3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

ных показателей и результатами патоморфологических исследований, способ эвтаназии животных.

Заключение: краткое обсуждение полученных результатов, прогноз возможных побочных эффектов, рекомендуемые ограничения или необходимый контроль при проведении КИ.

Список литературы.

Приложения: таблицы индивидуальных показателей и результаты их статистической обработки по всем изученным тестам, индивидуальное описание гистологических изменений органов и тканей лабораторных животных.

Приложение 1

Сведения о фармакологическом веществе

Наименование продукции __________________________

Номер серии (партии) _____________________________

Количество (масса, объем), ед. измерения: _____________

Дата изготовления продукции _______________________

Исследования (анализы) проведены __________________

	Дата	Наименование показателей	Результаты
	исследования		исследований
		Химический состав нанопрепарата
		или структурная формула
		Концентрация наночастиц и основного
		вещества в растворе (мг/кг, см2/мг)
		Наличие примесей
		Внешний вид (прозрачность, цветность)
		рН
		Номинальный объем
		Стерильность
		Характеристика наночастиц (наименование,
		форма, кристаллическая структура, пори-
		стость и однородность в препарате, заряд)
		Удельная площадь поверхности наночастиц
		Растворимость, температура кипения или
		плавления наночастиц
		Стабильность наночастиц
		в фармакологическом веществе
		Режим введения, доза
		и путь введения нанопрепарата
		Фармакологическое действие нанопрепарата
		Срок годности
		Условия хранения

31

Приложение 2

Аналитический паспорт нанопрепарата

Наименование продукции ______________________________________

Номер серии (партии) _________________________________________

Количество (масса, объем), ед. измерения: не менее 50–100 мг (0,5–1,0 мл) Дата изготовления продукции ___________________________________

Исследования (анализы) проведены _______________________________

	Дата	Наименование показателей	Рекомендуемые
	исследования		параметры
		Размеры наночастиц	1,0–100,0 нм
		в фармакологическом веществе
		Форма наночастиц	Ровные края без острых
			выступов
		Коэффициент формы наночастиц	1–1,3
		Электронно-оптическая плотность нано-	Однородная
		частиц
		Степень полиморфизма наночастиц	Низкая
		в препарате
		Степень агрегированности частиц	Низкая
		в нанопрепарате
		Характер распределения наночастиц	Равномерный
		в фармакологическом веществе
		Структурное взаимодействие	В соответствии с техниче-
		с другими компонентами препарата	скими характеристиками
			препарата
		Степень загруженности фармакологическо-	В соответствии с техниче-
		го вещества наночастицами (число наноча-	скими характеристиками
		стиц в единице объема/веса препарата)	препарата
		Структура фармакологического вещества	В соответствии с техниче-
			скими характеристиками
			препарата
		Заключение	Приложение 3

Перечень рекомендуемых тестов для определения токсичности средств, содержащих наночастицы

	Рекомендуемые	Минимально достаточные тесты и показатели
	исследования
	Интегральные	Внешний вид, поведение, симптомы интоксикации, масса тела (еже-
	показатели	недельно), суточное потребление корма и воды (еженедельно)
	Гематологические	Содержание в периферической крови эритроцитов, тромбоцитов,
	исследования	ретикулоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, гемоглобин, ге-
		матокрит, показатели, характеризующие систему свертывания крови
	Биохимические	В сыворотке крови: общий белок, билирубин, белковые фракции,
	исследования	общий холестерин, общие липиды, глюкоза, триглицериды, электро-
		литы, активность основных ферментов, имеющих диагностическое
		значение (ЩФ, АЛТ, АСТ, ЛДГ и др.)
		В моче: концентрация мочевины, креатинина, глюкозы, белка

