA [118, 133]. После отмены иматиниба не бывает рецидивов заболевания. У некоторых пациентов прием иматиниба в низкой дозе необходим для поддержания длительной ремиссии [134]. ГК рекомендованы при лимфоцитарном варианте гиперэозинофильного синдрома (с ответом только у половины больных) и на этапе мультиорганного поражения [124, 135]. При отсутствии лечения быстро развивается рестриктивная сердечная недостаточность.

Другие методы лечения включают химиотерапевтические препараты (гидроксимочевина , винкристин, этопозид), циклоспорин [120, 122, 135], интерферон альфа [28, 136–140], сочетание интерферона альфа с гидроксимочевиной при лечении миелопролиферативного варианта [141, 142], меполизумаб [110, 143, 144]. Прогноз при ИГЭС заметно улучшился. В первых публикациях 3-летняя выживаемость составляла 12% [109]. Позже 10-летняя выживаемость составила 70% [121], а 5-летняя выживаемость — 80% [124]. Это свидетельствует о том, что прогресс в области молекулярной биологии может обеспечить лучший прогноз у пациентов с ранее не поддающимся лечению заболеванием.

Идиопатический гиперэозинофильный облитерирующий бронхиолит

Гиперэозинофильный облитерирующий бронхиолит как самостоятельное заболевание был описан недавно Cordier и соавт. [145]. Ранее единичные случаи эозинофильного бронхиолита были представлены японскими авторами [146, 147]. Гиперэозинофильный облитерирующий бронхиолит включает следующие критерии:

1)эозинофилия крови более 1000 клеток/мкл и/или эозинофилия БАЛ более 25%;

2)персистирующая бронхиальная обструкция, несмотря на высокие дозы ингаляционных бронходилататоров и ГК;

3)эозинофильный бронхиолит при биопсии легких и/или прямые признаки бронхиолита при МСКТ органов грудной клетки: центролобулярные узелки (вследствие перибронхиальных утолщений) и мелкие разветвленные

затемнения (рис. 15.49).

Содержание эозинофилов в периферической крови было повышено в среднем до 2700 клеток/ мкл, а эозинофилия БАЛ в среднем составила 63%. Обструкция дыхательных путей часто тяжелая, но обратимая при терапии пероральными ГК во всех случаях. Клинические и функциональные проявления часто рецидивируют при снижении дозы преднизолона менее 15 мг/сут. Это предполагает, что недиагностированный и/или вялотекущий ги-

Рис. 15.49. Мультиспиральная компьютерная томограмма грудной клетки пациента с идиопатическим гиперэозинофильным бронхиолитом: центролобулярные узелки (нодулярные структуры) преимущественно в субплевральных отделах обоих легких, локально приобретающие вид Y-об- разных структур (симптом «дерево в почках»), расширенные бронхи 4–5-й генерации, стенки бронхов утолщены, в некоторых бронхах определяются признаки бронхиального секрета (центральные бронхоэктазы с бронхиальным содержимым)

70

Инфильтративные и интерстициальные заболевания легких

перэозинофильный облитерирующий бронхиолит может быть причиной необратимой обструкции при хронических эозинофильных заболеваниях легких. В отдельных случаях идиопатический гиперэозинофильный облитерирующий бронхиолит может возникнуть у больных БА, АБЛА, ЭГПА или может быть вызван лекарственными препаратами, особенно миноциклином [145].

Эозинофильные заболевания легких известной природы

Эозинофильные пневмонии, вызванные паразитами

Эозинофилию способна вызывать почти любая паразитарная инвазия тканей, исключение составляют протозойные и неинвазивные метазойные возбудители [8, 148]. Эозинофильные пневмонии, связанные с инвазией паразита, относят к наиболее распространенной форме эозинофильной пневмонии в мире. Паразитарные эозинофильные пневмонии в основном возникают у людей после заражения гельминтами (большие многоклеточные червеобразные гельминты) и, особенно, нематодами (круглые черви).

Высокую эозинофилию периферической крови, часто с легочными инфильтратами, чаще всего вызывают следующие паразиты: Strongyloides stercoralis, Schistosoma spp., Dirofilaria immitis, Para-

gonimus westermani (рис. 15.50), Ancylostoma duodenalis, Ascaris lumbricoides, Clonorchis sinesis, Cysticercus cellulosae, Echinococcus spp., Opisthorchiasis spp., Toxoplasma gondii, Trichinella spiralis и другие [148, 149].

Тропическая легочная эозинофилия вызывается филяриями (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi) в тропических и субтропических областях прибрежных районов Азии, Африки, южной и западной части Тихого океана [150, 151], а также микрофиляриями, которых обычно в крови не находят. Наблюдается персистирующая гиперэозинофилия крови (более 2000 клеток/мкл, в редких случаях — до 60 000 клеток/мкл) и БАЛ (в среднем — 54%) с одновременным повышением уровня эозинофильного нейротоксина в жидкости БАЛ, подъемом уровня общего IgE сыворотки до 4200 МЕ/мл, высоким титром антифилярийных IgG-антител [152–154], которые коррелируют с активностью заболевания [155]. При МСКТ легких в большинстве случаев выявляются мелкие диффузные ретикулярно-узловатые изменения преимущественно в нижних отделах легких [156], персистирующие участки затемнения неправильной формы в базальных отделах легких. Исследование ФВД выявляет нарушения легочной вентиляции по рестриктивному типу, у части больных — обратимые обструктивные изменения

