ВИЧ-инфекция

Патогенез ВИЧ-инфекции 43

во вторичные лимфоидные органы (селезенка, лимфатические узлы и пейеровы бляшки кишечника). После контакта с антигеном начинается фаза дальнейшего развития, которая ведет к формированию гуморального иммунного ответа. Возникающие при этом плазмоциты синтезируют разнообразные антитела. Наблюдаемая при этом рекомбинация легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов очень напоминает аналогичный процесс, происходящий в Т-клеточных рецепторах (см. раздел «Т-лимфоциты CD8+»). Выделяют нейтрализующие и не нейтрализующие антитела. Нейтрализация считается основным механизмом борьбы с патогеном, ей способствует блокировка клеточного рецептора или фузионного компонента вируса (Corti 2013). Ненейтрализующие антитела также способствуют защите от патогенов, к примеру, путем рекрутинга эффекторных клеток или комплемента (Corti 2013).

При естественном течении ВИЧ-инфекции сначала происходит индукция синтеза ненейтрализующих антител (нНАТ) и специфических нейтрализующих антител (НАТ) к определенному вирусному штамму. Их можно определить в ближайшее время после инфицирования (для этого используется тест на ВИЧ), при этом вирус всегда на шаг впереди антител: постоянно происходят мутации «ускользания от иммунного ответа». Вследствие этого на ранних этапах развития инфекции происходит образование различных вариантов белка env (Frost 2005). Таким образом, образующиеся антитела обеспечивают слабый контроль виремии.

Тем не менее, открытие нейтрализующих антител широкого спектра (шНАТ) в последние годы вызвало новую волну оптимизма. Доля инфицированных пациентов, у которых в ходе заболевания образуются шНАТ, достигает 20%, эти антитела эффективно действуют против различных штаммов ВИЧ. Тем не менее, шНАТ образуются на достаточно поздних стадиях заболевания: как минимум через 2 года после инфицирования (Kwong 2013). Мишенью шНАТ является вирусный «шип» ВИЧ-1, тримерный гетеродимер, состоящий из gp120 env и трансмембранного гликопротеина gp41. Чаще всего происходит связывание шНАТ с одной из четырех вышеперечисленных структур (Kwong 2012). При этом антитела, направленные против участка связывания CD4, распознают участок связывания рецепторов CD4 с gp120. Антитела, направленные против вариабельного участка V1 или V2, часто распознают гликопептидный эпитоп, расположенный вокруг аминокислоты Асн160 белка gp120. Антитела, направленные против V3, распознают эпитопы, которые содержат аминокислоту Асн332 в белке gp120. Антитела, направленные против «мембрано-проксимального внешнего участка» (MPER), распознают участок gp41, расположенный проксимальнее трансмембранной области.

Особенностью этих шНАТ является то, что они не образуются при первичном контакте с антигеном: после первичного контакта с антигеном должно произойти их постепенное созревание при дальнейших контактах с антигенами (Kwong 2013). При этом важно отметить, что антиген не остается стабильным. Созревание шНАТ происходит, скорее всего, на фоне постоянного изменения нуклеотидной последовательности гена еnv. Процесс созревания является настолько сложным, что его тяжело индуцировать вакцинацией, что является основной научной целью. Этот процесс созревания продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет (Gray 2011). Следует помнить, что, во-первых, ВИЧ-инфекция сама по себе ведет к нарушению иммунного ответа. Во-вторых, это может быть обусловлено свойствами самого белка еnv, поскольку у здоровых взрослых пациентов, которым вводилась вакцина еnv, продукция шНАТ наблюдается редко. В-третьих, очень вероятно, что шНАТ могут возникать только на фоне ко-эволюции вируса и иммунного ответа. Интересен тот факт, что шНАТ иногда возникают в ответ именно на тот участок аминокислотной последовательности, в котором произошла мутация «ускользания от иммунного ответа» (Kwong 2013). Предыдущие попытки индуцировать синтез шНАТ путем вакцинации были практически безуспешны. По-видимому, это обусловлено тем фактом, что еще не найден необходимый иммуноген. Однако эта тема интенсивно изучается (Kwong 2013).

Наряду с индукцией синтеза шНАТ путем вакцинации, ученые думают над разработкой такого метода, как пассивное введение шНАТ с целью предотвращения заражения. Эта схема

44 Общая информация

уже опробована на гуманизированных мышах и макаках (Moldt 2012, Horwitz 2013). Клинические данные в настоящее время отсутствуют, однако планируются первые исследования 1 фазы. Тем не менее, на фоне существующей по этому поводу эйфории, следует отметить, что в ряде исследований у «элитных контроллеров» шНАТ обнаруживались реже, чем у «прогрессоров» с виремией (Bailey 2006, Pereyra 2008, Lambotte 2009, Doria-Rose 2010). Результаты других исследований свидетельствуют о том, что широкий спектр шНАТ обычно ассоциирован с высокой вирусной нагрузкой, то есть эти антитела не защищают от прогрессирования заболевания (Deeks 2006, Sather 2009, Euler 2010).

Иммунитет слизистых оболочек

Поскольку ВИЧ-инфекция проникает в организм преимущественно через слизистые оболочки (чаще всего влагалища или прямой кишки), вирус должен за короткое время проникать через систему иммунной защиты слизистых оболочек. «Лимфоидная ткань кишечника» (GALT) представляет собой самый большой иммунный орган в человеческом организме. С учетом того, что GALT богата лимфоцитами CD4+, она также является основной целью ВИЧ. Массивное истощение лимфоцитов CD4+ на ранней стадии ВИЧ-инфекции ведет к микробной транслокации, которая, в свою очередь, ведет к усиленной активации иммунитета (Brenchley 2004+2006). Это типично для хронической ВИЧ-инфекции (см. раздел «Активация иммунитета»).

