6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Физиотерапия, лазерная терапия / Фотодинамическая_терапия_в_офтальмологии_И_Б_Медведев

было установлено, что ЭСФР обладает всеми характеристиками фактора Х: он вырабатывается тканями, находящимися в состоянии ишемии, и опухолевидными клетками, стимулирует рост новообразованных сосудов из нормального сосудистого ложа. В последние 10 лет разработка терапевтического лечения раковых процессов и СНМ направлена на снижение выработки ЭСФР. Влияние ЭСФР на ткани многогранно, но выделяю три основных направления: 1) стимуляция процессов ангиогенеза; 2) стимуляция повышения сосудистой проницаемости; 3) провоспалительное действие.

Известно несколько механизмов снижения центральной остроты зрения при неоваскулярной СМД. Сама хориоидальная неоваскуляризация отделяет фоторецепторы от источника питательных веществ. Новообразованные сосуды проницаемы, что приводит к накоплению суб- и интраретинальной жидкости. Новообразованные сосуды имеют повышенную ломкость и часто лопаются, заполняя кровью субретинальное пространство. Ряд исследований провели параллели между неоваскуляризацией при СМД и неоваскуляризацией, вызванной ЭСФР в эксперименте. Инъекции ЭСФР в глаза приматов привели к пролиферации клеток эндотелия хориоидеи. Увеличение уровня ЭСФР привело к развитию неоваскуляризации при СМД. В эксперименте на приматах интравитреальное подавление ЭФСР блокировало процесс развития ХНВ, активированный лазерным воздействием. Образование новых сосудов с повышенной проницаемостью при СМД, угрожающее потерей зрения, является следствием действия ЭСФР. В результате подавления ЭСФР не происходит регресса существующих неоваскулярных мембран, а только предотвращается дальнейший их рост, что позволяет добиться стабилизации патологического процесса. Улучшение зрения возможно при использовании анти-ЭСФР-терапии в результате снижения сосудистой проницаемости и, таким образом, уменьшения субмакулярного накопления жидкости.

Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения СМД, осложненной ХНВ, наиболее перспективными являются ингибиторы неоваскуляризации. Наиболее мощным в организме человека белкомингибитором ангиогенеза, вырабатываемым в норме пигментным эпителием сетчатки, является PEDF (pigment epithelial derived factor).

Данный фактор не только противодействует росту новообразованных сосудов, но и оказывает нейропротекторное действие, предотвращая гибель нейронов сетчатки.

Для монотерапии всех подтипов влажной возрастной дегенерации макулы в настоящее время применяется два препарата – ранибизумаб (lucentis) и пегаптаниб. Ранибизумаб вводится интравитриально. Являясь фрагментом антител к ЭСФР, он способен глубоко проникать и блокировать рост новых кровеносных сосудов, задерживая просачивание

жидкости из существующих. В настоящее время препарат изучается в клинических исследованиях. В декабре 2005 года FDA разрешило клиническое применение препарата пегаптаниб натрия. Его коммерческое название – Macugen (Макуген). Механизм действия подобен ранибизумабу, он блокирует действие ЭСФР-А, который вызывает неоваскулогенез. Пегаптаниб может применяться гораздо шире, чем вертепорфин. Он безопасен и хорошо переносится больными. Однако неясно, превосходит ли пегаптаниб по эффективности визудин. Также предстоит определить сравнительное удобство и безопасность применения этих препаратов. Подобно луцентису, мукаген вводится инъекционно в глазное яблоко, в то время как визудин – внутривенно.

Получены положительные результаты по применению протеинкиназы С, эндостатина, сандостатина пролонгированного действия и других ингибиторов ангиогенеза, блокирующих ЭСФР. Обнаружены антиангиогенезные свойства у стволовых клеток мозгового вещества трубчатых костей человека. Побочным действием ингибиторов неоваскуляризации является ослабление образования коллатералей, что может представлять опасность при ишемической болезни сердца.

