3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 85

Столь прохладное отношение к ННИОТ можно объяснить тем, что по данным первых наблюдений, функциональная монотерапия ННИОТ (то есть добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) была фактически безрезультатной (Mayers, 1998; D’Aquila, 1996). Кроме того, с самого начала серьезные трудности вызывала устойчивость к ННИОТ. Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро —– одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств! Сегодня описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004). Недавние исследования с применением ПЦР в режиме реального времени показали, что мутации устойчивости обнаруживаются в 89 % образцов.

Таким образом, очень важно навсегда запомнить, что схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы, и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями (Picketty, 2004). Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ.

И рандомизированные, и крупные когортные исследования неоднократно подтверждали, что ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП

(Staszewski, 1999; Friedl, 2001; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003; Squires, 2003). В то же время клиническая эффективность ННИОТ, в отличие от ИП, не доказана, поскольку в предлицензионных испытаниях ННИОТ всегда использовались только косвенные показатели. У леченных пациентов, судя по всему, ННИОТ менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004).

Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ —– их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также гл. об изменении схемы ВААРТ).

Тогда как делавирдин по ряду причин (см. ниже) свои позиции утратил, эфавиренз и невирапин почти равнозначны. Пока ни одно исследование не смогло показать превосходство одного из них над другим. Когортные исследования нескольких последних лет указывают на некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002); но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они в слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело сказать, что разница между эфавирензом и невирапином —– особенно для нелеченных больных —– в целом незначительна. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое испытание SENC в данной популяции больных существенных различий между этими препаратами не выявило (Nunez, 2002).

Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированном клиническим испытанием, посвященным сопоставлению невирапина с эфавирензом (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали базовую комбинацию НИОТ ставудин + ламивудин и либо невирапин по 400 мг 1 раз в сутки, либо невирапин по 200 мг 2 раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг 1 раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг 1 раз в сутки + невирапин по 400 мг 1 раз в сутки. Через 48 недель лечения в указанных группах вирусная нагрузка менее 50 мл-1 наблюдалась у 56 %, 56 %, 62 % и 47 % пациентов соответственно. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось, таким образом, преимущество эфавиренза над комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе получавших невирапин по 400 мг 1 раз в сутки тяжелое побочное действие на печень встречалось чаще, чем в группе получавших эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, не так драматично изменялись уровни липопротеидов крови. Таким образом, исследование 2NN, как и многие другие клинические испытания с заменой препаратов (Fisac, 2002; Martinez, 2003), показало, что выбирать между эфавирензом или невирапином прежде всего следует на основании различий в спектре их побочного действия (см. ниже).

Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Сочетание эфавиренза с сакви-

86 АРТ в 2005 году

навиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует крайне аккуратно подходить к подбору доз этих препаратов.

Отдельные ННИОТ: особенности и недостатки

Невирапин (Вирамун®) —– первый разрешенный к применению ННИОТ. Невирапин в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин —– пожалуй, самая древняя схема ВААРТ. Ее изучают с 1993 года, когда было проведено клиническое испытание ACTG 193A, доказавшее ее преимущества перед монотерапией и схемами из двух антиретровирусных средств у пациентов с глубоким иммунодефицитом. Эти преимущества проявлялись как в отношении выживаемости, так и клинического прогрессирования ВИЧинфекции, хотя различия во влиянии на выживаемость значимыми не были (Henry, 1998). Весьма подробно схема зидовудин + диданозин + невирапин изучалась и в исследованиях INCAS и ACTG 241 (Raboud, 1999; D'Aquila, 1996). Исследование INCAS показало, что через год применения этой схемы достичь вирусной нагрузки менее 20 мл-1 удается у 51% пациентов, тогда как такой же результат наблюдался лишь у 12% пациентов, получавших зидовудин + диданозин, и у 0% получавших зидовудин + невирапин. Частота клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в этих группах составляла 12 %, 25 % и 23 % соответственно, однако эта разница не была статистически значимой в силу малой выборки пациентов (p=0,08). В то же время в исследовании ACTG 241, проведенном среди леченных пациентов, преимуществ невирапина перед плацебо в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин выявлено не было.

В рандомизированных испытаниях невирапин сопоставляли также с ИП. Исследование Atlantic показало, что результаты применения невирапина и индинавира с комбинацией зидовудин + диданозин сравнимы (van Leeuwen, 2003). В исследовании Combine невирапин и нелфинавир использовали с комбинацией зидовудин + ламивудин. В этом случае была выявлена по крайней мере тенденция к более высокой вирусологической эффективности невирапина (Podzamczer, 2002).

Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у 16% пациентов; изредка нарушение функции печени бывает тяжелым. В связи с этим подбор дозы препарата следует всегда проводить под контролем биохимических показателей функции печени. Данные недавно опубликованного исследования, в соответствии с которыми эти предосторожности у пациентов, ранее получавших эфавиренз (Winston 2004), излишни, пока не подтверждены. В первые 8 недель лечения невирапином активность АлАТ и АсАТ необходимо определять раз в две недели. У 15–20% больных невирапин вызывает сыпь, которая в 7% случаев заставляет отменять препарат (Miller, 1997). Как правило, только сыпь или только увеличение активности аминотрансфераз (не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) отмены препарата не требуют. Предотвратить вызываемую невирапином сыпь антигистаминные средства и стероиды не способны (GESIDA26/02, 2004; Launay, 2004). Показанием к отмене невирапина служит сочетание сыпи с даже незначительным повышением активности аминотрансфераз (в 2 и более раза выше нормы). Риск побочного действия невирапина повышен при хроническом гепатите (Sulkowski, 2000). Кроме того, в одном исследовании было показано, что этот риск зависит и от сывороточной концентрации препарата (Gonzalez, 2002), хотя другие исследования такой связи не обнаружили (Almond, 2004; Dailly, 2004). Сообщалось, что риск побочного действия невирапина повышен при хорошем состоянии иммунной системы. Так, у женщин с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 он был повышен в 12 раз (у 11 % женщин с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 и лишь у 0,9 % женщин с числом лимфоцитов CD4 менее 250 мкл-1). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США в 2004 году даже выпустило предупреждение на этот счет. Важно отметить, что гепатотоксичность невирапина иногда проявляется лишь спустя несколько месяцев (Sulkowski, 2002). Очень часто на фоне прима невирапина стойко и значительно возрастает активность γ-ГТ, что нередко навлекает на пациентов ложные подозрения в злоупотреблении алкоголем.