32

	Рекомендуемые	Минимально достаточные тесты и показатели
	исследования
	Иммунологические	Спектр про- и противовоспалительных цитокинов и/или других
	исследования	маркеров воспаления (ФНО-ά, ИЛ1β, ИЛ-6, ИЛ-8,ИЛ-4, ИЛ-10),
		определение образования активных форм кислорода клетками крови
		или перитонеальными макрофагами или иными клетками, оценка
		гуморального и клеточного иммунитета; активность каспазы 3 в гомо-
		генатах ткани печени, головного мозга
		Фагоцитарная активность РЭС (темп внутрисосудистого клиренса
		тест-частиц)
	Физиологические	Частота сердечных сокращений, параметры
	исследования	ЭКГ во втором отведении
		Ритм и глубина дыхания
		Диурез, рН, относительная плотность мочи,
		белок, глюкоза, уробилиноген, билирубин, кетоны, кровь (эритро-
		циты, лейкоциты, гемоглобин), эпителиальные клетки, цилиндры,
		соли, бактерии
	Про-/антиокси-	Общая антиоксидантная активность плазмы крови; 8-гидроксигуни-
	дантный баланс	дин в ядерной ДНК клеток крови, печени, почек, костного и голов-
		ного мозга и/или биологических жидкостях
	Патоморфологиче-	Вскрытие, макроскопическое описание состояния органов и тканей, ме-
	ские исследования	ста введения, определение относительной массы органов, гистологиче-
		ские исследования головного мозга, сердца, печени, почек, легких, селе-
		зенки, тимуса, надпочечников, желудка, кишечника, мочевого пузыря,
		поджелудочной железы, щитовидной железы, лимфоузлов, костного
		мозга, семенников, яичников и матки, места введения препарата

Литература

1.Арзамасцев Е.В. и соавторы // Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. — В сб.: Руководство по доклинической (экспериментальной) оценке фармакологических веществ. — Москва, 2005.

2.Беленький М.Л. — В кн.: Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л., 1968. — 151 с.

3.Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Хим.-фарм. журн. — 2003. — Т. 37. — № 3. — С. 32–34.

4.Березовская И.В., Митрохин Н.М. Экспресс-методы определения острой токсичности // Бюллетень ВНЦ БАВ. — М., 1990. — С. 45–67.

5.Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. Издание второе дополненное. — М.: МДВ, 2008. — 196 с.

6.Дурнев А.Д. Токсикология наночастиц. БЭБМ, 2008, 145 (1): 78–80.

7.Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Анисина Е.А., Сиднева Е.С., Никитина В.А., Оганесянц Л.А., Середенин С.Б., Бекиш В.Я., Чернуха И.М. Применение метода щелочного гельэлектрофореза изолированных клеток для оценки генотоксических свойств природных и синтетических соединений // Методические рекомендации. Издание официальное. — Москва, 2006. — 28 с.

8.Курляндский Б.А. О нанотехнологии и связанных с нею токсикологических проблемах // Токсикологический вестник. — 2007, №6.

9.Куценко С.А. // Основы токсикологии. — СПб.: Фолиант, 2004. — 720 с.

10.Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987.

11.Лысцов В.Н. Проблемы безопасности нанотехнологий / В.Н. Лысцов, Н.В. Мурзин. — М.: Издво МИФИ, 2007. — 70 с.

12.МР 1.2.2522-09. Методические рекомендации по выявлению наноматериалов, представляющих потенциальную опасность для здоровья человека. Методические рекомендации — М.: Федеральный Центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. — 35 с.

33

13.МР 1.2.2566-09. Оценка безопасности наноматериалов in vitro и в модельных системах in vivo: Методические рекомендации. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. — 69 с.

14.МР 1.2.2639-10. Использование методов количественного определения наноматериалов на предприятиях наноиндустрии. — М.: Федеральный Центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. — 79 с.

15.Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского и В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. — С. 606.

16.Пиотровский А.Б., Киселев О.И. // Фуллерены в биологии / Сев.-Зап. отделение РАМН. — Санкт-Петербург: ООО «Издательство «Росток», 2006. — 336 с.