а

б

в		г

Рис. 15.50. Паразиты в легких: а — филяриевидная личинка Strongyloides stercoralis в альвеолярном пространстве с сопутствующим воспалением; б — яйца Schistosome в паренхиме легкого; в — узелок Dirofilaria, остатки гельминта в тромбированном сосуде; г — Paragonimus westermani с желтоватыми яйцами в эозинофильном экссудате

71

Раздел 15

и гипоксемию [157, 158]. Диагностические крите-	у половины больных с легочными симптомами
рии тропической легочной эозинофилии включа-	определяются участки затемнения легочной тка-
ют сильный кашель преимущественно в ночные	ни [27, 168]. Диагностика токсокароза сложная,
часы, пребывание больного в эндемичных райо-	обнаружение следовых антител в сыворотке не
нах, повышение эозинофилов в периферической	имеет диагностического значения, а IgM-антитела
крови более 3300 клеток/мкл и положительный	могут быть обнаружены лишь в остром периоде
клинический ответ на лечение диэтилкарбамази-	заболевания [167]. В большинстве случаев про-
ном [159]. Диэтилкарбамазин является единствен-	гноз благоприятный, выздоровление происходит
ным эффективным средством при лечении тро-	самопроизвольно через 6–18 мес. Лечение обычно
пической легочной эозинофилии, по показаниям	симптоматическое, использование противогель-
дополнительно назначаются ГК.	минтных препаратов обсуждается. ГК назначают
Затемнение легких с эозинофилией (синдром	при тяжелых легочных проявлениях.
Леффлера) может развиться во время миграции	Strongyloides stercoralis является широко распро-
личинок паразита через легкие. Ascaris lumbricoides	страненной в тропиках и субтропиках кишечной
является наиболее распространенной формой	нематодой, может привести к серьезной эндо-
гельминтоза у человека в тропических и субтро-	генной инфекции у пациентов с ослабленным
пических областях, особенно у детей. Болезнь	иммунитетом. Инфицирование человека проис-
передается через пищу или загрязненную воду.	ходит через кожу при контакте с грязной почвой.
Легочные симптомы появляются в период мигра-	Эозинофилия обнаруживается у недавно инфици-
ции личинок в легкие. Как правило, они слабо	рованных пациентов, но часто отсутствует при раз-
выражены, отмечаются небольшой кашель, хри-	витии заболевания [169]. Инфекция Strongyloides
пы, преходящие легочные инфильтраты и эози-	stercoralis может сохраняться в течение многих
нофилия крови. В ряде случаев бывают тран-	лет и привести к тяжелому диссеминированному
зиторная лихорадка, кожный зуд и высыпания.	стронгилоидозу, особенно при иммуносупрессии.
Эозинофилия крови может достигать 22 000 кле-	Синдром Леффлера развивается при миграции
ток/мкл [160]. Симптомы спонтанно проходят в	личинок через легкие после острой инфекции.
течение нескольких дней, в то время как эози-	Эозинофилия периферической крови, связанная с
нофилия крови может сохраняться в течение не-	пневмонией, бронхоспазмом или бронхитом, бо-
скольких недель. Диагноз основывается на об-	лями в животе или диареей, предполагает строн-
наружении личинок в мокроте или желудочных	гилоидоз у пациентов, живущих или побывавших
смывах, а также гельминтов или их яиц в кале	в эндемичных районах. Около 20% госпитализи-
спустя 3 мес после появления легочных симпто-	рованных пациентов со стронгилоидозом имеют
мов. Для лечения кишечного аскаридоза исполь-	сопутствующие хронические заболевания легких
зуется мебендазол по 100 мг 2 раза в день в течение	[170]. Пациенты с ХОБЛ или БА, получающие ГК,
3 дней или альбендазол 400 мг однократно [161].	и больные с ослабленным иммунитетом имеют
Наиболее частая причина гиперэозинофилии	высокий риск синдрома гиперинфекции. Кашель,
при гельминтозах — Larva migrans синдром (лар-	хрипы и одышка связаны с двусторонними затем-
вальный личиночный гельминтоз, или синдром	нениями легочной ткани. Рабдитовидная личинка
блуждающей личинки) или токсокароз, вызыва-	может быть обнаружена в БАЛ, бронхиальных
емый инвазией личинок нематод Toxocara canis,	смывах [171, 172] или мокроте [173]. Диагностика
являющейся обычным кишечным паразитом со-	стронгилоидоза основывается на обнаружении
бак, во внутренние органы человека с последую-	личинок в кале или в мокроте и БАЛ. При диа-
щей длительной их миграцией по организму [162,	гностике и скрининге используется иммунодиа-
163]. Токсокарозом чаще болеют дети, большин-	гностический метод ELISA. Из-за риска развития
ство случаев болезни протекают бессимптомно	синдрома гиперинфекции, который сохраняется
и остаются недиагностированными. Типичными	в течение многих лет, всем инфицированным па-
клиническими признаками являются лихорадка	циентам назначается ивермектин 200 мкг/сут в
и легочные симптомы (кашель, одышка, хрипы	течение 2 дней и повторно через 2 нед.
в легких) у 80% больных, реже — судороги, ге-	Эозинофильные пневмонии при других паразитарных
патоспленомегалия, генерализованная лимфаде-
нопатия, кожная сыпь и (редко) псевдоопухоль	инфекциях
глаза. Описаны случаи возникновения у взрос-	Анкилостомоз (возбудитель Ancylostoma brasi-
лых тяжелой ИОЭП, потребовавшие введения	liense) относится к кожному гельминтозу и прояв-
больших доз ГК и проведения ИВЛ [164–166].	ляется дерматитом («ползучая сыпь»). При этом в
Лабораторные признаки болезни: анемия, лей-	50% случаев может наблюдаться простая легочная
коцитоз более 100 000 клеток/мкл, 80–90% ко-	эозинофилия. Легочные симптомы проявляются
торых составляют эозинофилы, гипергаммагло-	через 7 дней после развития дерматита. Другие
булинемия и гипоальбуминемия, эозинофилия	возможные причины синдрома Леффлера у лю-
БАЛ [167]. Рентгенологические изменения вари-	дей — нематоды Ancylostoma duodenale и Necator
абельны, зависят от типа паразитарной инвазии,	americanus.