С 2004 года фирма Alcon Laboratories проводит сравнительный анализ препарата anecortave acetate и плацебо у пациентов с высоким риском развития СМД на одном глазу при условии наличия прогрессирующей экссудативной формы СМД на парном глазу. Препарат относится к антиангиогенным синтетическим кортизенам и вводится путем выполнения задней юкстасклеральной инъекции. Anecortave acetate обладает высокой степенью безопасности. Молекулы кортизена идентичны кортизолу, но не обладают глюкокортикоидной активностью. Механизм действия anecortave acetate заключается в ингибировании деградации базальной мембраны, восстановлении матрикса металлопротеиназы и других факторов, к которым приводит ХНВ, поражающая прилежащую базальную мембрану Бруха.

Лазерные методы лечения СНМ

До настоящего времени лазерная коагуляция в силу доступной стоимости и относительной эффективности остается достаточно распространенной тактикой лечения пациентов с СМД и СНМ. Необходимо заметить, что данный метод терапии имеет определенные ограничения из-за различных видов и степеней очерченности ХНВ. Основными критериями к назначению лазерного воздействия является острота зрения, размеры и локализация ХНВ. Наиболее эффективна лазерная коагуляция при четко очерченных классических СНМ с экстра- и юкстафовеолярным расположением.

Коагуляты второй степени интенсивности наносятся с экспозицией не менее 0,2 с на расстоянии не ближе 300-500 мкм от центра фовеолы. Необходимо применять достаточно интенсивное воздействие, так как “неполная” лазеркоагуляция зачастую приводит к резкой активизации неоваскуляризации с выраженными транссудативными проявлениями (в основном за счет субфовеолярной ее части). По данным клинических наблюдений использование фокальной лазеркоагуляции для лечения субфовеальной неоваскулярной мембраны может уменьшить размер центральной скотомы. Однако сразу же после лечения происходит снижение остроты зрения на 0,2 – 0.3, что, несомненно, приводит к негативной реакции пациентов на проведенную терапию. В дальнейшем острота зрения может как повыситься, так и остаться без изменения или еще снизиться.

Ю.А. Иванишко (1992) предложен принцип, ориентированный на сохранение не фовеолы, нередко захваченной патологическим процессом, а новой точки фиксации взора, формирование которой является компенсаторной реакцией функции центрального зрения. Располагается новая точка фиксации взора, как правило, в наиболее сохранной части фовеолы. На первом этапе необходимо с максимальной точностью (до 100мкм) определить локализацию новой точки фиксации взора, а затем провести радикальную лазеркоагуляцию СНМ, при необходимости с захватом фовеолы. Коагуляты не должны располагаться ближе 200-300 мкм от новой точки фиксации. По данным автора, при использовании такой методики рецидивы и персистенция неоваскулярной мембраны наблюдаются только в 18% глаз при сроке наблюдения 2 года, а через 10 лет и более – не превышают 30% случаев.

По мнению Л.И.Балашевича и А.С.Измайлова (23) для облучения юкста- и субфовеолярных СНМ предпочтительно создание менее яркого «умеренного» ожога сетчатки, что в большинстве случаев позволяет эффективно облитерировать новообразованные сосуды и повысить функциональные результаты лазерного лечения. Принцип состоит в увеличении экспозиции лазерного импульса, в результате чего становится возможным управлять процессом коагуляции, произвольно меняя количество наносимых коагулятов. Такая методика является промежуточной между стандартной методикой лазеркоагуляции и транспупиллярной термотерапией. Достоинством данной методики является то, что после лечения больные не жалуются на снижение зрения. Недостатком щадящей лазеркоагуляции СНМ является возможное усиление неоваскуляризации, так как облучение субфовеолярной части СНМ не является критическим. Этот факт делает необходимым постоянное наблюдение за состоянием мембраны в послеоперационном периоде.

Несмотря на наличие в ряде случаев положительной динамики после проведения лазерной фотокоагуляции, в последнее время все чаще стали обращать внимание на отдаленные негативные последствия пороговой лазеркоагуляции, являющиеся следствием дистантного повреждения нейросенсорного слоя и ПЭС.

Метод транспупиллярной термотерапии (ТТТ) является новым направлением в исследовании минимальных субпороговых уровней энергии лазерного излучения. ТТТ впервые была применена J.A.Oosterhuis после радиационной терапии хориоидальной меланомы. Транпупиллярно тепловая энергии доставлялась к сосудистой оболочке и пигментному эпителию сетчатки посредством модифицированного диодного лазера. Далее C.L.Shields изучил эффективность ТТТ без радиотерапии при лечении небольших меланом сосудистой оболочки и получил определенные положительные результаты.