На липидный обмен невирапин воздействует положительно. По данным исследований Atlantic и 2NN, невирапин вызывает благоприятные изменения уровней холестерина и триглицеридов и повышает уровень липопротеидов высокой плотности (Van der Valk, 2001; Van Leth, 2004). Это подтверждено испанским исследованием Nefa, которое также показало, что аналогичным, хотя и несколько менее выраженным действием обладает эфавиренз (Fisac, 2002). Предстоит выяснить, будет ли этот положительный побочный эффект невирапина и эфавиренза иметь долговременное клиническое значение и сможет ли он действительно помочь в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Судя по данным о фармакокинетических свойствах, невирапин можно назначать раз в сутки (Van Heeswijk, 2000). Уже в нескольких исследованиях (2NN, SCAN, VIRGO и Atlantic) невирапин с успехом применяли в дозе 400 мг 1 раз в сутки (Garcia, 2000; Raffi, 2000; van Leeuwen, 2003; Van Leth, 2004).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 87

Эфавиренз (ифавиренц, Сустива®) стал третьим одобренным к применению ННИОТ. Именно на его примере было впервые показано, что ННИОТ по крайней мере не уступают, а возможно и превосходят в эффективности ИП у нелеченных пациентов и пациентов со скромным анамнезом антиретровирусной терапии. В частности, исследование 006, которое сегодня считается вехой в истории лечения ВИЧинфекции, показало, что в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин эфавиренз эффективнее индинавира (Staszewski, 1999). С тех пор эфавиренз сравнивали с другими антиретровирусными средствами во многих крупных рандомизированных исследованиях. Как правило, он показывал себя с самой лучшей стороны. Так, в исследовании CLASS, эфавиренз в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин был значительно эффективнее как ставудина, так и усиленного ампренавира (Bartlett, 2002). Исследование ACTG 5095 установило, что при использовании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин эфавиренз эффективнее абакавира (Gulick, 2004), исследование ACTG 384 показало его превосходство над нелфинавиром (Robbins, 2003; Shafter, 2003), а по данным исследования AI424-034, он по крайней мере не уступает в эффективности атазанавира (Squires, 2004).

Эфавиренз способен вызывает легкое угнетение ЦНС, поэтому его желательно принимать вечером. Пациентов следует предупреждать о возможности этого побочного действия —– обычно оно проявляется дурнотой и сонливостью. Некоторых больных на фоне приема эфавиренза мучают ночные кошмары. Кроме того, пациентов необходимо предостерегать от вождения машины и управления сложной техникой после приема этого препарата. Возможно, выраженность побочного действия эфавиренза на ЦНС зависит от его сывороточной концентрации (Marzolini, 2001). По последним данным, он нарушает структуру сна (Gallego, 2004). Одно исследование показало, что через 4 недели приема эфавиренза на дурноту жаловались 66% больных, на патологические сновидения —– 48%, на сонливость —– 37%, на бессонницу —– 35% (Fumaz, 2002). Со временем все эти нарушения обычно проходят, но у каждого пятого больного сохраняются (Lochet, 2003) —– в таких случаях эфавиренз лучше заменить другим препаратом, если это возможно.

В отличие от невирапина, эфавиренз не оказывает выраженного пагубного действия на печень, и подбирать его дозу под контролем активности печеночных ферментов не требуется. Поскольку эфавиренз обладает большим периодом полужизни, его можно спокойно назначать раз в сутки. В то же время, на липидный обмен эфавиренз действует далеко не столь благоприятно, как невирапин. Кроме того, эфавиренз часто вызывает гинекомастию, которая не только служит психологическим испытанием для пациентов, но и сопровождается болью (Rahim, 2004). Если этот побочный эффект возник, эфавиренз лучше заменить невирапином. Во время беременности эфавиренз противопоказан.

Делавирдин (Рескриптор®) стал вторым ННИОТ, одобренным к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (апрель 1997 года). Сегодня его используют редко, поскольку он требует приема большого количества таблеток 3 раза в сутки. Прежде чем его назначать, необходимо взвесить все за и против. В 1999 году в Европе заявка не регистрацию делавирдина была отклонена из-за недостатка подтверждений эффективности. Тем не менее, по вирусологической эффективности этот препарат, скорее всего, не уступает другим ННИОТ (Wood, 1999; Conway, 2000). Исследование DLV 21, в котором участвовали 369 пациентов, большинство из которых ранее антиретровирусных средств не получали, эффективность схемы делавирдин + зидовудин + ламивудин сопоставляли с эффективностью комбинаций зидовудин + ламивудин и зидовудин + делавирдин. Через год вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 68% получавших схему из трех препаратов и менее чем у 10% пациентов из групп, которым были назначены по два препарата (Para, 1999). Делавирдин вызывает сыпь еще чаще, чем эфавиренз и невирапин. В исследовании DLV 21 частота данного побочного эффекта составила 30%, и это было подтверждено другими клиническими испытаниями (Sagest, 1998). На фоне приема делавирдина возрастает сывороточная концентрация различных ИП, в том числе ритонавира, нелфинавира и саквинавира (Fletcher, 2000; Harris, 2002). Тем не менее, использовать его в качестве усилителя ИП пока не принято.