Тем не менее, в последние годы было описано, что T-клеточный ответ слизистой оболочки также коррелирует с контролем виремии (Shacklett 2011). Это обусловлено тем, что в слизистых оболочках, кроме всего прочего, обнаруживаются вирус-специфические Т-клетки. Обильное содержание ВИЧ-специфических лимфоцитов CD8+ в слизистой оболочке прямой кишки при хронической ВИЧ-инфекции уже подтверждено (Shacklett 2003, Ibarrondo 2005), причем иногда даже выявляется корреляция между вирусной нагрузкой и полифункциональностью Т-клеточного ответа CD8+ (Critchfield 2008).

Для «элитных контроллеров» характерно значительное усиление Т-клеточного ответа, опосредованного CD8-лимфоцитами, в слизистой оболочке прямой кишки. Это сопровождается усилением эффекторной функции, по сравнению с «прогрессорами», однако различий в отношении Т-клеточного ответа CD8+ в периферической крови у тех же пациентов не наблюдается (Ferre 2009). Таким образом, для многих «контроллеров» характерен сильный, полифункциональный ответ Т-лимфоцитов CD8+ (а также CD4+), находящихся в слизистой оболочке кишечника, однако это не отражается на общей картине, наблюдаемой в периферической крови. Кроме того, полифункциональность Т-лимфоцитов CD4+ коррелирует с увеличением их количества и хорошим контролем виремии, однако в этом случае Т-лимфоциты CD4+ подвергаются лишь неспецифической стимуляции (в ответ на антигены ВИЧ стимуляция не происходит) (Loke 2010).

Содержание ЕК-клеток в кишечнике при хронической ВИЧ-инфекции снижается. Однако у «контроллеров» эта подгруппа клеток является стабильной. Интересен тот факт, что содержание ЕК-клеток значительно повышается у тех пациентов, которые, несмотря на проведение адекватной АРТ, не имеют полного восстановления уровня клеток CD4+. В этой ситуации возможно компенсаторное увеличение количества ЕК-клеток в кишечнике в попытке выровнять CD4-клеточный дефицит (Sips 2012). У АРТ-наивных пациентов можно наблюдать накопление плазмоцитоидных ДК в терминальных отделах подвздошной кишки при одновременном повышении уровня интерферона-α. Таким образом, плазмоцитоидные ДК потенциально могли бы способствовать иммунной активации. После начала АРТ наблюдается нормализация обоих показателей (Lehmann 2014).

Дополнительным аспектом иммунитета слизистых оболочек является то, что слизистая оболочка кишечника является основным резервуаром ВИЧ. В двух крупных исследованиях, проведенных на пациентах, получающих эффективную АРТ и имеющих вирусную нагрузку ниже 40 копий РНК ВИЧ/мл, было подтверждено наличие ВИЧ в слизистой оболочке

Патогенез ВИЧ-инфекции 45

кишечника (Chun 2008, Yukl 2010). Поиск провирусной ДНК в кишечнике «контроллеров» или «элитных контроллеров» до сих пор не проводился. Тем не менее, тот факт, что именно у этих пациентов может наблюдаться наиболее сильный Т-клеточный ответ, может косвенно свидетельствовать о том, что антиген все еще находится в этих резервуарах (поскольку при элиминации антигена из организма Т-клеточный ответ должен ослабевать вплоть до неопределяемого уровня) (Ferre 2009+2010).

Активация иммунитета

Активация иммунитета – это последовательность сигнальных путей, запускающих продукцию различных цитокинов и хемокинов, которые управляют иммунным ответом. В большинстве случаев после уничтожения возбудителя эта система снова выключается. Уже в течение нескольких лет известно, что характерным признаком хронической прогрессирующей ВИЧ-инфекции является стойкая активация иммунитета, которая играет решающую роль в патогенезе заболевания. Выраженность иммунной активации действительно является лучшим прогностическим маркером прогрессирования заболевания, независимо от вирусной нагрузки (Miedema 2013). Данный процесс затрагивает, в частности, Т-лимфоциты, которые под действием усиленной иммунной активации экспрессируют маркеры CD38 и HLA-DR. Кроме того, в этих клетках наблюдается повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны I типа (к примеру, интерферон-α), ИЛ-6, TGF-β, ИЛ-8, ИЛ-1α и ИЛ-1β, а также маркеров воспаления, таких как растворимый CD14, СРБ, цистатин C и D-димеры (Deeks 2011). Уровень этих маркеров повышен не только в крови. Можно увидеть тесную взаимосвязь с признаками иммунной активации в крови и кишечнике (Loke 2010).

Первичной причиной иммунной активации являются патологические изменения в кишечнике при ВИЧ-инфекции. Истощение клеток CD4+ в кишечнике и нарушение их функции приводит к повышению проницаемости кишечника для микробных продуктов. В частности, может определяться повышенный уровень ЛПС в крови (Brenchley 2004, Li 2005, Brenchley 2006). ЛПС активирует систему врожденного иммунного ответа посредством толлподобных рецепторов 4 типа (TLR4) (Brenchley 2006, Gordon 2010). Другие микробные продукты, такие как флагеллин, пептидогликан и участки бактериальной ДНК, богатые CpG, вызывают иммунную активацию посредством реакции с TLR 2, 5 и 9 типов (Brenchley 2006). Только недавно было установлено, что плазмоцитоидные ДК (пДК) в кишечнике ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивают продукцию интерферона-α параллельно с усилением иммунной активации в кишечнике. Оба показателя нормализуются после начала АРТ (Lehmann 2014). Было также установлено, что ВИЧ сам по себе является одной из причин активации иммунитета. Одноцепочечная РНК ВИЧ может напрямую активировать TLR 7 и 8 типа, расположенные на пДК, вызывая продукцию интерферона-α (Fonteneau 2004, Beignon 2005, Meier 2007). Кроме того, одноцепочечная РНК ВИЧ может активировать ЕК-клетки, причем этот процесс зависит от межклеточных контактов пДК и моноцитов (Alter 2007). Плазмоцитоидные ДК синтезируют интерфероны I типа в большом количестве, что является важным связующим звеном между системой врожденного и приобретенного иммунного ответа. В большинстве случаев пДК через некоторое время приобретают рефрактерность к стимуляции TLR, что приводит к остановке продукции интерферона-α. Тем не менее, по-видимому, ВИЧ вызывает индукцию лишь частично созревших пДК, которые не являются рефрактерными, а продолжают постоянный синтез интерферона-α (O'Brien 2011).