Лечение неоваскулярной СМД методом ТТТ базируется на принципе термальной резистентности сетчатки на медленное повышение температуры, которое вызывает внутрисосудистый тромбоз, лейкостаз, склероз сосудов СНМ и, как следствие, уменьшение экссудации, прилегание отслойки пигментного эпителия сетчатки, стабилизацию или улучшение остроты зрения (24). ТТТ представляет собой лазерную инфракрасную субпороговую фотокоагуляцию, использующую различные пятна большой площади (500-3000 мкм), низкую энергию и длительную экспозицию излучения (60 с). При этом мощность может варьировать, но всегда должна составлять 248 мВт/мм2 с повышением температуры в точке облучения примерно на 10°.

Диодный лазер (λ=810 нм), обычно используемый для проведения

ТТТ, не обладает значительной фототоксичностью для сетчатки. Пик ретинальной фототоксичности приходится на 440 нм и находится в конце голубой полосы электромагнитного спектра. Кроме того, излучение с длиной волны 810 нм максимально поглощается меланином и незначительно другими пигментами глазного дна. Учитывая существенно большее количество меланина в СНМ, чем в окружающих тканях (сетчатка и хориоидея), температура последних при ТТТ значительно ниже, чем в очаге воздействия. Тем не менее, отмечая развитие окклюзии сосудов в очаге ХНВ после ТТТ вследствие разрушения эндотелия новооразованных сосудов и тромбоза микроциркуляторного русла, ряд исследователей указывают на возможность повреждения внутренних слоев сетчатки при проведении ТТТ.

Согласно исследованиям, которые были проведены различными авторами, методика ТТТ хорошо переносится пациентами, стабилизирует или улучшает остроту зрения на 1-3 строки в 22-62,5% случаев.

По данным P. Lanzetta, P. Michieletto (2001), уже через неделю после проведения ТТТ методом ФАГ и индоцианин зеленой ангиографии выявляется отсутствие просачивания красителя из сосудов СНМ. Оптическая когерентная томография также демонстрирует снижение суб- и интраретинальной экссудации и уменьшение проминенции в зоне СНМ. Ранние васкулярные изменения в СНМ после ТТТ сходны с таковыми после проведения ФДТ.

Среди побочных эффектов ТТТ отмечают резкое снижение остроты зрения и окклюзию артериол сетчатки. В случае значительных повреждений пигментного эпителия сетчатки на фоне проводимой ТТТ

повышается риск её послеоперационных разрывов. Однако необходимо заметить, что осложнения после проведения ТТТ встречаются достаточно редко. Для ТТТ, по сравнению с лазерной коагуляцией, методами хирургического удаления СНМ, ФДТ, характерен меньший риск повреждения сетчатки и относительно низкий уровень риска снижения зрительных функций в ходе лечения.

Показаниями к микроимпульсной инфракрасной лазеркоагуляции сетчатки являются мягкие друзы при СМД и макулярный отек диабетического и посттромботического генеза. Теоретическое обоснование применения микроимпульсного режима работы лазеров дал Панкратов в 1990 году. В микроимпульсном режиме лазер генерирует излучение, экспозиция которого равняется микросекундам. Часто повторяющиеся циклы включения микроимпульсов чередуются с периодами выключения, при этом индукция тепла от ПЭС не успевает распространиться на прилежащие слои нейроэпителия сетчатки и хореокапилляров и повредить их, так как время выключения составляет от 50 до 95% продолжительности всего импульса. В результате этого повреждающее действие лазеркоагуляции сводится к минимуму, особенно при использовании субпорогового уровня энергии. Наиболее важным и ответственным этапом микроимпульсной субпороговой инфракрасной коагуляции является тестирование коагулята при выборе уровня энергии лазерного излучения. Недостаточная мощность может не оказать необходимого терапевтического действия, а передозировка - привести к излишнему повреждению ПЭС и нейроэпителия сетчатки. В результате лечения микроимпульсной инфракрасной лазеркоагуляцией сетчатки происходит рассасывание мягких друз, с последующим снижением риска развития СНМ, уменьшение или исчезновение макулярного отека, и как результат, стабилизация или улучшение зрительных функций при минимальном повреждении ПЭС и нейроэпителия сетчатки.