72

Инфильтративные и интерстициальные заболевания легких

При остром начале шистосомоза, вызываемого

Schistosoma haematobium или S. mansoni, у пациентов обнаруживают транзиторные многочисленные небольшие узелки при МСКТ легких и эозинофилию [174]. При хроническом течении шистосомоза эмболизация яйцеклеток в мелкие артерии легких приводит к формированию гранулем, окклюзии и ремоделированию легочных артерий, в дальнейшем — к ЛГ, опосредованной порто-ЛГ [175, 176]. Гранулемы включают лимфоциты, эозинофилы и гигантские клетки. После лечения может обнаруживаться эозинофильный пневмонит (также называемый паразитарная пневмония или реакционный Леффлер-подобный пневмонит) [177]: это может быть вызвано выделением антигенов паразита в процессе лечения.

Филярийный паразит собаки Dirofilaria immitis (Paragonimus) после укуса зараженными личинками, москитами может превратиться в легких человека во взрослого гельминта. Изменения на МСКТ грудной клетки могут проявляться как эозинофильные легочные затемнения. Другие паразиты, вызывающие редкие легочные проявления с эозинофилией, включают Paragonimus westermani, Trichomonas tenax, Capillaria aerophila и Clonorchis sinensis.

Эозинофильные пневмонии другой инфекционной природы

Легочная эозинофилия была описана при инфицировании грибами Coccidioides immitis, Bipolaris australiensis, Aspergillus niger и Bipolaris spicifera. Эозинофилия БАЛ обнаруживается при пневмоните, вызванном Pneumocystis jiroveci у пациентов

ссиндромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Бактериальная или вирусная инфекция легких (например, туберкулез, бруцеллез, респи- раторно-синцитиальный вирус, грипп) редко бывает причиной эозинофильной пневмонии.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез и связанные синдромы

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

АБЛА отличается от других легочных заболеваний тем, что грибок Aspergillus вызывает инвазивный легочный аспергиллез у пациентов с ослабленным иммунитетом, а аспергиллома развивается в предсуществующей полости легкого или у больных БА, связанной с Aspergillus fumigatus [178, 179]. АБЛА характеризуется БА, эозинофилией и вторичными бронхоэктазами, образующимися вследствие сложных аллергических и иммунных реакций на колонизацию дыхательных путей Aspergillus у восприимчивых хозяев, которые не в состоянии очистить дыхательный эпителий от спор грибков.

АБЛА развивается у 1–2% взрослых пациентов

сБА и 7–10% больных муковисцидозом [180– 182]. АБЛА может быть связан с аллергическим аспергиллезным синуситом [183, 184], который рассматривается в качестве эквивалента синусита при АБЛА [185–189], и данный синдром называется синобронхиальный аллергический аспергил-

лез. Последнее время участились случаи АБЛА у пациентов с ХОБЛ [190, 191]. Однако случаи АБЛА у больных ХОБЛ чрезвычайно редки, несмотря на нарушение мукоцилиарного клиренса при этом заболевании.

Классические диагностические критерии АБЛА включают бронхиальную астму, затемнения в легких (в анамнезе), проксимальные бронхоэктазы, повышенный уровень IgE в сыворотке крови и гиперчувствительность к А. fumigatus (аллергическая реакция немедленного типа на прик-тест с антигеном Aspergillus), преципитирующие антитела на А. fumigatus и повышенный уровень специфических IgE на А. fumigatus [180, 192, 193]. К другим критериям АБЛА относят отхождение слизистых пробок, наличие аспергилл в мокроте и позднюю аллергическую реакцию на внутрикожное введение антигена аспергилл [192]. У пациентов с АБЛА типичные проксимальные бронхоэктазы могут отсутствовать [194]. Недавно пересмотренные критерии предлагают учитывать наиболее важные компоненты (табл. 15.15) [195].

Таблица 15.15. Новые предложенные диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Параметр	Критерии
Предшествующие	БА.
болезни	Муковисцидоз
Обязательные	Положительный кожный прик-
критерии (оба	тест к Aspergillus 1-го типа (кожная
должны присут-	гиперчувствительность немед-
ствовать)	ленного типа к антигену Aspergil-
	lus) или повышение уровня IgE
	к Aspergillus fumigatus.
	Повышение уровня общего IgE
	(более 1000 МЕ/мл)
Другие критерии	Присутствие в сыворотке преци-
(не менее 2 из 3)	питирующих или IgG-антител
	к Aspergillus fumigatus.
	Затемнения на рентгенограмме
	легких, характерные для АБЛА.
	Эозинофилия крови более
	500 клеток/мкл у пациентов,
	не получающих ГК (возможно,
	в анамнезе)

Тяжелая форма БА относится к факторам риска АБЛА. У пациентов с отсутствием специфических IgE к Aspergillus fumigatus вряд ли имеется АБЛА [195]. Выделяют 5 различных форм АБЛА: острая, ремиссии, рецидивирующие обострения, ГК-зависимая БА и терминальная (фибротическая) стадия. Однако недавно предложено, что легочные затемнения или эозинофилия периферической крови могут присутствовать только в острой фазе или при рецидивирующих обострениях заболевания [195].