Таблица 2.2. Частота наиболее серьезных побочных эффектов невирапина и эфавиренза (по данным исследований, упомянутых в настоящем разделе)

	Невирапин	Эфавиренз
Угнетение ЦНС	Редко	58–66%
Тяжелое побочное действие на ЦНС	Крайне редко	5–7%
Гепатотоксичность	17%	8%
Дислипопротеидемия	Нет	Часто
Гинекомастия	Нет	Редко
Сыпь	15%	5%

88 АРТ в 2005 году

Литература к разделу «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы»

1.Almond LM, Boffito M, Hoggard PG, et al. The relationship between nevirapine plasma concentrations and abnormal liver function tests. AIDS Res Hum Retroviruses 2004, 20:716-22. 15307917

2.Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, et al. Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract TuOrB1189, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.

3.Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=206

4.Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl 2:S130-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10860897

5.Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the Italian Cohort Naive Antiretrovirals (I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11930316

6.Cunningham CK, Chaix ML, Rekacewicz C, et al. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal human immunodeficiency virus type 1 transmission: a substudy of pediatric AIDS clinical trials group protocol 316. J Infect Dis 2002, 186:181-8.

7.Dailly E, Billaud E, Reliquet V, et al. No relationship between high nevirapine plasma concentration and hepatotoxicity in HIV-1-infected patients naive of antiretroviral treatment or switched from protease inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:343-8.

8.D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, Placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996, 124:1019-30. http://amedeo.com/lit.php?id=8633815

9.Eron JJ, Yetzer ES, Ruane PJ, et al. Efficacy, safety, and adherence with a twice-daily combination lamivudine/zidovudine tablet formulation, plus a protease inhibitor, in HIV infection. AIDS 2000, 14: 671-81. http://amedeo.com/lit.php?id=10807190

10.Eshleman SH, Jackson JB. Nevirapine resistance after single dose prophylaxis. AIDS Rev 2002; 4:59-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12152519

11.Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic and body composition changes in patients switching from a PI-containing regimen to abacavir, efavirenz or nevirapine. 12 month results of a randomized study (Lipnefa). Abstract ThPE7354, XIV Int AIDS Conf 2002, Barcelona, Spain.

12.Fletcher CV, Acosta EP, Cheng H, et al. Competing drug-drug interactions among multidrug antiretroviral regimens used in the treatment of HIV-infected subjects: ACTG 884. AIDS 2000, 14:2495-2501. http://amedeo.com/lit.php?id=11101060

13.Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to first protease inhibitorand efavirenz-containing antiretroviral combination therapy. AIDS 2001, 15: 1793-800. http://amedeo.com/lit.php?id=11579241

14.Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PI-containing regimens. J AIDS 2002, 29:244-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11873073

15.Gallant J, Seekins D, Hicks C, et al. A phase II, double-blind placebo-controlled, dose-ranging study to assess the antiretroviral activity and safety of efavirenz in combination with open-label zidovudine with lamivudine at 48 weeks. Abstract 204, 38th ICAAC 1998, San Diego.

16.Gallego L, Barreiro P, del Rio R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Clin Infect Dis 2004, 38:430-2. http://amedeo.com/lit.php?id=14727217

17.Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, et al. Comparison of twice-daily stavudine plus onceor twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV infection: the scan study. AIDS 2000, 14:2485-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11101059

18.GESIDA 26/02 Study Group. Failure of Cetirizine to Prevent Nevirapine-Associated Rash: A Double-Blind Placebo-Controlled Trial for the GESIDA 26/01 Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 37:1276-1281. http://amedeo.com/lit.php?id=15385735

19.Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002; 16:290-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11807315

20.Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861. http://amedeo.com/lit.php?id=15115831

21.Harris M, Alexander C, O'Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS 2002; 16: 798-9.

22.Henry K, Erice A, Tierney C, et al. A randomized, controlled, double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. ACTG 193A Study Team. J AIDS Hum Retrovirol 1998,19:339-49. http://amedeo.com/lit.php?id=9833742

23.Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapinebased antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004, 351:229-40.

24.Katlama C et al. Successful substitution of protease inhibitors with Sustiva (efavirenz) in patients with undetectable plasma HIV-1 RNA: results of a prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 006-027). Abstract LB B7004, 13th Int AIDS Conf 2000, Durban.

25.Launay O, Roudiere L, Boukli N, et al. Assessment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2004, 38:e66-72. http://amedeo.com/lit.php?id=15095233

26.Lochet P, Peyriere H, Lotthe A, Mauboussin JM, Delmas B, Reynes J. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. HIV Med 2003, 4:62-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12534961

27.Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12968087

28.Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11192870

29.Mayers D, Jemsek J, Eyster E, et al. A double-blind, Placebo-controlled study to assess the safety, tolerability and antiretroviral activity of

efavirenz in combination with open-label zidovudine (ZDV) and lamivudine (3TC) in HIV-1 infected patients [DMP266-004]. Abstract 22340, 12th Int AIDS Conf 1998, Geneva.

30.Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157-164.

31.Nunez M, Soriano V, Martin-Carbonero L, et al. SENC trial: a randomized, open-label study in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials 2002, 3:186-94.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 89

32.Para M, Conway B, Green S, et al. Safety and efficacy of delavirdine in combination with zidovudine and lamivudine (3TC): Final 52-Week analysis. Abstract 1979, 39th ICAAC 1999.

33.Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A, et al. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly anti- retroviral-experienced patients. AIDS 2001;15:2385-95. http://amedeo.com/lit.php?id=11740189

34.Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71. http://amedeo.com/lit.php?id=15199325

35.Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.