Радиотерапевтические воздействия

Радиотерапия обладает антиангиогенным действием на неоваскулярную мембрану, так как эндотелиальные клетки пролиферирующей ткани СНМ обладают повышенной чувствительностью к облучению. Лечение проводится протоновым пучком и методом эписклеральной брахитерапии с использованием палладиевого и стронциевого аппликаторов. Радиотерапия способствует регрессу СНМ и исчезновению отслойки нейросенсорной сетчатки, а также снижает экссудацию. К недостаткам радиотерапии относится то, что она не предотвращает возникновение новых неоваскулярных мембран и дальнейшего развития заболевания. К побочным отрицательным эффектам лечения следует отнести развитие полипоидной ретинопатии, которую не отмечали при использовании других методов лечения.

Микрохирургические методы лечения СНМ

Хирургическое лечение СНМ в основном заключается в удалении хорошо очерченных неоваскулярных мембран. На современном этапе предлагаются различные методики транслокации макулы с трансплантацией тканей сетчатки (25-34). Выполняют трансплантацию ПЭС в субретинальное пространство и транслокацию пигментного эпителия из аутоколобомы радужки. Методы достаточно трудоемки и травматичны, часто приводят к атрофии хориокапиллярного слоя и сосудистой оболочки. Возможно развитие отслойки сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии.

При СНМ гемофтальмы возникают нечасто. Однако, в случаях рецидивирующего течения или полного гемофтальма, показания к хирургическому лечению не вызывают сомнений.

Комбинированная терапия

Комбинированное интравитреальное применение триамцинолона в сочетании с фотодинамической терапией позволяет улучшить остроту зрения у пациентов с ХНВ за счет объединения кратковременного антиангиогенного эффекта ФДТ с длительным распространенным эффектом триамцинолона.

острот	2
	1
Повышение/понижение	0
	-1	0	3	6	9	12	15	18	21	24
	-2
	-3
	-4
	строкизрения)(
	-5
						месяцы
				ФДТв сочетании с внутривитреальным введением
				триамцинолона
				ФДТс вертепорфином
				Плацебо

График динамики остроты зрения при различных подходах к лечению ХНВ по данным Albert Augustin (2005 г.). 0 – острота зрения вначале наблюдения.

Триамцинолон обладает антиангиогенным действием и уменьшает воспалительную реакцию. Препарат также уменьшает сосудистую проницаемость и сохраняется в полости стекловидного тела в течение 3 месяцев. Однако, результаты исследований изолированного применения триамцинолона для лечения ХНВ показали, что препарат малоэффективен, так как не приводит к существенному длительному повышению остроты зрения. Необходимо отметить, что при использовании триамцинолона в сочетании с ФДТ результат повышения остроты зрения более стабилен и реже требует повторного лечения, что снижает стоимость курса комбинированной терапии по сравнению с курсом монотерапии ФДТ.

Среди побочных действий почти в 50% случаев у пациентов возникает длительная и стойкая офтальмогипертензия, реже наблюдается прогрессирование катаракты, встречаются единичные случаи эндофтальмитов.

ИСТОРИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Фотодинамическая терапия как метод лечения известна давно. За последнее время методика претерпела значительные изменения в связи с открытием новых фотосенсибилизирующих красителей и более тщательным изучением способов их применения. Использование экзогенных фотосенсибилизаторов для получения терапевтического эффекта было описано около 1500 лет назад, когда Псорален (получавшийся из семян Psoralia Corifolia в Индии и из листьев Amnii Majus в Египте) применяли для лечения витилиго (35).

Von Tappeiner и Rabb начали использование реакций кислородозависимой фотосенсибилизации случайно. Во время их опытов по изучению токсических свойств акридина на парамеции началась гроза. Под воздействием акридина и световых вспышек молнии парамеция погибла, что натолкнуло исследователей на мысль об изучении свойств акридина в разных световых условиях. Они обнаружили, что воздействие света при самых незначительных концентрациях акридина приводило к повышению токсического эффекта на парамецию (36). Von Tappeiner и Jodbauer продемонстрировали зависимость этих реакций от кислорода и ввели термин «фотодинамическое воздействие» (37). Von Tappeiner и Jestoniek разработали технологию ФДТ для лечения таких кожных заболеваний, как псориаз, волчанка, кондилома и рак, с использованием в качестве фотосенсибилизатора эозина. В 1913 году Meyer-Betz продемонстрировал фотосенсибилизирующее воздействие гематопорфирина и его производных на опухоли крыс (38).