МСКТ грудной клетки выявляет бронхоэктазы с наличием или без скопления секрета в расширенных бронхах, расположенные преимущественно в центральных и верхних отделах легких

73

Раздел 15

[196]. Основной характеристикой АБЛА является повреждение крупных бронхов, со слизистыми пробками, содержащими аспергиллы и обтурирующими дыхательные пути, с последующим ателектазом и повреждением бронхиальной стенки. Проксимальные бронхоэктазы (в медиальной части легких от корня к грудной стенке) преобладают в верхних долях и хорошо визуализируются при МСКТ грудной клетки [197–200]. Однако проксимальные бронхоэктазы не образуются в начале болезни, а являются осложнением АБЛА и не могут быть использованы в качестве раннего диагностического критерия [195]. Также часто определяются закупорка вязкой слизью, мозаичная аттенуация, центролобулярные узелки, затемнения по типу «дерево в почках». У больных БА наличие бронхоэктазов в трех и более долях с центролобулярными узелками и слизистыми пробками на МСКТ с высокой вероятностью свидетельствует об АБЛА (рис. 15.51) [201]. МСКТ-картина позволяет диагностировать АБЛА у 84% больных эозинофильным заболеванием легких [202]. По МСКТ-паттерну выделяют следующие варианты АБЛА: без бронхоэктазов, с бронхоэктазами, со сгустками слизи и плевропневмофиброзом [195].

Начальная стадия АБЛА характеризуется преходящими затемнениями в легких вследствие эозинофильной пневмонии или закупоркой слизью с вытекающими отсюда ателектазами сегмента или доли легкого. У больных отмечается лихорадка. Эозинофилия крови, как правило, выше 1000 клеток/мкл; одновременно с появлением преходящих инфильтратов, выявляемых при рентгено-

Рис. 15.51. Мультиспиральная компьютерная томограмма пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом: центральные бронхоэктазы с признаками большого количества бронхиального содержимого (бронхиальный секрет), двусторонние участки уплотнения легочной ткани по типу «псевдоматовое стекло», которые сочетаются с зонами обычной или пониженной плотности (симптом мозаичной перфузии). Вышеописанный паттерн характерен для сочетания поражения крупных (бронхоэктазы) и мелких дыхательных путей (симптом мозаичной перфузии — косвенный признак поражения мелких бронхов)

графии легких, эозинофилия становится больше 2000 клеток/мкл. Мокрота содержит эозинофилы

икристаллы Шарко–Лейдена. Уровень общего IgE и специфических IgE-антител к Aspergillus fumigatus бывает очень высоким [203]. Повышено содержание хемокина TARC (thymus and activation regulated chemokine) в сыворотке крови, что может быть использовано в качестве маркера для диагностики и мониторинга течения АБЛА [204, 205]. Также для АБЛА характерны рестриктивные и обструктивные нарушения легочной вентиляции.

Существующие методы лечения АБЛА имеют низкий уровень доказательства. В дополнение к общепринятому лечению тяжелой БА (высокие дозы ингаляционных ГК и бронходилататоры длительного действия) лечение АБЛА основывается на назначении ГК в период обострения. ГК на длительное время назначаются пациентам с частыми обострениями и при наличии признаков прогрессирующего поражения легких. Лечение эпизодов затемнения легких может предотвратить прогрессирование АБЛА и развитие фиброза легких [206]. Ингаляционные ГК могут снизить необходимость назначения пероральных ГК. Одновременный прием итраконазола с ГК позволяет снизить дозу последних [207, 208]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 16-недельное лечение итраконазолом стероидозависимых больных АБЛА привело к улучшению иммунологических и физиологических показателей, позволило снизить дозу ГК, но не оказало значимого влияния на затемнения в легких [209]. Другие рандомизированные исследования продемонстрировали, что итраконазол уменьшает содержание эозинофилов

иэозинофильного катионного белка в мокроте, уровень IgE сыворотки, а также концентрацию сывороточных IgG к А. fumigatus. В группе пациентов, получавших итраконазол, частота обострений болезни была значимо ниже, чем в группе пациентов, получавших плацебо [210]. Другие неконтролируемые исследования показали эффективность итраконазола у больных АБЛА и муковисцидозом [211]. На основании этих данных применение итраконазола может быть эффективным примерно в 60% случаев АБЛА у больных БА [208, 212]. Продолжительность лечения итраконазолом не стандартизована; тем не менее препарат назначается на период не менее 4–6 мес. Итраконазол взаимодействует со многими лекарственными средствами и может усугублять надпочечниковую недостаточность [213, 214]. Для уменьшения лекарственного взаимодействия предпочтительнее сочетание перорального преднизолона и ингаляционных ГК (беклометазона или циклесонида), чем метилпреднизолона с будесонидом или флутиказоном [212]. Успех лечения и благоприятный прогноз оцениваются по падению уровня общего IgE сыворотки [1, 2]. Клиническое и рентгенологическое улучшение со снижением уровня общего IgE в сыворотке крови на 25% и более свидетель-

74

Инфильтративные и интерстициальные заболевания легких

ствует об удовлетворительном ответе на терапию [195]. Лечение омализумабом может быть полезно в некоторых случаях [215–217], приводит к уменьшению эпизодов обострения и снижению дозы ГК [218, 219]. Пульс-терапия ГК используется также для лечения обострений АБЛА. Эффективность новых препаратов — вориконазола и позаконазола — при лечении АБЛА продемонстрирована лишь в единичных случаях, особенно при муковисцидозе; не доказана их эффективность по сравнению с итраконазолом [220–222]. Небулайзерная терапия липосомальным амфотерицином B приводила к устойчивому улучшению состояния больных АБЛА [223, 224].