36.Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with HIV. INCAS study team. J AIDS 1999, 22: 260-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10770346

37.Rachlis A et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz in patients with undetectable viral load - a prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 418, 1st IAS 2001, Buenos Aires.

38.Raffi F, Reliquet V, Ferre V, et al. The VIRGO study: nevirapine, didanosine and stavudine combination therapy in antiretroviral-naive HIV- 1-infected adults. Antivir Ther 2000, 5: 267-72.

39.Rahim S, Ortiz O, Maslow M, et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. AIDS Read 2004, 14:23-4. http://amedeo.com/p2.php?id=14959701&s=hiv

40.Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303. http://amedeo.com/lit.php?id=14668455

41.Sagest S, Green S, Para M, et al. Sustained plasma viral burden reductions and CD4 increases in HIV-1 infected patients with DLV/AZT/3TC. Abstract 699, 5th CROI 1998, Chicago.

42.Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV. J AIDS 2004;36: 1011-1019. http://amedeo.com/lit.php?id=15247553

43.Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505

44.Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10632283

45.Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11786975

46.Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 113-21. http://amedeo.com/lit.php?id=11590519

47.Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an antiatherogenic lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14. http://amedeo.com/lit.php?id=11740191

48.van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F77-82. http://amedeo.com/lit.php?id=10853971

49.van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99. http://amedeo.com/lit.php?id=12700448

50.van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63. http://amedeo.com/lit.php?id=15094269

51.Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95. http://amedeo.com/lit.php?id=11416710

52.Winston A, Pozniak A, Smith N, et al. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004, 18:572-4. http://amedeo.com/p2.php?id=15090815&s=hiv

53.Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second Plazebo-controlled study in naive individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral, protease-sparing treatment. Abstract 624. 6th CROI 1999, Chicago, USA. http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm

54.Yazdanpanah Y, Sissoko D, Egger M, et al. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: indirect comparison of controlled trials. BMJ 2004, 328:249. http://amedeo.com/lit.php?id=14742351

Ингибиторы протеазы (ИП)

Механизм действия и эффективность

Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин Gag-Pol на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. Первые ИП появились в начале 1990-х годов, когда стало известно строение протеазы ВИЧ. Ученые разработали препарат, структура которого позволила ему встраиваться точно в ак-

тивный участок протеазы ВИЧ (подробнее см. Deeks, 1997; Somadossi, 1999; Eron, 2001).

В 1995 году ИП произвели переворот в лечении ВИЧ-инфекции. Клиническая эффективность индинавира, ритонавира и саквинавира была подтверждена по крайней мере тремя крупными испытаниями с оценкой клинических исходов (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). В последние годы ИП часто критикуют за обилие таблеток на прием и побочные эффекты (см. ниже), но тем не менее они продолжают играть важнейшую роль в ВААРТ, особенно у больных, которые уже получали антиретровирусную терапию. С обогащением знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии и появлением

90 АРТ в 2005 году

простых в применении ИП эта группа антиретровирусных средств вступила в своего рода эпоху возрождения — сегодня изучаются схемы ВААРТ, состоящие исключительно из ИП.

Как и в случае с ННИОТ, фармацевтические компании, конкурируя друг с другом, стремились выяснить, какой же ИП эффективнее остальных. Тем не менее, сравнительных испытаний проводилось мало, и виноваты в том были не только сами фармацевтические компании, но и жесткие законы многих стран, которые не позволяли проводить подобные исследования или по крайней мере серьезно препятствовали их организации.

Однако и в случае ИП различия между разными средствами не так уж велики, чтобы полностью дискредитировать какое-либо одно средство этой группы. Отметить стоит два исключения: саквинавир-ТЖК (твердые желатиновые капсулы) и ритонавир в чистом виде. Усиленные ИП заведомо более эффективны (см. ниже).

Помимо того, что все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ и требуют приема большого числа таблеток, при длительном применении они способны вызывать липодистрофию и дислипопротеидемию (обзор Nolan, 2003). Небольшие рандомизированные исследования показали, что ритонавир (в полной дозе, а не в малой, используемой для усиления ИП) вызывает более выраженную гиперлипопртотеидемию, чем саквинавир или нелфинавир (Roge, 2001; Wensing, 2001). Кроме того, ритонавир и усиленные ИП нередко вступают в выраженные лекарственные взаимодействия. Сообщается также, что ИП способны привести к нарушениям половой функции (Schrooten, 2001), но для окончательных выводов данных не-

достаточно (Lallemand, 2002).

О повышенном риске перекрестной лекарственной устойчивости к ИП начали говорить еще до появления ИП на рынке (Condra, 1995). Все ИП подавляют активность изофермента IIIA4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) и вступают во множественные лекарственные взаимодействия (см. гл., посвященную лекарственным взаимодействиям). Самым сильным ингибитором CYP3A4 является ритонавир, самым слабым, по-видимому, — саквинавир.

Отдельные ИП: особенности и недостатки

Ампренавир (Агенераза®) был пятым из появившихся на европейском рынке ИП (в июне 2000 года). До сих пор это единственный ИП, разрешенный к применению у леченных пациентов. Сам по себе ампренавир малоэффективен (Goodgame, 2000; Fetter, 2000) и требует приема очень большого числа таблеток (по 8 таблеток 2 раза в сутки). При усилении ритонавиром его эффективность возрастает (Nadler, 2002), но все равно уступает эффективности ННИОТ эфавиренза (Bartlett, 2002). Основные побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения и не свойственная другим ИП сыпь, которая возникает в 30% случаев и в редких случаях бывает очень выраженной. Некоторые теоретические выкладки (Furfine, 2000) и лабораторные данные (Lenhard, 2000) позволили предположить, что усиленный ритонавиром ампренавир реже других ИП вызывает липодистрофию и дислипопротеидемию, но четких доказательств тому пока не получено (Noble, 2000). Примечательно, что мутации устойчивости к ампренавиру лишь отчасти совпадают с мутациями устойчивости к другим ИП (Schmidt, 2000). Довольно хорошо этот препарат проявил себя в резервной терапии (Eron, 2001; Lastere, 2003; Corbett, 2004). Возможно, после выхода на рынок усовершенствованного ампренавира — фосампренавира (Телзира®, см. ниже) — Агенераза® будет снята с производства. Пациентов, получающих Агенеразу®, пора переводить на Телзир® (Rodriguez, 2004).