17.Borm PJ, Robbins D, Haubold S, Kuhlbusch T, Fissan H, Donaldson K, Schins R, Stone V, Kreyling W, Lademann J, Krutmann J, Warheit D, Oberdorster E: The potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC. Part Fibre Toxicol 2006. — 3:11.

18.Marquis B.J., Love S.A., Braun K.L., Haynes C.L. // Analytical methods to assess nanoparticle toxicity. Analyst, 2009, 134, 425–439.

19.Curtis J., Greenberg M., Kester J., Phillips S., Krieger G. // Nanotechnology and nanotoxicology: a primer for clinicians / Toxicol. Rev. 2006, 25(4), p. 245–260.

20.Dreher KL. Health and environmental impact of nanotechnology: Toxicological assessment of manufactured nanoparticles. Toxicological Sciences. 2004. 77: 3–5.

21.Freireich E., Gehan E. A., Rail D.E, ef al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man // Cancer Chemother. Res. 1966. — Vol. 50. — № 4. —

P.219–244.

22.Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers./ Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2005.

23.Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. http://www.nap.edu/readingroom/books/ labrats/

24.Handbook of Toxicology, Second Edition, Ed. by M.J. Derelanko, M.A. Hollinger, CRC Press, 2002.

25.Hassellöv, M. Nanoparticle analysis and characterization methodologies in environmental risk assessment of engineered nanoparticles / M. Hassellöv, J.W. Readman, J.F. Ranville, K. Tiede // Ecotoxicology. — 2008. — Vol 17. — P. 344–361.

26.Holbrook, R.D. Trophic transfer of nanoparticles in a simplified invertebrate food web / R.D. Holbrook, K.E. Murphy, J.B. Morrow, R.D. Cole // Nat. Nanotechnol. — 2008. — Vol. 3. — № 6. —

P.352–355.

27.Igarashi E. Factors a ecting toxicity and e cacy of polymeric nanomedicines. Toxicology and Applied Pharmacology. 2008. 229 (1): 121–134.

28.Marquis B.J., Love S.A., Braun K.L., Haynes C.L. Analytical methods to assess nanoparticle toxicity // Analyst. — 2009 Mar;134(3):425–39. Epub 2009 Feb 5.

29.Medina C., Santos-Martinez M.J., Radomski A., Corrigan O.I., Radomski M.W. // Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance/ Br. J. Pharmacol., 2007, 150(5), 552–558.

30.Murthy S.K. // Nanoparticles in modern medicine: state of the art and future challenges./ Int.

J.Nanomedicine, 2007, 2(2), р. 129–141.

31.Nancy A. Monteiro-Riviere, C. Lang Tran. Nanotoxicology: Characterization, Dosing and Health E ects. 2007 by Informa Healthcare USA, Inc. 434 р.

32.Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J.// Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles./ Environ. Health Perspect., 2005, 113(7), р. 823–839.

33.Suter L., Babiss L.E., Wheeldon E.B. // Toxicogenomics in predictive toxicology in drug development.//Chem Biol. 2004 ,11(2), 161–171.

34.Tiede, K. Detection and characterization of engineered nanoparticles in food and the environment / K. Tiede, A.B.A. Boxall, S.P. Tear, J. Lewis, H. David, M. Hassellöv // Food Additives and Contaminants. — 2008. — Vol. 25, № 7. — Р. 795–821.

35.Waters M.D., J.M. Fostel // Toxicogenomics and systems toxicology: aims and prospects / Nat. Rev. Genet. — 2004. — 5 (12), 936–948.

ДОПОЛНЕНИЕ 2

ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Составители: д. м. н., проф. Е.В. Арзамасцев; д. м. н., проф. И.В. Березовская; член-корр. РАМН, д. м. н., проф. Т.А. Гуськова; член-корр. РАМН, д. м. н., проф. А.Д. Дурнев, к. б. н. Л.В. Крепкова

Введение

Воспроизведенные лекарственные препараты (генерики) являются эквивалентами оригинальных ЛС в том, что касается лекарственной формы, эффективности, способа применения, качества, характера действия и назначения (1). Эти препараты не должны отличаться от прототипов по эффективности и безопасности. Достигнуть этого можно только в том случае, если воспроизведенный препарат по всем показателям, заложенным в соответствующей документации, не отличается от своего прототипа.