Другие аллергические бронхолегочные синдромы, связанные с грибами или дрожжевыми грибками

Аналогичные синдромы аллергического бронхолегочного заболевания могут быть вызваны другими грибами или дрожжевыми грибками [225]. Эти состояния встречаются гораздо реже, чем АБЛА. Диагностика их затруднена в связи с необходимостью выявления сенсибилизации к конкретным грибам. Поражения легких другими грибками (Candida albicans, Curvularia lunata, Dreschlera hawaiiensis, Helminosporium spp., Stemphyllium lanuginosum) редко сочетаются с эозинофильными легочными инфильтратами [149].

Бронхоцентрический гранулематоз

Бронхоцентрический гранулематоз впервые описан A. Liebow в 1973 г. [226]. Это редкое заболевание характеризуется некротизирующим гранулематозным воспалением эпителия бронхов и бронхиол с хроническими воспалительными изменениями в паренхиме прилежащего легкого [227]. Гранулематозный воспалительный процесс приводит к деструкции слизистой и стенок бронхиол. С помощью окраски метенамином-серебром у некоторых пациентов обнаруживают гифы грибов. Плотный воспалительный инфильтрат в большинстве случаев присутствует в перибронхиальной ткани. У больных БА с бронхоцентрическим гранулематозом эози-

нофилы составляют основную долю инфильтрата. Другие возможные изменения включают сосудистое воспаление и закупорку слизью [227, 228].

Около половины больных с бронхоцентрическим гранулематозом составляют больные БА, у которых отмечаются лихорадка и кашель. Эозинофилия периферической крови встречается часто, как правило, — более 1000 клеток/ мкл. Также обнаруживаются эозинофилия легочной ткани, мицелии грибов в биоптатах легкого и положительные культуры Aspergillus в мокроте [227, 228]. Рентгенологические манифестации бронхоцентрического гранулематоза неоднородны. Имеются два доминирующих паттерна: узловые или опухолеподобные изменения и локальные участки уплотнения легочной ткани, преимущественно односторонние, располагаются в верхних отделах легких [229, 230] (рис. 15.52). МСКТ легких также выявляет неспецифические признаки: объемное образование или консолидацию, затрагивающую вторичную легочную дольку с ателектазом. Поэтому необходима гистологическая верификация диагноза [230]. У этих больных может иметь место гистологический компонент АБЛA.

У половины пациентов в очагах повреждения легкого обнаруживают нейтрофилы, но не эозинофилы; они не страдают БА; и причина бронхоцентрического гранулематоза неизвестна [27]. В некоторых случаях находят инфекционную причину.

Терапия ГК эффективна у большинства пациентов с бронхоцентрическим гранулематозом, однако до назначения лечения необходимо исключить инвазивные формы микобактериальной и грибковой инфекций [1]. Пациенты, получавшие ГК, имеют хороший прогноз, однако рецидивы часты [227].

Лекарственные реакции, токсические агенты и радиационно-индуцированная эозинофильная пневмония

Лекарственная эозинофилия

Прием любого из более 80 лекарственных препаратов может привести к развитию легочной эозинофилии, особенно ИОЭП. Основные группы

Рис. 15.52. Рентгенограмма грудной клетки: округлая тень в проекции верхней доли левого легкого и участок уплотнения в парамедиастинальных отделах справа. Мультиспиральная компьютерная томограмма грудной клетки: два участка уплотнения легочной ткани в верхних долях обоих легких, окруженные зонами «матового стекла» (симптом венца)

75

Раздел 15

Таблица 15.16. Лекарственные средства, которые могут вызывать легочную эозинофилию

Группа	Препараты
Антибиотики	Пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины, эритромицин, ванкомицин, мино-
	циклин, даптомицин
Антимикробные	Нитрофурантоин, фуразолидон, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфасалазин,
	ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]
Противогрибковые	Амфотерицин В, флуцитозин, калия йодид
Противовирусные	Ацикловир, интерферон альфа, абакавир, эфавиренз, невирапин
Противотуберкулезные	Аминосалициловая кислота, рифампицин, изониазид, стрептомицин, капреомицин,
	этамбутол
Нестероидные противовоспа-	Ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, напроксен, нимесулид, индо-
лительные препараты	метацин, фенилбутазон, ацетаминофен, мефенаминовая кислота
Антипротозойные	Пентамидин, пириметамин, хлорохин
Противосудорожные	Барбитураты, карбамазепин, фенитоин
Антидепрессанты	Имипрамин, сертралин, амитриптилин, дезипрамин, метилфенидат , тримипрамин,
	бупропион, номифензин, флуоксетин, венлафаксин
Нейролептики	Хлорпромазин
Противоопухолевые	Метотрексат, азатиоприн, прокарбазин, тамоксифен, нилутамид, бусульфан, блеоми-
	цин, хлорамбуцил, камптотецин , иматиниб, бикалутамид, паклитаксел, гемцитабин
Сахароснижающие	Хлорпропамид, толазамид, глибенкламид
Препараты других групп	Амиодарон, мексилетин, пропранолол, симвастатин, ингибиторы АПФ (каптоприл,
	фозиноприл), тиазиды, клофибрат, дапсон, пеницилламин, инфликсимаб, такролимус,
	буцилламин , пропилтиоурацил, прогестерон, морфин, кодеин, героин , аллопури-
	нол, месаламин , триптофан , колхицин, фенолфталеин, бензбромарон, ифенпро-
	дил , фенфлурамин, изотретиноин, кокаин, беклометазон (Беклометазона дипропио-
	нат♠), кромоглициевая кислота