Атазанавир (Реатаз®) стал первым ИП для приема раз в сутки (лицензирован в 2004 году). Два иссле-

дования II фазы — AI424-007 (Sanne, 2003) и AI424-008 (Murphy, 2003) — показали, что атазанавир пе-

реносится лучше нелфинавира. В отличие от других ИП, атазанавир не оказывает отрицательного влияния на уровень липопротеидов крови (Robinson, 2000; Piliero, 2002; Sanne, 2003), и это, не считая возможности приема раз в сутки, является его главным преимуществом. Кроме того, атазанавир не вызывает инсулинорезистентности (Noor, 2004). Клиническое значение этих положительных качеств (например, менее выраженная липодистрофия), показанное в некоторых сообщениях о клинических случаях (Haerter, 2004), предстоит подтвердить. Один из недостатков атазанавира заключается в его способности вызывать гипербилирубинемию. Она наблюдается более чем у половины получающих его пациентов, причем в трети случаев достигает 3–4-й степени (Squires, 2004). У некоторых пациентов даже наблюдается желтуха. Механизм развития гипербилирубинемии напоминает таковой при синдроме Жильбера (и при приеме индинавира — эти препараты сочетать нельзя!): в печени сокращается связывание билирубина. Хотя по данным производителя этот побочный эффект безопасен, а серьезное поражение печени на фоне приема атазанавира на сегодня — редкость (Eholie, 2004), при его назначении необходимо следить за биохимическими показателями функции печени, а при значительном повышении уровня билирубина (более 5–6 раз выше верхней границы нормы) атазанавир следует отменять.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 91

В первых исследованиях II фазы антиретровирусная активность атазанавира, применяемого в сочетании с комбинацией ставудин + ламивудин, была сравнима с таковой нелфинавира (Murphy, 2003; Sanne, 2003). Крупное исследование III фазы AI424-034 показало, что атазанавир (в сочетании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин) дает такой же вирусологический эффект, как эфавиренз (Squires, 2004). Уровни липопротеидов в группе получавших атазанавир были безусловно ближе к норме, чем у пациентов, получавших эфавиренз. Известные на сегодня данные других исследований свидетельствуют, что липидный профиль при замене нелфинавира или другого ИП на атазанавир улучшается (Nieto-Cisneros, 2003; Wood, 2004). Усиление атазанавира ритонавиром не приводит к ухудшению этих показателей и теперь широко рекомендуется, особенно при использовании в схемах с ННИОТ или тенофовиром, которые существенно снижают сывороточную концентрацию атазанавира (Preston, 2002; Taburet, 2004). Неблагоприятные лекарственные взаимодействия наблюдаются прежде всего с ингибиторами H+, K+-АТФазы (см. гл. о лекарственных взаимодействиях).

У пациентов, которые уже получали антиретровирусные средства, атазанавир несколько уступает в эффективности лопинавиру, по крайней мере в неусиленном виде (Nieto-Cisneros, 2003). Это не означает, что при усилении ритонавиром будет наблюдаться та же картина (DeJesus, 2004). Основной мутацией устойчивости к атазанавиру является мутация I50L, которая не снижает чувствительность к другим ИП (в том числе к ампренавиру), а возможно, даже повышает ее (Colonno, 2003). С другой стороны, имеется множество мутаций перекрестной устойчивости, так что чувствительность многих штаммов ВИЧ с умеренной устойчивостью к ИП снижается (Schnell, 2003). В настоящее время атазанавир лицензирован только для применения у леченных пациентов, однако в 2005 году его положение скорее всего изменится.

Фосампренавир (Телзир®, Лексива®) — кальций-фосфорный эфир ампренавира. Он растворяется и всасывается лучше своего предшественника ампренавира. На деле это означает, что пациентам не придется принимать так много таблеток. Фосампренавир был лицензирован для применения у нелеченных и леченных пациентов в 2004 году. Рекомендуемые схемы: а) 1400 мг 2 раза в сутки (2 таблетки 2 раза в сутки), б) 700 мг 2 раза в сутки + 100 мг ритонавира 2 раза в стуки (2 таблетки 2 раза в сутки) или в) 1400 мг + 200 мг ритонавира 1 раз в сутки (4 таблетки 1 раз в сутки). Режим приема 1 раз в сутки леченным пациентам не рекомендуется. Одно из преимуществ фосампренавира заключается в том, что его прием не зависит от приема пищи — его можно принимать как натощак, так и во время еды.

Фосампренавир стал предметом изучения трех ведущих исследований: NEAT, SOLO и CONTEXT. В исследовании NEAT, которое проводилось среди нелеченных пациентов, неусиленный фосампренавир показал себя чуть более эффективным, чем нелфинавир, и лучше него переносился (Rodriguez-French, 2004). К сожалению, ценность этих данных несколько умаляется тем, что выборка пациентов была относительно неоднородной и частота несоблюдения назначений в обеих исследуемых группах была достаточно высокой. Предлицензионное исследование SOLO свидетельствует об одинаковой эффективности усиленного фосампренавира и нелфинавира (Gathe, 2004). Даже через 48 недель применения усиленного фосампренавира мутаций устойчивости обнаружено не было (MacManus, 2004). По данным исследования CONTEXT, у принимавших ранее ИП пациентов фосампренавир почти не уступал в эффективности лопинавиру/ритонавиру — выявленные различия не имели статистической значимости (Elston, 2004). Эфавиренз, будучи мощным активатором метаболизма ампренавира, способен существенно сократить его сывороточную концентрацию (что может иметь клиническое значение). Таким же действием обладает невирапин. При усилении фосампренавира ритонавиром этого не происходит (Wire, 2002; DeJesus, 2004). Не стоит сочетать фосампренавир с лопинавиром — в этом случае сывороточная концентрация (площадь под фармакокинетической кривой — AUC, а также минимальная сывороточная концентрация — Cmin) обоих препаратов падает! Таким образом, комбинация, представлявшая интерес для резервной терапии, оказывается неприменимой (Kashuba, 2003).