1. Общие положения

Полное совпадение состава лекарственной формы созданного в России препарата и его прототипа достигается редко, особенно это касается таблеток, капсул, суппозиториев и мазевых форм (2). Российские производители при создании препаратов, как правило, используют вспомогательные вещества отечественного производства. Это могут быть вспомогательные вещества нефармакопейного качества или отличающиеся от зарубежных аналогичных вспомогательных веществ по отдельным параметрам качества (3). Кроме того, вспомогательный состав лекарственной формы препарата (красители, стабилизаторы и др.) часто является «ноу-хау» и не может быть использован в отечественных разработках в полном объеме. Все это свидетельствует о том, что отечественные генерики часто не являются точной копией зарубежных аналогов (4). Поэтому прежде, чем передать такой генерик в клинику, следует оценить его безопасность в сравнении с аналогом в исследованиях на животных.

2. Оценка безопасности

Общим принципом доклинической оценки безопасности воспроизведенных ЛС является обязательность сравнительного исследования генерика и препарата сравнения, в качестве которого может выступать прототип или идентичный прототипу препарат, зарегистрированный в РФ.

1.Определение острой токсичности лекарственной формы воспроизведенного препарата и препарата сравнения на одном виде лабораторных животных при способе введения, указанном в инструкции по медицинскому применению. Результаты, полученные

вэтих исследованиях, могут быть косвенными показателями биоэквивалентности генерика и референтного препарата по действующему веществу в составе лекарственной формы.

2.Сравнительное изучение субхронической токсичности при введении воспроизведенного препарата и препарата сравнения в течение не менее 2-х недель при способе применения, указанном в инструкции, в дозах, вызывающих токсический эффект, с обязательным гистологическим исследованием внутренних органов и области введения препарата. Объем экспериментальных исследований идентичен таковому при исследо-

35

вании оригинальных фармакологических веществ (см. вышеприведенные приложения и основной документ).

ЛС в виде капсул, таблеток и инфузионных растворов желательно испытывать на крупных лабораторных животных (кролики, собаки), не нарушая целостности лекарственной формы, что особенно важно при изучении токсичности лекарственных форм с модифицированным высвобождением действующего начала. Ежедневное введение сравниваемых лекарственных форм препаратов в высоких дозах дает возможность оценить токсичность минорных примесей или вспомогательных веществ, которые отличают воспроизведенный препарат от его прототипа. Исследования токсичности ЛП на лабораторных животных позволяют увидеть изменения структуры внутренних органов, что невозможно при оценке биоэквивалентности или сравнительных КИ препаратов. Результаты, полученные в этих исследованиях, являются показателями наличия или отсутствия различий в токсичности генерика и референтного препарата, имеющих различный состав лекарственной формы.

Оценка безопасности биотехнологических генериков (большая молекулярная масса, не всегда известна формула, молекула трехмерная) должна проводиться в большем объеме, чем аналогичная оценка безопасности синтетических ЛС (малая молекулярная масса, известная и воспроизводимая формула), поскольку даже незначительные изменения при производстве биопрепаратов могут приводить к непредсказуемым последствиям (5).

3. Подготовка отчета и заключения по результатам исследований

Отчет помимо результатов исследования должен содержать обобщенные литературные сведения о репродуктивной токсичности, мутагенных, аллергенных и иммунотоксических свойствах препарата сравнения и/или прототипа. При отсутствии сведений о специфических видах токсичности (мутагенность, аллергенность, иммунотоксичность, репродуктивная токсичность), характеризующих препарат сравнения или прототип, следует восполнить пробелы соответствующими исследованиями генерика. Аналогичные исследования должны быть выполнены в случае неопределенных или противоречивых сведений о том или ином виде специфической токсичности. Объем исследований определяется методическими рекомендациями по каждому виду специфической токсичности, представленным в настоящем Руководстве по проведению доклинических исследований ЛС.