лекарственных средств, которые могут вызывать легочные инфильтраты (так называемые лекар- ственно-индуцированные пневмонии) с эозинофилией крови и/или альвеол, приведены в табл. 15.16. Наиболее часто эозинофилию вызывают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, противомикробные и противоопухолевые средства, цитостатики, антидепрессанты и психотропные средства [1, 231, 232].

Лекарственно-индуцированными эозинофильными заболеваниями легких страдают 3 группы пациентов:

Эозинофильная лекарственная реакция может протекать бессимптомно и быть единственным проявлением гиперчувствительности к препарату или сочетаться с разнообразными синдромами: пневмонитом, обструктивным бронхиолитом, легочным фиброзом, интерстициальным нефритом, артритом, лихорадкой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, кожными высыпаниями и синдромом Стивенса–Джонсона [235, 236].

Диагноз лекарственных эозинофильных пневмоний основывается на клинико-анамнестических данных, эозинофилии крови и рентгенологиче-

1)больные с хроническим заболеванием, приских признаках. МСКТ легких выявляет неспецинимающие тот или иной препарат в течефические признаки: периферические участки

ние нескольких месяцев (или лет), у которых постепенно развивается одышка, нарастает кашель и отмечается незначительное повышение температуры тела;

2)бессимптомные пациенты, у которых случайно при рутинной рентгенографии органов грудной клетки выявлены изменения легочного интерстиция;

3)больные, у которых развилась ИОЭП, иногда требующая проведения ИВЛ.

Могут иметь место ассоциированные ятрогенные внелегочные проявления, особенно кожная сыпь, лихорадка или тошнота. К тяжелым проявлениям относят случаи лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) — DRESS-синдромом [233, 234].

инфильтративного уплотнения легочной ткани, симптом «матового стекла» [237]. Гистологически лекарственно-индуцированная пневмония проявляется скоплениями эозинофилов и макрофагов в просвете альвеол, а в редких случаях — лимфоцитов и плазматических клеток в альвеолярных перегородках и прилегающем интерстиции [27, 235].

У большинства больных через 7–10 дней после прекращения приема препарата число эозинофилов нормализуется. При тяжелой или рецидивирующей реакции назначаются ГК коротким курсом [8, 27, 236].

Токсические реакции

За последние 40 лет зарегистрированы 2 вспышки эозинофилий, вызванных токсическими агентами. Синдром эозинофилии-миалгии описан впервые в 1989 г. у пациентов (штат Нью-Мексика,

76

Инфильтративные и интерстициальные заболевания легких

США), длительно принимавших в больших дозах L-триптофан в качестве седативного средства. Наряду с генерализованной миалгией, отеками, кожными высыпаниями, парестезиями и эозинофилией периферической крови более 1000 клеток/ мкл у больных отмечалось поражение интерстиция легких, проявляющееся непродуктивным кашлем, одышкой и болями в грудной клетке [238]. При рентгенологическом исследовании обнаруживали двусторонние легочные инфильтраты, иногда плевральный выпот. Лечение ГК приводило к быстрому купированию клинических проявлений синдрома эозинофилии-миалгии и нормализации числа эозинофилов [239–241].

В 1981 г. в Испании была зарегистрирована вспышка так называемого синдрома токсического масла. Источником эпидемии явилось употребление в пищу денатурированного растительного масла, которое было маркировано как оливковое [242]. Заболело около 20 тыс. человек, смертность составила более 1,5%. На ранней стадии заболевание проявлялось лихорадкой, кашлем, кожной сыпью, миалгией и эозинофилией до 20000 клеток/мкл; на более поздней стадии — отеками конечностей, склеродермоподобными изменениями кожи, полинейропатией, мышечной слабостью и сгибательными контрактурами [243, 244].

Лучевая терапия

Хроническая эозинофильная пневмония может развиться после лучевой терапии рака молочной железы [244, 245]. Она обнаруживается у женщин, имеющих в анамнезе бронхиальную астму или аллергию, в среднем через 3,5 мес после завершения лучевой терапии. Описан случай болезни спустя 6 лет после завершения лучевой терапии [246]. Основными симптомами являются одышка и кашель, затемнения в легких бывают односторонними или двусторонними и, возможно, мигрирующими. У всех пациентов имеется эозинофилия крови более 1000 клеток/мкл и/или эозинофилия БАЛ более 40%. Состояние больных быстро улучшается при приеме пероральных ГК, у некоторых пациентов после лечения наступает рецидив. Этот синдром похож на ОП, возникающую после лучевой терапии молочной железы [247]. Эозинофильная пневмония развивается после лучевой терапии преимущественно у больных с ранее существовавшим Th2-лимфо- цитарным ответом [245, 248, 249], вместе с другими неизвестными дополнительными факторами.

Другие заболевания легких, связанные с эозинофилией

Эозинофилия крови и/или БАЛ была описана у пациентов с патологией легких, у которых эозинофильная пневмония не является основным заболеванием.