Индинавир (Криксиван®) — один из старейших и наиболее изученных на сегодня ИП. В крупных, всеми признанных исследованиях этот препарат поначалу проявил себя прекрасно (Gulick, 1997; Hammer, 1997). Позже он использовался с переменным успехом — по крайней мере, в неусиленном виде. По данным исследования Atlantic, эффективность индинавира была сродни таковой невирапина (Van Leeuwen, 2003), однако в исследовании 006 он оказался явно слабее эфавиренза (Staszewski, 1999). Двойное слепое рандомизированное исследование CNAAB3005 показало, что индинавир эффективнее абакавира, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (Staszewski, 2001). По данным исследований CHEESE и MaxCmin1, его эффективность сравнима с таковой саквинавира-МЖК (Cohen-Stuart, 1999; Dragstedt, 2003). Пожалуй, на сегодня самое главное преимущество индинавира — огромное количество данных о нем. Благодаря невысокому уровню связывания с белком (60%), индинавир лучше других ИП способен проникать в ЦНС (Martin, 1999). Клиническое значение этой особенности установить еще предстоит.

92 АРТ в 2005 году

В то же время индинавир обладает рядом недостатков. Во-первых, у 5–25% пациентов он вызывает мочекаменную болезнь (Meraviglia, 2002), для профилактики которой требуется обильное питье (не менее 1,5 л жидкости в сутки). Во-вторых, неусиленный индинавир требуется принимать 3 раза в сутки натощак (Hass, 2000), а в современных условиях такой режим лечения уже вряд ли приемлем. В связи с этим индинавир желательно усиливать ритонавиром, хотя это зачастую приводит и к усугублению его побочного действия (Harley, 2001; Arnaiz, 2004). В исследовании MaxCmin1 частота отказа от приема препарата в группе получавших индинавир была существенно выше, чем среди получавших саквинавир (Dragstedt, 2003). Помимо свойственных ИП побочных эффектов, таких как липодистрофия и дислипопротеидемия, у индинавира имеется и ряд своих. В частности, он, подобно ретиноидам, оказывает побочное действие на кожу и слизистые, вызывая выпадение волос, сухость кожи и губ, врастание ногтей. Нередко наблюдается и бессимптомная гипербилирубинемия. Усиление ритонавиром и контроль сывороточной концентрации позволяют сократить дозу индинавира и, следовательно, ослабить его побочные эффекты, но все же указанные недостатки привели к ослаблению позиций этого ИП.

Лопинавир/ритонавир (Калетра®) был лицензирован в апреле 2001, став первым комбинированным препаратом, в котором ИП уже усилен ритонавиром. Входящая в его состав низкая доза ритонавира повышает сывороточную концентрацию лопинавира в 100 и более раз (Sham, 1998). Вероятно, увеличив дозу ритонавира, сывороточную концентрацию лопинавира можно повысить еще больше, что может пригодиться в резервной антиретровирусной терапии (Flexner, 2003).

Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное среди нелеченных пациентов, показало, что лопинавир/ритонавир значительно эффективнее схемы с неусиленным нелфинавиром: через 48 недель терапии вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 67% и 52% пациентов соответственно (Walmsley, 2002). Кроме того, в неслепом рандомизированном исследовании MaxCmin2, проводившемся среди разнородной группы леченных пациентов, лопинавир/ритонавир показал себя чуть эффективнее усиленного саквинавира. Прежде всего, он лучше переносился, хотя и неудача лечения им тоже наблюдалась реже (Youle, 2003). Однако следует принять во внимание, что в исследовании MaxCmin2 саквинавир использовался в виде старого, отличающегося плохой переносимостью препарата — Фортовазы®, и часть получавших его пациентов прекратили лечение по собственной воле. Что же касается показателей, полученных только среди продолжавших лечение пациентов, то эффективность лопинавира/ритонавира и саквинавира/ритонавира была по меньшей мере сопоставимой.

В исследовании M97-720 лопинавир/ритонавир в разных дозах назначали в сочетании с комбинацией ламивудин + ставудин, и он оставался эффективным даже спустя несколько лет (Kessler. 2003). В связи с этим в США лопинавир/ритонавир уже включен в число препаратов первого ряда, хотя до сих пор не ясно, какими ИП следует его заменять в случае неудачи лечения. О лекарственной устойчивости при использовании лопинавира/ритонавира в первых схемах ВААРТ почти ничего не известно, но теоретически она возможна (Walmsley, 2002; Kagan, 2003; Stevens, 2003; Conradie, 2004; Fried, 2004). В то же время,

генетический барьер для развития лекарственной устойчивости к этому препарату весьма высок и, судя по всему, вирус должен накопить не менее 6–8 мутаций устойчивости к ИП, чтобы приобрести устойчивость к лопинавиру/ритонавиру (Kempf, 2002). Препарат весьма эффективен в схемах резервной терапии (Benson, 2002) и играет в ней важнейшую роль (см. гл., посвященную резервной терапии). Однако в двух крупных клинических испытаниях среди ранее получавших ИП пациентов вирусологическая эффективность лопинавира/ритонавира была лишь немногим выше, чем усиленного атазанавира (DeJesus, 2004) и

фосампренавира (DeJesus, 2003).

Важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочнокишечные расстройства (диарею, тошноту), но и выраженную дислипопротеидемию — даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП (Walmsley, 2002; Calza, 2003). Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет (Hicks, 2003). Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг), хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею (Molina, 2004).

Нелфинавир (Вирасепт®) — четвертый ИП, появившийся на рынке. Долгое время его назначали чаще других средств этой группы. Эффективность нелфинавира при его назначении по 5 капсул 2 раза в сутки и по 3 капсулы 3 раза в сутки одинакова. При усилении ритонавиром сывороточная концентрация нелфинавира возрастает незначительно (Kurowski, 2002).

По данным основного исследования, изучавшего нелфинавир, — клинического испытания 511, в котором препарат назначали в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин, — через 48 недель лечения

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 93

вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 61% пациентов (Saag, 2001). В неслепом рандомизированном исследовании CNAF3007 нелфинавир проявил сопоставимую с абакавиром эффективность (Matheron, 2003). По сравнению с ННИОТ и другими ИП, нелфинавир, по-видимому, несколько менее эффективен, и в целом отзывы о нем не так уж благоприятны. По данным исследования Combine, он слабее (незначительно) невирапина (Podzamczer, 2002). Исследования ACTG 384 и 364 показали, что он уступает в эффективности эфавирензу — как у нелеченных пациентов, так и у ранее получавших НИОТ

(Albrecht, 2001; Robbins, 2003; Shafer, 2003). В исследовании Crown нелфинавир уступил в эффективно-

сти индинавиру, но переносился лучше (Mendo, 2003). Наконец, двойное слепое рандомизированное исследование M98-863 показало, что нелфинавир значительно слабее лопинавира/ритонавира: через год лечения сократить вирусную нагрузку ниже 50 мл-1 удалось у 52% и 67% пациентов соответственно

(Walmsley, 2002).

Самый частый побочный эффект нелфинавира — диарея, порой тяжелая. В остальном препарат переносится хорошо. К числу достоинств нелфинавира относится и благоприятный профиль лекарственной устойчивости. Основная мутация устойчивости к нему (D30N) ослабляет биологическую приспособляемость ВИЧ (Martinez-Picado, 1999), не влияя при этом на эффективность других ИП. К сожалению, другие мутации устойчивости к нелфинавиру способны снизить эффективность последующей терапии

(Hertogs, 2000).

Когда нелфинавир используют взамен неэффективных ИП, добиться успеха удается редко (Lawrence, 1999; Gulick, 2000; Chavanet, 2001; Hammer. 2002). В нескольких исследованиях, в том числе SPICE и TIDBID, нелфинавир использовали в сочетании с саквинавиром, в результате чего сывороточная концентрация последнего значительно возрастала (Cohen, 1999; Moyle, 2000). Это способствовало повышению эффективности лечения, по крайней мере у пациентов, которые ранее получали НИОТ. В то же время, такая схема лечения требует приема очень большого числа таблеток и сопряжена с более высоким риском диареи — на это сегодня соглашаются немногие пациенты. Сейчас разрабатывается новая лекарственная форма нелфинавира, которая позволит принимать препарат по 2 капсулы 2 раза в сутки. Возможно, с ее появлением наблюдаемое последние годы снижение конкурентоспособности нелфинавира прекратится.

Ритонавир (Норвир®) — первый ИП, эффективность которого была доказана в исследовании с использованием клинических критериев оценки (Cameron, 1998). Однако в качестве самостоятельного препарата его больше не применяют, поскольку переносится он слишком плохо (Katzenstein, 2000). К числу наиболее тяжелых побочных эффектов ритонавира относятся желудочно-кишечные нарушения и парестезии губ. Таким образом, сегодня ритонавир используют только для усиления других ИП. С этой целью его назначают в так называемой «детской дозе» (100 мг 2 раза в сутки), которая переносится значительно лучше. Через систему цитохрома P450 ритонавир подавляет собственный метаболизм. Поскольку он оказывает выраженное воздействие на активность ферментов, его способность к лекарственным взаимодействиям весьма высока, так что получающим его пациентам очень многие лекарственные средства противопоказаны. Вероятно, ритонавир чаще других ИП вызывает метаболические расстройства. Его всегда крайне осторожно следует назначать больным с нарушениями функции печени. Всех пациентов важно предупреждать, что ритонавир необходимо хранить в прохладном месте — во время путешествий и командировок это зачастую доставляет серьезные неудобства.

Саквинавир (Инвираза®, Фортоваза®) — первый ИП, лицензированный для лечения ВИЧ-инфекции (в декабре 1995 года). На сегодня это единственный ИП, выпускаемый в двух лекарственных формах. Саквинавир в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза®, саквинавир-МЖК)— улучшенный вариант лицензированного первым саквинавира в твердых желатиновых капсулах (Инвираза®, саквинавир-ТЖК). Не усиленный ритонавиром саквинавир-ТЖК очень плохо всасывается и действует слабее остальных ИП. В то же время, именно этот ИП первым показал превосходство своей группы перед схемами из двух антиретровирусных средств в исследованиях с использованием критериев клинической оценки (Stellbrink, 2000). По данным крупного ретроспективного анализа, саквинавир-ТЖК гораздо чаще индинавира приводил к вирусологической неудаче лечения (Fätkenheuer, 1997). В когортном исследовании Euro-SIDA индинавир оказался лучше саквинавира-ТЖК даже по клиническим критериям (Kirk, 2001).