Токсикологические исследования необязательны для генериков, полученных путем исключения из состава лекарственной формы вспомогательного вещества, имеющегося в аналогичном препарате, зарегистрированном в РФ, при наличии обоснования вносимых изменений, а также генериков, зарегистрированных для медицинского применения за рубежом.

Литература

1.Березовская И.В., Иванова В.М. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России. — 2004. — № 3–4. — С. 16–24.

2.Гуськова Т.А. Оценка безопасности применения генериков в странах СНГ: проблемы и перспективы // Биомедицина. — 2010. — №4. — С. 74–76.

3.European Pharmacopoeia 6.0 (01/2008:50400).

4.Рейхарт Д.В. //Безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных средств в социально-ориентированной системе лекарственного обеспечения Российской Федерации / Дис. ... док. биол. наук, Томск, 2010 г.

5.Гуськова Т.А. Особенности доклинической оценки безопасности биофармпрепаратов // Биофармацевтический журнал. — 2009. — Том 1. — №2. — С. 38–41.

ДОПОЛНЕНИЕ 3

ОСОБЕННОСТИ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Составители: д. м. н., проф. Е.В. Арзамасцев; к. б. н. Л.В. Крепкова; к. б. н. В.В. Бортникова; д. м. н. В.К. Колхир; член-корр. РАМН, проф., д. м. н. А.Д. Дурнев

Введение

Внастоящее время в арсенале ЛС значительное место занимают препараты, созданные на основе лекарственного сырья растительного или животного происхождения, продуктов пчеловодства, минералов.

Отличительной особенностью лекарственных средств природного происхождения (ЛСПП) является их сложный химический состав, включающий биологически активные вещества, относящиеся к различным классам химических соединений, в том числе

ксильнодействующим и потенциально токсичным, наличие и содержание которых зависит от многих факторов. Не исключено наличие в составе ЛСПП веществ природного происхождения с неизвестной биологической активностью, вероятность присутствия которых существенно повышается с внедрением новых высокоэффективных способов экстракции.

Дополнительной проблемой является загрязнение лекарственного сырья природного происхождения пестицидами, нитратами, радионуклеидами, тяжелыми металлами, микотоксинами, оказывающими негативное влияние на организм животных и человека. Содержание большинства из них регламентируется санитарно-гигиеническими нормами, которые, однако, не учитывают возможных токсических эффектов в результате прямого или опосредованного взаимодействия контаминантов и биологических веществ, входящих в состав ЛП.

Таким образом, условием получения высококачественной продукции является не только использование качественного стандартизованного природного сырья, но также обязательная доклиническая оценка безопасности ЛСПП.

Внастоящем приложении, являющемся дополнением к документу «Методические рекомендации по изучению общетоксического действия ЛС» отражены специфические особенности исследований токсического действия ЛСПП.

Объем, схема и процедура проведения исследований по безопасности ЛСПП составлены с учетом международных стандартов — Европейской Директивой 2004/24/ЕС, принятой в 2004 году Европейским Парламентом и Советом Европы, обеспечивающей основу для использования растительных ЛС в Европе, согласно которой ЛС природного происхождения должны иметь признанный уровень эффективности и безопасности, который должен быть оценен на основе данных доклинических и клинических исследований. В соответствии с существом этого документа все ЛСПП делятся на две группы. Первая — ЛСПП с научно установленной эффективностью и безопасностью. Вторая — традиционные ЛСПП, не имеющие научного подтверждения эффективности, но мало токсичные. В эту группу включаются только те препараты, которые имеют 30-летнее широкомасштабное использование, из этого срока — не менее 15 лет в пределах стран Европейского Союза. Для решения вопроса о регистрации ЛСПП первой группы требуется полный объем токсикологических

37

доклинических исследований. ЛСПП второй группы могут быть зарегистрированы на основании данных литературы, характеризующих острую и хроническую токсичности, а также специфических видов токсичности, в тех же качественных стандартах, что и для препаратов первой группы.