Организующаяся пневмония

ОП характеризуется наличием инфильтрата из воспалительных клеток, фибробластов и соедини-

тельной ткани в просвете дистальных дыхательных путей. Причины ОП могут быть различные, например, инфекция или лекарственная реакция, или криптогенная. Типичные клинические и рентгенологические проявления (неоднородные альвеолярные затемнения) при ОП могут имитировать ИХЭП [250]. Кроме того, могут быть случаи патологического перекреста ОП и ИХЭП, с очагами ОП при ИХЭП и эозинофилами при ОП. В некоторых случаях ОП может возникать вследствие нелеченной ИХЭП [250]. Эозинофилия БАЛ может встречаться у менее 20% больных КОП.

Бронхиальная астма

Эозинофилы играют важную роль в патогенезе БА [251]. Эозинофил — ключевая клетка в развитии воспалительного процесса при бронхиальной астме [4, 5, 252, 253]. Эозинофильные гранулы являются источниками большого количества провоспалительных и токсических продуктов, которые приводят к деструкции и десквамации эпителиальных клеток бронхов, повышают проницаемость сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов [5, 6]. Эозинофильное воспаление подслизистого слоя и эпителия дыхательных путей у пациентов с БА коррелирует с тяжестью заболевания [254].

Содержание эозинофилов в крови у больных БА варьирует и редко превышает 500–1000 клеток/мкл. Сравнение различных фенотипов БА показывает, что количество эозинофилов при атопической форме выше, чем при неатопической, и еще выше у больных с аспириновой БА [13, 17, 255]. У пациентов без симптомов, особенно получающих базисную терапию ГК, количество эозинофилов часто нормальное [252]. У больных

стяжелым обострением БА отмечалась эозинопения, связанная с миграцией эозинофилов в респираторный тракт, что сопряжено с ухудшением функции легких и параллельным повышением концентрации эозинофильного катионного протеина в сыворотке [256, 257]. Исследования биоптатов, взятых из бронхов больных БА во время приступа или вскоре после него, также показали значительную эозинофилию [6, 12].

Вжидкости БАЛ больных БА содержание эозинофилов умеренно повышено (обычно менее 5%), повышение содержания эозинофилов в альвеолярных образцах менее выражено, чем в бронхах [258]. Хотя для эозинофильных пневмоний характерна инфильтрация бронхов эозинофилами, при бронхиальной астме это наблюдается не всегда. В последнее время особое внимание придается эозинофильному фенотипу БА, поскольку эозинофильное воспаление дыхательных путей (нередко

снезначительным повышением или нормальным содержанием эозинофилов в периферической крови) является маркером ГК-зависимой болезни, сопряжено с высоким риском обострений и может быть мишенью для специфических ингибиторов,

77

Раздел 15

включая гуманизированные моноклональные ан- ти-ИЛ-5 антитела (меполизумаб и реслизумаб) и моноклональные антитела к рецептору ИЛ-5 (бенрализумаб) [259]. Кроме того, у некоторых больных БА имеется гиперэозинофилия крови (более 1500 клеток/мкл) или эозинофилия БАЛ (более 25%, иногда более 40%), и это состояние называется гиперэозинофильная бронхиальная астма [260, 261]. Гиперэозинофильная БА, как правило, протекает тяжело, часто требуется назначение высоких доз ингаляционных или даже пероральных ГК. При этой форме болезни могут развиться ЭГПА, АБЛА или ИХЭП.

Эозинофильный бронхит

Эозинофильный бронхит (без БА) с высоким содержанием эозинофилов (около 40%) в мокроте является причиной хронического кашля, отвечающего на лечение ГК [262]. При этом легочная функция нормальная, бронхиальная гиперреактивность отсутствует [263, 264]. Он не сопровождается эозинофильной пневмонией. Эозинофилия мокроты при эозинофильном бронхите гораздо выше, чем при бронхиальной астме [264]. У некоторых пациентов с эозинофильным бронхитом был обнаружен рекомбинантный ген FIP1L1-PDGFRA [265]. Лечение основано на назначении ингаляционных ГК [262, 266]. Показана эффективность лечения антагонистом эотаксина тканевого рецептора CCR3, рецептора эотаксина и других хемокинов [267]. Эозинофильный бронхит отличается от БА, хотя в некоторых случаях со временем может привести к необратимой обструкции дыхательных путей без БА или к истинной бронхиальной астме [268, 269].

Идиопатические интерстициальные пневмонии

Умеренно повышенный уровень эозинофилов обнаруживается в БАЛ при интерстициальных идиопатических пневмониях (ИЛФ, НИП, КОП, ДИП). Эозинофилия БАЛ — плохой прогностический признак [270–272]. Очаговая эозинофильная пневмония была описана в случаях ОИП [273], и локальное обнаружение незначительного числа эозинофилов является характерной особенностью НИП [274].

Гистиоцитоз

Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) легких (эозинофильная гранулема или легочный гистиоцитоз Х) развивается в результате пролиферации клеток Лангерганса. Патологические очаги в легких представлены узелками звездчатой формы, чаще бронхиолоцентрическими, которые состоят из клеток Лангерганса, эозинофилов, плазматических клеток и лимфоцитов. Эозинофилы обычно присутствуют в начальной (активной) стадии заболевания и способствуют образованию «эозинофильной гранулемы». Примерно в 25% случаев они располагаются по периферии очагов поражения. При хронической стадии заболевания эозинофилы встречаются редко или отсутствуют.