Следствием иммунной активации является нарастающая потеря лимфоцитов CD4+ и нарушение ВИЧ-специфического иммунного ответа – что также описано отдельно (см. выше). Однако стойкая активация иммунитета также способствует возникновению других заболеваний. В частности, среди них следует упомянуть сердечно-сосудистые осложнения, неалкогольный стеатогепатит, нарушение функции почек, остеопороз, инсулинорезистентность, метаболический синдром и нейрокогнитивные нарушения (Hsue

46 Общая информация

2006+2009, Deeks 2011). Несмотря на отсутствие большого количества данных, уже известно несколько медиаторов иммунной активации. Эта информация имеет большое значение для разработки новых терапевтических стратегий в будущем (Miedema 2013).

Список литературы

Addo MM, Yu XG, Rathod A, et al. Comprehensive epitope analysis of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)- specific T-cell responses directed against the entire expressed HIV-1 genome demonstrate broadly directed responses, but no correlation to viral load. J Virol 2003, 77: 2081-2092.

Allen TM, Altfeld M, Geer SC, et al. Selective escape from CD8+ T-cell responses represents a major driving force of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) sequence diversity and reveals constraints on HlV-1 evolution. J Virol 2005, 79: 13239-13249.

Allen TM, O'Connor DH, Jing P, et al. Tat-specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia. Nature 2000, 407: 386-390.

Allers K, Hütter G et al.: Evidence for the cure of HIV infection by CCR5delte32/delta32 stem cell transplantation. Blood 2011, 117:2791-2799.

Alter G, Heckerman D, Schneidewind A et al. HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure. Nature 2011; 476:96100.

Alter G, Suscovich TJ, Teigen N, et al. Single-stranded RNA derived from HIV-1 serves as a potent activator of NK cells. J Immunol 2007, 178: 7658-7666.

Angin M, King M, Altfeld M, et al. Identification of HIV-1-specific regulatory T-cells using HLA class II tetramers. AIDS 2012, 26: 2112-2115.

Angin M, Kwon DS, Streeck H, et al. Preserved function of regulatory T cells in chronic HIV-1 infection despite decreased numbers in blood and tissue. J Infect Dis 2012, 205: 1495-1500.

Arstila TP, Casrouge A, Baron V, et al. A direct estimate of the human alphabeta T cell receptor diversity. Science 1999, 286: 958-961.

Bailey JR, Lassen KG, Yang HC et al. Neutralizing antibodies do not mediate suppression of human immunodeficiency virus type 1 in elite suppressors or selection of plasma virus variants in patients on highly active antiretroviral therapy. J Virol 2006, 80: 4758-4770.

Banda NK, Bernier J, Kurahara DK, et al. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. J Exp Med 1992, 176: 1099-106.

Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71.

Beignon AS, McKenna K, Skoberne M, et al. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Tolllike receptorviral RNA interactions. J Clin Invest 2005;

Berzofsky JA, Bensussan A, Cease KB, et al. Antigenic peptides recognized by T lymphocytes from AIDS viral envelopeimmune humans. Nature 1988, 334: 706-708.

Betts MR, Ambrozak DR, Douek C, et al. Analysis of total human immunodeficiency virus (HIV)-specific CD4(+) and CD8(+) T-cell responses: relationship to viral load in untreated HIV infection. J Virol 2001, 75: 11983-11991. Betts MR, Nason MC, West SM, et al. HIV nonprogressors preferentially maintain highly functional HIV-specific CD8+ T cells. Blood 2006, 107: 4781-4789.

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, et al. Differential Th17 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections. Blood 2008, 112: 2826-2835.

Brenchley JM, Price DA, Douek DC. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? Nat Immunol 2006, 7: 235-239. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006, 12: 1365-1371.

Brenchley JM, Schacker TW, Ruff LE, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2004, 200: 749-759.

Brockman MA, Kwon DS, et al. IL-10 is up-regulated in multiple cell types during viremic HIV infection and reversibly inhibits virus-specific T cells. Blood 2009, 114: 346-356.

Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell 1997, 89: 263-73. Chen B, Vogan EM, Gong H, Skehel JJ, Wiley DC, Harrison SC. Structure of an unliganded simian i mmunodeficiency virus gp120 core. Nature 2005; 433: 834-41.

Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997, 387:183-8.

Chun TW, Nickle DC, et al. Persistence of HIV in gut-associated lymphoid tissue despite long-term antiretroviral therapy. JID 2008, 197: 714-720.

Cicala C, Arthos J, Censoplano N, et al. HIV-1 gp120 induces NFAT nuclear translocation in resting CD4+ T-cells. Virology 2006, 345:105-14.

Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, Chamaret S, Rey MA, Santos-Ferreira O. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986, 233: 343

Clerici M, Wynn TA, et al. Role of interleukin-10 in T helper cell dysfunction in asymptomatic individuals infected with the human immunodeficiency virus. J Clin Invest 1994, 93: 768-775.

Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya S, Gallo RC, Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1Ê as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. Science 1995, 270: 1811-5.

Патогенез ВИЧ-инфекции 47

Collins KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature 1998, 391: 397-401.

Corti D, Lanzavecchia A. Broadly neutralizing antiviral antibodies. Annu Rev Immunol 2013, 31: 705-742. Critchfield JW, Young DH, et al. Magnitude and complexity of rectal mucosa HIV-1-specific CD8+ T-cell responses during chronic infection reflect clinical status. PLoS One 2008, 3: e3577.

Cullen BR. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell. Cell 1998, 93: 685-92.

Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, et al. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature 1984, 312: 763-7.

Day CL, Kaufmann DE, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006, 443: 350-354.

Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restrictions of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996, 273: 1856-62.

Deeks SG, Schweighardt B, et al. Neutralizing antibody responses against autologous and heterologous viruses in acute versus chronic human immunodeficiency virus (HIV) infection: evidence for a constraint on the ability of HIV to completely evade neutralizing antibody responses. J Virol 2006, 80: 6155-6164.

Deeks SG. HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu Rev Med 2011, 62: 141-155.

Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106:9403-8.

Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the S-chemo-kine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996, 85: 1149-58.

Doria-Rose NA, Klein RM, et al. Breadth of human immunodeficiency virus-specific neutralizing activity in sera: clustering analysis and association with clinical variables. J Virol 2010, 84: 1631-1636.

Draenert R, Allen TM, Liu Y, et al. Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. J Exp Med 2006, 203: 529-39.

Draenert R, Verrill CL, et al. Persistent recognition of autologous virus by high-avidity CD8 T cells in chronic, progressive human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 2004, 78: 630-641.

Dragic T, Litwin V, Allaway GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC- CKR-5. Nature 1996, 381: 667-73.

D'Souza M, Fontenot AP, et al. Programmed death 1 expression on HIV-specific CD4+ T cells is driven by viral replication and associated with T cell dysfunction. J Immunol 2007, 179: 1979-1987.

Edwards TG, Hoffman TL, Baribaud F, et al. Relationships between CD4 independence, neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. J Virol 2001, 75:5230-9.

Elhed A, Unutmaz D. Th17 cells and HIV infection. Curr Opin HIV AIDS 2010, 5: 146-150.

Euler Z, van Gils MJ, et al. Cross-reactive neutralizing humoral immunity does not protect from HIV type 1 disease progression. J Infect Dis 210, 201: 1045-1053.

Fan Z, Huang XL, et al. Dendritic cell function during chronic hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 infection. Clin Vaccine Immunol 2007, 14: 1127-1137.

Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996, 272: 872-7.

Ferre AL, Hunt PW, et al. HIV controllers with HLA-DRB1*13 and HLA-DQB1*06 alleles have strong, polyfunctional mucosal CD4+ T-cell responses. J Virol 2010, 84: 11020-11029.

Ferre AL, Hunt PW, et al. Mucosal immune responses to HIV-1 in elite controllers: a potential correlate of immune control. Blood 2009, 113: 3978-3989.

Flores-Villanueva PO, Yunis EJ, et al. Control of HIV-1 viremia and protection from AIDS are associated with HLABw4 homozygosity. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98: 5140-5145.

Fonteneau JF, Larsson M, et al. Human immunodeficiency virus type 1 activates plasmacytoid dendritic cells and concomitantly induces the bystander maturation of myeloid dendritic cells. J Virol 2004, 78: 5223-5232. Forssmann WG, The YH, Stoll M et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med. 2010; 2:63re3.

Frost SD, Wrin T, et al. Neutralizing antibody responses drive the evolution of human immunodeficiency virus type 1 envelope during recent HIV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102: 18514-18519.

Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220: 865-7.

Ganesh L, Burstein E, Guha-Niyogi A, et al. The gene product murr1 restricts HIV-1 replication in resting CD4+ lymphocytes. Nature 2003; 426: 853-857.

Goldstone DC, Ennis-Adeniran V, Hedden JJ, et al. HIV-1 restriction factor SAMHD1 is a deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase. Nature 2011; 480:379-82.

Gordon SN, Cervasi B, et al. Disruption of intestinal CD4+ T cell homeostasis is a key marker of systemic CD4+ T cell activation in HIV-infected individuals. J Immunol 2010, 185: 5169-5179.

Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA, et al. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Nat Med 1997, 3: 212-7.

Granelli-Piperno A, Golebiowska A, et al. HIV-1-infected monocyte-derived dendritic cells do not undergo maturation but can elicit IL-10 production and T cell regulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101: 7669-7674. Gray ES, Madiga MC, et al.The neutralization breadth of HIV-1 develops incrementally over four years and is associated with CD4+ T cell decline and high viral load during acute infection. J Virol 2011, 85: 4828-4840. Harari A, Petitpierre S, et al. Skewed representation of

48 Общая информация

functionally distinct populations of virus-specific CD4 T cells in HIV-1-infected subjects with progressive disease: changes after antiretroviral therapy. Blood 2004, 103: 966-972.

Harari A, Vallelian F, et al. Phenotypic heterogeneity of antigen-specific CD4 T cells under different conditions of antigen persistence and antigen load. Eur J Immunol 2004, 34: 3525-3533.

Hauber I, Hogmann-Sieber H, Chemnitz J et al.: Higly significant antiviral activity of HIV-1 LTR-specific Tre-recom- binase in humanized mice. PloS Path 2013, 9: e1003587.