Саквинавир-МЖК (Фортоваза®) обладает более высокой биодоступностью при приеме внутрь. Пилотное исследование NV15355 среди нелеченных пациентов показало, что и противовирусная активность саквинавира в этой лекарственной форме выше (Mitsuyasu, 1998). Исследование CHEESE не обнаружило различий между саквинавиром-МЖК и индинавиром (Cohen-Stuart, 1999). По данным исследования MaxCmin1, в котором саквинавир-МЖК и индинавир усиливали ритонавиром, эффективность обоих препаратов одинакова, но саквинавир переносится лучше (Dragstedt, 2003). Исследование MaxCmin2 показало, что усиленный саквинавир-МЖК несколько уступает в эффективности лопинавиру/ритонавиру

94 АРТ в 2005 году

(Youle, 2003). Однако следует учесть, что это заключение было сделано при анализе данных обо всех включенных в исследование пациентах, а не о тех, кто продолжал лечение, тогда как саквинавир-МЖК по собственной воле прекратили принимать гораздо больше пациентов.

Усиление ритонавиром позволяет получить достаточную сывороточную концентрацию саквинавира в любой лекарственной форме. В связи с этим саквинавир-ТЖК в последнее время использовали чаще, поскольку он реже вызывает желудочно-кишечные нарушения, чем саквинавир-МЖК (Kurowski, 2002). В остальном саквинавир в обеих лекарственных формах переносится очень хорошо и действительно серьезного побочного действия не оказывает. Таким образом, дальнейшее совершенствование этого лекарственного средства представляется перспективным. В Европе и США уже продается саквинавир в капсулах по 500 мг, что позволяет сократить число принимаемых таблеток.

Зачем усиливать ИП?

Ритонавир — чрезвычайно мощный ингибитор изофермента 3A4 системы цитохрома P450. Подавление этой действующей в ЖКТ и печени системы ферментов низкими дозами ритонавира позволяет улучшить наиболее важные фармакокинетические параметры почти всех ИП (Kempf, 1997): максимальную сывороточную концентрацию (Cmax), минимальную сывороточную концентрацию (Cmin) и период полужизни (T1/2). Это полезное взаимодействие ритонавира с другими ИП позволяет упростить режим приема лекарственных средств, а именно сократить частоту приема препаратов и число ежедневно принимаемых таблеток, а также устранить зависимость приема лекарственных средств от приема пищи. Сегодня некоторые ИП достаточно принимать 2 раза в сутки, изучается и возможность их приема 1 раз в сутки. При усилении ритонавиром индинавир и ампренавир, по-видимому за счет значительного повышения сывороточной концентрации, приобретают эффективность даже в отношении устойчивых штаммов ВИЧ (Condra, 2000). Как правило, для обозначения усиленных ритонавиром препаратов к их названию добавляют «/ритонавир» или «/р».

В действительности, единственным ИП, который не следует усиливать ритонавиром, является нелфинавир — усиление мало влияет на его сывороточную концентрацию (Kurowski, 2002). Помимо ритонавира для усиления можно использовать комбинацию саквинавира с нелфинавиром (Moyle, 2000; Stellbrink, 2002). По нашему опыту, это весьма действенный метод, хотя в современных условиях из-за большого числа таблеток он вряд ли приживется.

Индивидуальные различия в сывороточной концентраций усиленных ритонавиром ИП весьма значительны. В связи с этим следить за ней в процессе лечения очень важно. Ритонавир не только поднимает минимальную сывороточную концентрацию ИП, не позволяя ей упасть ниже минимальной подавляющей концентрации, — в его присутствии возрастает и максимальная сывороточная концентрация усиливаемого препарата, что чревато увеличением числа побочных эффектов.

Саквинавир/ритонавир — наиболее изученный усиленный ИП. Поскольку биодоступность саквинавира при приеме внутрь недостаточна, в усиленном виде его стали изучать очень давно (подробный обзор: Plosker, 2003). Ритонавир позволяет повысить сывороточную концентрацию саквинавира в 20 раз. По данным исследований, наибольший вирусологический эффект отмечается при использовании саквинавира/ритонавира в дозе 400/400 мг (то есть 400 мг саквинавира и 400 мг ритонавира) 2 раза в сутки (Cameron, 1999). При назначении ритонавира пациентам, которые уже принимают саквинавир, эффект более скромный (Smith, 2001). Лучше всего саквинавир/ритонавир переносится в недавно лицензированной дозе 1000/100 мг. Сегодня с ритонавиром Инвиразу® используют чаще, чем Фортовазу®. Судя по всему, при усилении Инвиразы® сывороточная концентрация саквинавира выше (Kurowski, 2002), к тому же Инвираза® реже вызывает желудочно-кишечные нарушения. Вероятно, вскоре Фортоваза® исчезнет с рынка.

Индинавир/ритонавир — еще один хорошо изученный усиленный ИП. Его фармакокинетические характеристики оптимальны при использовании в дозе 800/100 мг 2 раза в сутки (Van Heeswijk, 1999), но в небольшом предварительном испытании у 19 из 57 больных он вызвал мочекаменную болезнь (Voigt, 2001). Вероятно, при назначении в дозе 400/400 мг побочное действие индинавира/ритонавира на почки будет менее выраженным. Вообще индинавир/ритонавир очень наглядно демонстрирует, насколько усиление способно повысить риск побочных эффектов. Так, исследования (в частности, BEST и NICE) показали, что при замене индинавира на индинавир/ритонавир частота побочных эффектов и прекращения терапии возрастает (Harley, 2001; Shulman, 2002; Arnaiz, 2003). По последним данным, при усилении индинавира его сывороточная концентрация становится слишком высокой для многих пациентов (Ghosn, 2003). Использующийся в Германии протокол MIDAS направлен на постепенное снижение доз индинавира. Судя по всему, большинству пациентов индинавир/ритонавир достаточно назначать по 400/100 мг 2 раза в сутки.