Трансплантация легких

Эозинофильный альвеолит в легких реципиента указывает на острое отторжение (тканевая эозинофилия является критерием отторжения органа после трансплантации почек, сердца, печени

иподжелудочной железы). Эозинофилия БАЛ (2%

иболее) связана с плохим исходом трансплантации легких [275]. Однако эозинофильная реакция в легких реципиента также может быть результатом инфекционных агентов, например аспергилл, синегнойной палочки или вируса Коксаки [276].

Заболевания легких с редкой эозинофилией

Эозинофилия крови и тканевая эозинофилия могут быть при саркоидозе, но обычно слабо выражены [277]. У двух пациентов с саркоидозом описана посттрансплантационная легочная эозинофилия, после разрешения которой развился синдром облитерирующего бронхиолита [278]. Эозинофильная пневмония была описана у больного с раком желудка, продуцирующим колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов и ИЛ-5 [279]. У четверти больных с лимфогранулематозом обнаруживается гиперэозинофилия, которая, возможно, связана с повышением уровня ИЛ-5. У большинства больных также повышен уровень IgE [280]. Выраженной эозинофилией могут сопровождаться некоторые формы аденокарциномы легких. Вероятнее всего, механизм возникновения эозинофилии связан с секрецией злокачественными клетками патологических эозинофильных хемотаксических факторов [8].

Заключение

Эозинофильные заболевания легких могут проявляться различной степенью тяжести: от хронического или преходящего затемнения легочной ткани с умеренными симптомами до тяжелой ИОЭП, напоминающей ОРДС.

Клинико-лабораторные данные и рентгенологическая картина различных эозинофильных заболеваний легких существенно не различаются, что затрудняет понимание природы этих расстройств. Для верификации диагноза необходимо учитывать следующие особенности: наличие БА, уровень эозинофилии крови и БАЛ, концентрацию общего IgE, внелегочные проявления, а также данные МСКТ грудной клетки и гистологического исследования легочной ткани (табл. 15.17).

Эозинофилия крови выше 1500 клеток/мкл оказывает ощутимую помощь при постановке диагноза. Тем не менее эозинофилия крови может отсутствовать в ранней стадии ИОЭП и у пациентов, принимающих ГК. Эозинофилия БАЛ (более 25%) может рассматриваться в качестве главного критерия при диагностике эозинофильной пневмонии.

При наличии внелегочных проявлений следует исключать такие системные эозинофильные

78

Инфильтративные и интерстициальные заболевания легких

Таблица 15.17. Клинико-лабораторные, патологические и рентгенологические признаки эозинофильных заболеваний легких

			Начальная		Повыше-	Внелегоч-
	Нозологи-	Бронхи-	эозинофи-	Эозинофи-			Патологичес-	МСКТ-данные
	ческая	альная	лия пери-		ние уровня	ные про-
				лия БАЛ, %			кие изменения
	форма	астма	ферической		IgE	явления
			крови
	Простая	Нет	Да	>20	Да	Нет	Инфильтрация	Узелки с венчиком
	эозинофиль-						альвеолярных	«матового стекла»
	ная пневмо-						перегородок	вокруг, мигрирую-
	ния						и интерстиция	щие и транзитор-
							эозинофилами	ные
	ИХЭП	Да (50%)	Да	>25	Да (около	Нет	Инфильтра-	Гомогенная пери-
					67%)		ция альвеол и	ферическая кон-
							интерстиция	солидация (без
							эозинофилами,	участков «матово-
							интерстициаль-	го стекла»)
							ный фиброз
	ИОЭП	Нет	Нет	>25	Редко	Нет	Диффузное	Двусторонние
							альвеолярное	участки «матового
							повреждение	стекла», утолще-
							с наличием	ние междолько-
							эозинофилов	вых перегородок
							в альвеолах и
							интерстиции
	ЭГПА	Да (100%)	Да	>30	Да	Да	Некротиче-	Субплевральная
							ский васкулит,	консолидация с
							внесосудистые	лобулярным рас-
							гранулемы,	пространением,
							эозинофильная	центролобуляр-
							пневмония	ные узелки
	ИГЭС	Нет	Да	Высокая	Да (50%)	Да	Эозинофильная	Узелки с венчиком
				(до 73%)			инфильтрация	«матового стекла»
							с деструкцией	вокруг
	Паразитар-	Нет	Да	<20	Да	Нет	Вариабельно в	Вариабельно в
	ные инвазии						зависимости от	зависимости от
							типа паразитар-	типа паразитар-
							ной инвазии	ной инвазии
	АБЛА	Да (100%)	Да	<20	Да	Нет	Бронхоцентри-	Бронхоэктазы с
							ческая грануле-	наличием или без
							ма с эозинофи-	бронхиального
							лами, мицелия-	секрета, преи-
							ми грибов	мущественно в
								центральных и
								верхних отделах
	Бронхоцен-	Да (около	Да	<20	Редко	Нет	Гранулематозное	Неспецифиче-
	трический	33%)					воспаление эпи-	ские признаки:
	гранулема-						телия бронхов и	консолидация,
	тоз						бронхиол	затрагивающая
								вторичную легоч-
								ную дольку с ате-
								лектазом
	Лекарствен-	Нет	Да	<20	Да	Нет	Инфильтрация	Неспецифические
	ная эозино-						альвеол эозино-	признаки: перифе-
	филия						филами и макро-	рическая консоли-
							фагами	дация с венчиком
								«матового стекла»
								вокруг

79