Horwitz JA, Halper-Stromberg A, et al. HIV-1 suppression and durable control by combining single broadly neutralizing antibodies and antiretroviral drugs in humanized mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110: 16538-16543. Hsue PY, Hunt PW, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T- cell responses. AIDS 2006, 20: 2275-2283.

Hsue PY, Hunt PW, et al. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. AIDS 2009, 23: 1059-1067.

Huang J, Goedert JJ, et al. HLA-B*35-Px-mediated acceleration of HIV-1 infection by increased inhibitory immunoregulatory impulses. J Exp Med 2009, 206: 2959-2966.

Huang J, Wang F, Argyris E, et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Nat Med 2007; 13:1241-7.

Hütter G, Nowak D, Mossner M et al.: Long-term control of HIV by CCR5 delta32/delta32 stem-cell transplantation. NEJM 2009, 360: 692-698.

Ibarrondo FJ, Anton PA, et al. Parallel human immunodeficiency virus type 1-specific CD8+ T-lymphocyte responses in blood and mucosa during chronic infection. J Virol 2005, 79: 4289-4297.

Idoyaga J, Lubkin A, et al. Comparable T helper 1 (Th1) and CD8 T-cell immunity by targeting HIV gag p24 to CD8 dendritic cells within antibodies to Langerin, DEC205, and Clec9A. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108: 2384-2389. Imamichi H, Lane HC, et al. Regulatory T cells in HIV-1 infection: the good, the bad, and the ugly. J Infect Dis 2012, 205: 1479-1482.

Jones DC, Kosmoliaptsis V, et al. HLA class I allelic sequence and conformation regulate leukocyte Ig-like receptor binding. J Immunol 2011, 186: 2990-97.

Jones RB, Ndhlovu LC, et al. Tim-3 expression defines a novel population of dysfunctional T cells with highly elevated frequencies in progressive HIV-1 infection. J Exp Med 2008, 205: 2763-2779.

Josefowicz SZ, Lu LF, et al. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol 2012, 30: 531-564.

Jost S, Altfeld M. Control of human viral infections by natural killer cells. Annu Rev Immunol 2013, 31: 163-194. Kassu A, Marcus RA, et al. Regulation of virus-specific CD4+ T cell function by multiple costimulatory receptors during chronic HIV infection. J Immunol 2010, 185: 3007-3018.

Kim CJ, McKinnon LR, et al. Mucosal Th17 cell function is altered during HIV infection and is an independent predictor of systemic immune activation. J Immunol 2013, 191: 2164-2173.

Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB, Sullivan JL, Desrosiers RC. Absence of intact nef sequences in a longterm survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 1995, 332: 228-32

Klatzmann D, Champagne E, Chamaret S, et al. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984, 312: 767-8.

Klein J, Sato A. The HLA system.First of two parts. N Engl J Med 2000, 343: 702-709.

Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. Active HIV protease is required for viral infectivity. Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 4686-90.

Krathwohl MD, Schacker TW, et al. Abnormal presence of semimature dendritic cells that induce regulatory T cells in HIVinfected subjects. J Infect Dis 2006, 193: 494-504.

Krowka JF, Stites DP, et al. Lymphocyte proliferative responses to human immunodeficiency virus antigens in vitro. J Clin Invest 1989, 83: 1198-1203.

Kwong PD, Mascola JR, et al. Broadly neutralizing antibodies and the search for an HIV-1 vaccine: the end of the beginning. Nat Rev Immunol 2013, 13: 693-701.

Kwong PD, Mascola JR. Human antibodies that neutralize HIV-1: identification, structures, and B cell ontogenies. Immunity 2012, 37: 412-425.

Kühl A, Münch J, Sauter D, et al. Calcium-modulating cyclophilin ligand does not restrict retrovirus release. Nat Med 2010;16:155-6

Lahouassa H, Daddacha W et al.: SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphophates. Nature Immunol 2012, 13: 223-229.

Lambotte O, Ferrari G, et al. Heterogeneous neutralizing antibody and antibody-dependent cell cytotoxicity responses in HIV- 1 elite controllers. AIDS 2009, 23: 897-906.

Lehmann C, Jung N, Förster K, et al. Longitudinal Analysis of Distribution and Function of Plasmacytoid Dendritic Cells in Peripheral Blood and Gut Mucosa of HIV Infected Patients. J Infect Dis 2014, 209:940-9.

Leslie AJ, Pfafferott KJ, et al. HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission. Nat Med 2004, 10: 282289.

Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? AIDS 2011, 25:885-97.

Levy JA, Mackewicz CE, Barker E. Controlling HIV pathogenesis: the role of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. Immunol Today 1996,17: 217-24.

Li Q, Duan L, et al. Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells. Nature 2005, 434: 1148-1152.

Патогенез ВИЧ-инфекции 49

Lichterfeld M, Yu XG et al. Immunodominance of HIV-1-specific CD8+ T-cell responses in acute HIV-1 infection: at the corssroads of viral and host genetics. TRENDS in Immunol 2005, 26:166-171.

Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996, 86: 367-77.

Loke P, D Favre D, et al. Correlating cellular and molecular signatures of mucosal immunity that distinguish HIV controllers from noncontrollers. Blood 2010, 115: e20-32.

Macal M, Sankaran S, et al. Effective CD4+ T-cell restoration in gut-associated lymphoid tissue of HIV-infected patients is associated with enhanced Th17 cells and polyfunctional HIV-specific T-cell responses. Mucosal Immunol 2008, 1: 475-488. Mallal S, Nolan D, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 359: 727-732.

Manches O, Munn D, et al. HIV-activated human plasmacytoid DCs induce Tregs through an indoleamine 2,3- dioxygenasedependent mechanism. J Clin Invest 2008, 118: 3431-3439.

Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B, et al. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 virions by vif. Cell 2003; 114: 21-31

Martin MP, Qi Y, et al. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Nat Genet 2007, 39: 733-740. Meier A, Alter G, et al. MyD88-dependent immune activation mediated by human immunodeficiency virus type 1-encoded Toll-like receptor ligands. J Virol 2007, 81: 8180-8191.

Mendez-Lagares G, Pozo-Balado MM, et al. Severe immune dysregulation affects CD4(+)CD25(hi)FoxP3(+) regulatory T cells in HIV-infected patients with low-level CD4 T-cell repopulation despite suppressive highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2012, 205: 1501-1509.

Miedema F, Hazenberg MD, et al. Immune Activation and Collateral Damage in AIDS Pathogenesis. Front Immunol 2013, 4: 298.

Migueles SA, Laborico AC, et al. HIV-specific CD8+ T cell proliferation is coupled to perforin expression and is maintained in nonprogressors. Nat Immunol 2002, 3: 1061-1068.

Miller E, Bhardwaj N. Dendritic cell dysregulation during HIV-1 infection. Immunol Rev 2013, 254: 170-189. Miller EA, Spadaccia MR, et al. Plasma factors during chronic HIV-1 infection impair IL-12 secretion by myeloid dendritic cells via a virus-independent pathway. J AIDS 2012, 61: 535-544.

Miyauchi K, Kim Y, Latinovic O, Morozov V, Melikyan GB. HIV enters cells via endocytosis and dynamin-depen- dent fusion with endosomes. Cell. 2009;137:433-44.

Moldt B, Rakasz EG, et al. Highly potent HIV-specific antibody neutralization in vitro translates into effective protection against mucosal SHIV challenge in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109: 18921-18925.

Neil SJD, Zang T, Bieniasz. Thetherin inhibits retrovirus relase and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature 2009; 451: 425431.

O'Brien M, Manches O, et al. Spatiotemporaltrafficking of HIV in human plasmacytoid dendritic cells defines a persistently IFN-alpha-producing and partially matured phenotype. J Clin Invest 2011, 121: 1088-1101.

O'Brien SJ, Gao X, et al. HLA and AIDS: a cautionary tale. Trends Mol Med 2001, 7: 379-381.

O'Connell KA, Han Y, et al. Role of natural killer cells in a cohort of elite suppressors: low frequency of the protective KIR3DS1 allele and limited inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in vitro. J Virol 2009, 83: 502834.

O'Connor DH, Allen TM, et al. Acute phase cytotoxic T lymphocyte escape is a hallmark of simian immunodeficiency virus infection. Nat Med 2002, 8: 493-499.

Pacheco Y, McLean AP, et al. Simultaneous TCR and CD244 signals induce dynamic downmodulation of CD244 on human antiviral T cells. J Immunol 2013, 191: 2072-2081.

Pallikkuth S, Micci L, et al. Maintenance of intestinal Th17 cells and reduced microbial translocation in SIVinfected rhesus macaques treated with interleukin (IL)-21. PLoS Pathog 2013, 9: e1003471.

Papp G, Szabo K, et al. Follicular helper T cells in autoimmune diseases. Rheumatology 2014 (Oxford).

Pauza CD, Riedel DJ, et al. Targeting gammadelta T cells for immunotherapy of HIV disease. Future Virol 2011, 6: 73-84. Pereyra F, Addo MM, et al. Genetic and immunologic heterogeneity among persons who control HIV infection in the absence of therapy. J Infect Dis 2008, 197: 563-571.

Pereyra F, Jia X, McLaren PJ, et al. The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation. Science 2010, 330: 1551-1557.

Pertel T, Hausmann S, Morger D, et al. TRIM5 is an innate immune sensor for the retrovirus capsid lattice. Nature. 2011;472:361-5.

Petrovas C, Casazza JP, et al. PD-1 is a regulator of virus-specific CD8+ T cell survival in HIV infection. J Exp Med 2006, 203: 2281-2292.

Pierson T, McArthur J, et al. Reservoirs for HIV-1: mechanisms for viral persistence in the presence of antiviral immune responses and antiretroviral therapy. Annu Rev Immunol 2000, 18: 665-708.

Piguet V, Steinman RM. The interaction of HIV with dendritic cells: outcomes and pathways. Trends Immunol 2007, 28: 503510.

Plata F, Autran B, et al. AIDS virus-specific cytotoxic T lymphocytes in lung disorders. Nature 1987, 328: 348-351. Potter SJ, Lacabaratz C, et al. Preserved central memory and activated effector memory CD4+ T-cell subsets in human immunodeficiency virus controllers: an ANRS EP36 study. J Virol 2007, 81: 13904-13915.

Qin A, Cai W, et al. Expansion of monocytic myeloid-derived suppressor cells dampens T cell function in HIV-1- seropositive individuals. J Virol 2013, 87: 1477-90.

Ranasinghe S, Cutler S, et al. Association of HLA-DRB1-restricted CD4(+) T cell responses with HIV immune control. Nat Med 2013, 19: 930-933.

50 Общая информация

Riedel DJ, Sajadi MM, et al. Natural viral suppressors of HIV-1 have a unique capacity to maintain gammadelta T cells. AIDS 2009, 23: 1955-1964.

Sabado RL, O'Brien M, et al. Evidence of dysregulation of dendritic cells in primary HIV infection. Blood 2010, 116: 38393852.

Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Science 2007; 316: 1912-5.

Sather DN, Armann J, et al. Factors associated with the development of cross-reactive neutralizing antibodies during human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 2009, 83: 757-769.

Schneidewind A, Brockman MA, et al. Structural and functional constraints limit options for cytotoxic T-lymphocyte escape in the immunodominant HLA-B27-restricted epitope in human immunodeficiency virus type 1 capsid. J Virol 2008, 82: 55945605.