1. Общие положения

Доклинические токсикологические исследования обязательны для всех новых ЛСПП, независимо от источника и способа получения, а также для препаратов с измененным количественным и качественным составом, в том числе за счет вспомогательных веществ, и для новых лекарственных форм. Объем таких исследований (острая и хронической токсичность, а также специфические виды токсичности — аллергенность, иммунотоксичность, мутагенность и репродуктивная токсичность) определяется нормативными документами настоящего Руководства с учетом имеющейся доказательной базы.

Программа экспериментального токсикологического исследования лекарственного природного сырья, производимого для приготовления настоев и отваров в домашних условиях, а также для внутриаптечного изготовления по экстемпоральной рецептуре, составляется с учетом сведений о безопасности его применения, имеющихся в отечественной и зарубежной медицине (обзор литературы по доклиническому и клиническому изучению), химическом составе, регистрации в зарубежных странах, наличии в Европейской и других фармакопеях.

При проведении токсикологических исследований необходимым условием является соблюдение всех правил приготовления изучаемого образца препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Это объясняется установленной нормой содержания в исследуемом образце биологически активных веществ в виде сухого остатка или количества экстрактивных (действующих) веществ, количество которых регламентируется нормативной документацией (НД).

1.1. Сведения о лекарственном средстве

Для проведения экспериментального токсикологического изучения необходимо иметь предварительную нормативную документацию (НД) и проект ФСП на природное сырье, из которого получают фармакологические вещества, характеристику субстанции и готовых лекарственных форм (проекты ФСП, сертификаты анализов) препарата.

Разработчик обязан предоставить исследователю сведения о химическом составе, физико-химических свойствах, растворимости, условиях хранения, содержании сухого остатка, фармакологической активности с представлением данных экспериментальных исследований. Следует иметь проект инструкции по медицинскому применению, в котором указан способ приготовления ЛС, предполагаемые дозы и пути введения в клинике, а также другую значимую для проведения исследования информацию о свойствах субстанции фармакологического вещества или его лекарственной формы.

2. Особенности оценки «острой» токсичности лекарственных средств природного происхождения

Исследуется «острая» токсичность субстанции фармакологического вещества, а также настоев, отваров, настоек и жидких экстрактов.

Следует иметь в виду, что при приготовлении настоев и отваров соотношение сырье/экстрагент (вода) может быть изменено в сторону увеличения массы сырья, до полного его смачивания или уменьшения количества воды, что ведет к увеличению массы сухого остатка в извлечении. Однако не существует линейной зависимости между количеством экстрагируемого сырья и содержанием сухого остатка в образце при одинаковом объеме экстрагента, поэтому сухой остаток необходимо определять в каждом отдельном случае.

38

При экспериментальном исследовании настоек и жидких экстрактов, для приготовления которых используют этиловый спирт различной концентрации, чаще всего это 40% и 70%, или сока лекарственных растений, содержащего в качестве консерванта 20% этанол, необходимо прежде всего деалкоголизировать данную лекарственную форму путем выпаривания в мягких условиях. В некоторых случаях возможно разведение настойки водой (если не выпадает осадок) перед введением лабораторным животным. Расчет доз для введения лабораторным животным также необходимо проводить с учетом содержания биологически активных веществ в исследуемом образце и рекомендуемым разведением, указанным в инструкции по медицинскому применению препарата.

Для настоев, отваров, настоек и жидких экстрактов изучение острой токсичности возможно ограничить одним способом введения — пероральным (рer os).

Процедура оценки острой токсичности, а также рекомендуемая форма представления результатов не отличается от типичных, описанных в базовом документе «Методические рекомендации по изучению общетоксического действия ЛС».