Современный вариант ФДТ был разработан после выделения в 1960 году Lipson и его коллегами (39) производного гематопорфирина (ПГП). Совместное воздействие света и внутривенно введенного ПГП, названное методом фотооблучения, приводило к долговременному излечению опухолей у животных (40,41). В течение последующих 20 лет эти технологии применяли в лечении злокачественных новообразований мочевого пузыря, легких, области головы и шеи, головного мозга, матки и желудочно-кишечного тракта (42,43). В большинстве работ было отмечено, что поверхностные и минимально инвазивные образования дают наилучший ответ на ФДТ. Лечение крупных опухолей, как правило, требует использование более высоких доз облучения или концентрации фотосенсибилизатора для получения планируемого эффекта и связано с повышением частоты развития осложнений. В этих ранних исследованиях часто не проводилась стандартизация критериев включения, не заполнялись протоколы лечения и не фиксировались конечные точки определения уровней ответов и продолжительность периодов наблюдения, что создавало трудности интерпретации полученных в них результатов. Усовершенствование фотосенсибилизаторов, достижения в области

хранения фотосенсибилизаторов и световой дозиметрии, а также более скрупулезное оформление исследований в наши дни делают возможным проведение более четкого сравнительного анализа с самыми известными формами терапии.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ.

Для проведения фотодинамической терапии требуется введение фотосенсибилизирующего красителя, обычно внутривенно, который фиксируется в ткани-мишени. Световое облучение этой ткани в области абсорбционного максимума красителя переводит фотосенсибилизатор из основного электронного состояния на более высокий энергетический уровень (возбуждение), представляющий собой триплетное состояние. Возбужденный фотосенсибилизатор быстро возвращается в основное состояние, причем в этом процессе происходит переход его энергии возбуждения на другие молекулы. При передаче этой энергии молекуле кислорода (реакция II типа) образуется атомарный кислород, который впоследствии взаимодействует с белками, нуклеиновыми кислотами и липидными мембранами (44). Если возбужденный фотосенсибилизатор передает энергию другим соединениям (реакция I типа), могут формироваться такие свободные радикалы как супероксид, гидроксил и другие (45). Эти высокоактивные молекулы вызывают повреждение клеток, в результате чего развивается апоптоз и/или некроз тканей. Клетки опухоли могут испытывать прямое воздействие, но также повреждению подвергаются и эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, что приводит к формированию тромбозов. Фотодинамическое воздействие на ткани не зависит от температуры ткани-мишени, что отличает его от традиционного метода термальной фотокоагуляции или термальной фотокоагуляции с использованием красителей.

Факторы, оказывающие влияние на эффективность данного фотосенсибилизитора, многочисленны и зависят от его фотофизических и фотохимических свойств. Абсорбционный спектр фотосенсибилизатора определяет длину волны излучения, которая используется для ФДТ. Как правило, используемые длины волн соответствуют абсорбционному максимуму фотосенсибилизатора. Эффективная глубина пенетрации ФДТ зависит от длины волны светового потока и оптических свойств ткани. Обычно, эффективная глубина пенетрации составляет 2-3 мм при длине волны излучения 630 нм и возрастает до 5-6 мм при ее увеличении от 700 до 800 нм (46). Эти значения изменяются путем варьирования биологических и физических характеристик фотосенсибилизатора. В большинстве случаев фотосенсибилизаторы, абсорбирующие свет при более высоких длинах волн, оказываются самыми эффективными (47).

Другими важными аспектами действия фотосенсибилизаторов являются их метаболизм, рН и путь введения. В большинстве случаев офтальмологического применения фотосенсибилизаторы назначают внутривенно. Ключевая роль при ФДТ принадлежит способности фотосенсибилизатора локализоваться преимущественно в ткани-мишени,