Seddiki N, Kelleher AD. Regulatory T cells in HIV infection: who's suppressing what? Curr HIV/AIDS 2008, Rep 5(1): 2026.

Shacklett BL, Cox CA, et al. Trafficking of human immunodeficiency virus type 1-specific CD8+ T cells to gutassociated lymphoid tissue during chronic infection. J Virol 2003, 77: 5621-5631.

Shacklett BL, Ferre AL. Mucosal immunity in HIV controllers: the right place at the right time. Curr Opin HIV AIDS 2011, 6: 202-207

Simonetta F, Lecuroux C, et al. Early and long-lasting alteration of effector CD45RA(-)Foxp3(high) regulatory T-cell homeostasis during HIV infection. J Infect Dis 2012, 205: 1510-1519.

Sips M, Sciaranghella G, et al. Altered distribution of mucosal NK cells during HIV infection. Mucosal Immunol 2012, 5: 3040.

Song E, Zhu P, Lee SK, et al. Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors. Nat Biotechnol 2005; 23: 709-17.

Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, et al. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkey s. Nature 2004; 427: 848-853.

Tilton JC, Luskin MR, et al. Changes in paracrine interleukin-2 requirement, CCR7 expression, frequency, and cytokine secretion of human immunodeficiency virus-specific CD4+ T cells are a consequence of antigen load. J Virol 2007, 81: 271325.

Trautmann L, Lanbazian L, et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat Med 2006, 12: 1198-1202.

Tsunetsugu-Yokota Y, Muhsen M. Development of human dendritic cells and their role in HIV infection: antiviral immunity versus HIV transmission. Front Microbiol 2013, 4: 178.

Wahren B, Morfeldt-Mansson L, et al. Characteristics of the specific cell-mediated immune response in human immunodeficiency virus infection. J Virol 1987, 61: 2017-2023.

Walker BD, Chakrabarti DS, et al. HIV-specific cytotoxic T lymphocytes in seropositive individuals. Nature 1987, 328: 345348.

Walker BD, Yu XG.Unravelling the mechanisms of durable control of HIV-1. Nat Rev Immunol 2013, 13: 487498.

Wallace M, Scharko AM, et al. Functional gamma delta T-lymphocyte defect associated with human immunodeficiency virus infections. Mol Med 1997, 3: 60-71.

Varthakavi V, Heimann-Nichols E, Smith RM et al. Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction to HIV-1 release overcome Vpu. Nat Med 2008; 14: 641-647.

Veazey RS, Klasse PJ, Schader SM, et al. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by vaginally delivered inhibitors of virus-cell fusion. Nature 2005; 438: 99-102.

Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell 1998, 92: 451-62.

Vollbrecht T, Stirner R, Tufman A, et al. Chronic progressive HIV-1 infection is associated with elevated levels of myeloidderived suppressor cells. AIDS 2012, 26:F31-7

Younes SA, Yassine-Diab B, et al. HIV-1 viremia prevents the establishment of interleukin 2-producing HIV-specific memory CD4+ T cells endowed with proliferative capacity. J Exp Med 2003, 198: 1909-1922.

Yue FY, Merchant A, et al. Virus-specific interleukin-17-producing CD4+ T cells are detectable in early human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 2008, 82: 6767-6771.

Yukl SA, Gianella S, et al. Differences in HIV burden and immune activation within the gut of HIV-positive patients receiving suppressive antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010, 202: 1553-1561.

Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, Go AS, Haislip A, Chen ISY. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile, latent viral structure. Cell 1990, 61: 213-22.

Zhu J, Paul WE. CD4 T cells: fates, functions, and faults. Blood 2008, 112: 1557-69.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, Taniuchi I, Littman DR. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998, 393: 595-9.

Профилактическая вакцинация против ВИЧ-1: Современные данные 51

4.Профилактическая вакцинация против ВИЧ-1: современные данные

THOMAS HARRER

Внедрение эффективной вакцинации против ВИЧ-1 может позволить держать под контролем пандемию ВИЧ-1-инфекции. Данная глава содержит обзор современных данных о разработке вакцины.

Индукция синтеза нейтрализующих антител

По аналогии с другими вакцинами, к примеру, вакциной против вируса гепатита В, изначальные попытки разработки ВИЧ-1-специфической вакцины были направлены на потенциальную индукцию синтеза нейтрализующих антител. В связи с этим в ряде исследований по надежности и эффективности вакцин изучался вопрос о том, синтез каких именно антител к оболочечному белку ВИЧ-1 должен быть индуцирован. Для индукции использовались белки gp120, gp160, элементы белка gp160 и пептидные участки gp160 различных вариантов ВИЧ-1. Эти вакцины могли стимулировать синтез антител в лабораторных условиях in vitro, но плохо нейтрализовали вирусы в организме пациентов

(Mascola 1996).