3. Особенности оценки «хронической» токсичности лекарственных средств природного происхождения

Изучение хронической токсичности субстанций и готовых лекарственных форм ЛСПП проводят в соответствии с требованиями по оценке общетоксического действия фармакологических веществ.

При изучении токсичности настоев и отваров, приготовленных из лекарственного сырья, в условиях субхронического или хронического исследования используют 2—3 дозы, минимальная из которых должна соответствовать терапевтической, указанной в инструкции по медицинскому применению. Максимальная доза определяется исходя из данных по острой токсичности и возможного объема введения. С целью уменьшения объема образца препарата при длительном введении животным вторую или третью дозы настоя или отвара возможно готовить путем увеличения концентрации раствора.

В случае изучения токсичности этанолсодержащих препаратов при длительном введении лабораторным животным их предварительно деалкоголизируют методом упаривания до 1/3 от исходного объема с последующим доведением водой до первоначального (содержание этанола в образце должно составлять не более 6–8%), и вводят животным внутрижелудочно зондом, один–два раза в сутки. Контрольные животные получают 6–8% этанол в эквивалентных объемах.

Дозы для введения рассчитывают с учетом содержания биологически активных веществ в исследуемом образце и рекомендуемым разведением, указанным в инструкции по медицинскому применению препарата.

Продолжительность введения настоев, отваров, настоек и жидких экстрактов в желудок возможно ограничить 3 месяцами.

Остальные параметры и процедуры оценки хронической токсичности, а также рекомендуемая форма представления результатов не отличаются от типичных, описанных в базовом документе «Методические рекомендации по изучению общетоксического действия ЛС».

При решении вопроса о возможности передачи препарата на клиническое изучение исследователь должен учесть следующие факторы:

1.Зависимость токсического действия ЛС природного происхождения от величины примененной дозы.

2.Терапевтическую широту препарата, т.е. соотношение минимальной токсической и терапевтической доз.

3.Характер и обратимость выявленной патологии.

Заключение отчета должно содержать выводы исследователей о степени токсичности ЛСПП при однократном и длительном введении лабораторным животным на основании

39

проведенных исследований, прогноз возможных побочных реакций и необходимых ограничений или противопоказаний использования ЛС при клиническом изучении.

Оформление отчета по доклиническому изучению общетоксического действия новых ЛСПП проводится в соответствии с базовым документом.

Литература

1.Беленький М.Л. — В кн.: Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л., 1968. — С.151.

2.Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Хим.-фарм. ж., 2003. — № 3 (37). — С. 32–34.

3.Верстакова О.Л. Доклиническая экспертиза лекарственных средств природного происхождения. Материалы VII Международного съезда ФИТОФАРМ, СПб.–Пушкин, 2003. — С. 596–600.

4.Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. Издание второе дополненное, М.: МДВ, 2008. — 196 с.

5.Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987.

6.Крепкова Л.В., Бортникова В.В, Арзамасцев Е.В., Сокольская Т.А. Некоторые особенности токсикологического изучения лекарственных препаратов из растений. Ж. «Вопр. биол., мед. и фарм. химии», 2009. — № 5. — С. 75–78.

7.Самылина И.А. Пути стандартизации лекарственного растительного сырья. Сб. науч. тр. конгр. «Традиционная медицина-2007». — М., 2007. — С. 85–87.

8.Самылина И.А., В.М. Булаев, Фармация, 2009. — № 3. — С. 6–8.

9.Сalixto J.B. E casy, safety, quality control, marketing and regulatory guidelines for herbal medicines (phytotherapeutic agents). — Braz. J. Med.Biol. Res. 2 (33), 179–189 (2000).

10.Chan K. Some aspects of toxic contaminants in herbal medicines, Chemosphere, 52 (9), 1361–1371 (2003).

11.Ernst E. Herbal medicines: balancing benefits and risks. Novartis Found Symp. 282, 154–172, 212– 218 (2007).

12.Directive 2004/24/EC of the European Parlament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use // O cial Journal of the European Union 30.4.2004. L 136/85-L 136/90.