Вдвух крупных исследованиях III фазы (AIDS Vax Trials), проведенных на здоровых добровольцах, были изучены две вакцины на основе белка gp120: в исследовании VAX003, проведенном в Таиланде (Pitisuttithum 2006), для этого использовалась B-клада белка gp120 штамма MN ВИЧ-1 и белок gp120 штамма CRF01_AE ВИЧ-1; в исследовании VAX004 (США, Нидерланды; Flynn 2005) использовалась B-клада белка gp120, выделенного из штаммов MN и GNE8 ВИЧ-1. В обоих исследованиях было установлено, что вероятность инфицирования после введения вакцины не снижалась, несмотря на индукцию синтеза антител к gp120. Очевидно, в условиях биологической активности молекулы оболочечного белка gp160 она слабо нейтрализуется антителами. Это связано еще и с тем, что до момента связывания gp120 с рецептором CD4 консервативные эпитопы, важные для биологической функции, расположены в углублении молекулы gp120. Они дополнительно замаскированы вариабельными участками аминокислотных последовательностей и большим количеством гликозилированных групп (Kwong 2002). Вследствие этого антитела могут блокировать место связывания gp160 с молекулой CD4 лишь в незначительной степени. Только после связывания тримера gp160 с молекулой CD4 посредством конформационных изменений V3-петли открывается домен связывания с корецепторами CCR5 и CXCR4. Антитела к V3-петле могут выполнять нейтрализующую функцию, однако участки активного связывания могут быть распознаны антителами лишь в течение короткого периода времени, поэтому для эффективной нейтрализации необходима высокая концентрация антител. Отягощающим фактором является то, что тример gp160 пространственно закрывает взаимодействие между V3-петлей и корецептором, поэтому возможность воздействия антител на V3-петлю является лишь условной (Labrijn 2003).

Таким образом, введение вакцины на основе рекомбинантного белка gp120 не может индуцировать функциональную активность этих важных антител, прежде всего потому, что в нативном состоянии белка gp120 эпитопы V3-петли недоступны для контакта с антителами.

Всвязи с этим делаются попытки разработки фузионных молекул из gp120 и CD4, которые при связывании с молекулой CD4 индуцируют конформационные изменения в gp120, при этом V3-петля становится лучше распознаваемой для иммунной системы (Kwong 1998). Хотя иммуногенность вакцины может быть повышена при ее производстве из тримеров gp120 и искусственных антигенов, что обеспечивает формирование пространственной структуры, сходной с целевой, тем не менее, прогресс в данной области исследований еще не достигнут.

52 Общая информация

У инфицированных пациентов все же образуются нейтрализующие антитела, однако они чаще всего направлены против вариабельных участков аминокислотной последовательности, поэтому вирусы могут быстро реагировать путем формирования мутаций «ускользания от иммунного ответа». С учетом высокой вариабельности этих участков у большинства пациентов образующиеся антитела направлены против собственного штамма вируса, но они в недостаточной мере могут нейтрализовать вирусы, выделенные от других пациентов.

Возможность выделения нейтрализующих антител против нескольких вариантов ВИЧ-1 существует приблизительно лишь у 10-30 % пациентов. Поскольку нейтрализующие антитела широкого спектра в большинстве случаев образуются только через 2-3 года после инфицирования, они не в состоянии контролировать хроническую инфекцию.

Лишь небольшая часть длительно живущих пациентов, в том числе элитных контроллеров, в состоянии вырабатывать нейтрализующие антитела широкого спектра, которые в состоянии нейтрализовать 70-90 % вариантов ВИЧ-1. Целевыми структурами для нейтрализующих антител широкого спектра являются консервативные участки связывания белка gp120 с CD4, богатые маннозой структуры в области V3-петли (участок связывания с корецепторами), гликопептидные эпитопы V1- и V2-петли, а также важные для слияния домены белка gp41.

До сих пор остается неясным, почему лишь некоторые люди способны синтезировать эффективные нейтрализующие антитела. На эффективность антител могут влиять различные генетические особенности процесса их образования. Некоторые особенно эффективные антитела характеризуются такими необычными свойствами, как длинные участки CDR3 и усиленное созревание аффинности, тем не менее, синтез антител подобного типа было бы сложно индуцировать путем вакцинации. Кроме того, перекрестные реакции к собственным антигенам организма в данном случае могут повлиять на иммунологическую толерантность. Совершенно новая методика представляет собой пассивную генетическую иммунизацию, предусматривающую перенос генов, отвечающих за синтез нейтрализующих антител и антителоподобных молекул. Так перенос модифицированных генов, отвечающих за синтез антител, в мышечные клетки с помощью вектора AAV (адено-ассоциированный вирус) у макак-резус индуцировал продукцию ВИО-ENV-специфических нейтрализующих компонентов антител, которые защищали обезьян от инфицирования ВИО парентеральным путем (Johnson 2009). На модели гуманизированных мышей защита от заражения ВИЧ-1 также могла быть обеспечена путем переноса генов, отвечающих за синтез нейтрализующих антител, с помощью нового вектора AAV (scAAV) (Balazs 2012). Эти увлекательные наблюдения стимулировали поиск небольшого количества ВИЧ-1-инфицированных людей, у которых обнаруживаются высокомощные антитела, нейтрализующие ВИЧ-1, поскольку именно они потенциально могут использоваться для эффективной генетической иммунизации против ВИЧ-1. В настоящее время уже проведены первые исследования на тему нейтрализующих антител широкого спектра у ВИОЧ-инфицированных макак резус. ВИОЧ – это химерный ВИО, у которого оболочка ВИО заменена молекулой оболочечного белка ВИЧ-1. Инфузионное введение комбинации моноклональных антител, а также изолированное введение N332 гликан-зависимых антител PGT121 макакам-резус приводило к подавлению плазменной виремии ВИОЧ ниже определяемого уровня (Barouch 2013, Shingai 2013). Исследования по применению данных антител у человека находятся на стадии подготовки.

Индукция ВИЧ-1-специфических Т-лимфоцитов

Трудности индукции синтеза нейтрализующих антител привели к тому, что интерес сместился в сторону разработки вакцин, которые должны обеспечивать индукцию образования ВИЧ-1-специфических Т-лимфоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) играют важную роль в контроле над ВИЧ-1-инфекцией (Koup 1994, Harrer 1996b, Pantaleo 1997). На модели ВИО ответ в отношении ЦТЛ также был существенным: у ВИО-инфицированных обезьян истощение Т-клеток CD8+ привело к тому ВИО на