Ингибиторы апф при патологии почек. Гломерулонефрит

Существует 3 механизма прогрессирования гломерулонефрита: развитие иммунных нарушений (иммунные комплексы, отложение антител и т.д.), метаболических нарушений, в первую очередь гиперлипидемии; и гемодина-мических нарушений. Последнему механизму в последние годы стали уде­лять больше внимания, относя к нему системную гипертонию и внутриклу-бочковую гипертензию с гиперфильтрацией. Давно известно, что системная гипертензия - это плохой прогностический признак при хронических неф­ритах в отношении приближения срока развития ХПН. Но лишь в последнее десятилетие доказано, что интенсивная гипотензивная терапия способна замедлить прогрессирование нефрита, диабетической нефропатии. В насто­ящее время рекомендуют добиваться на фоне лечения ИАПФ снижение диастолического АД до 80 мм рт.ст. и ниже, причем даже за счет риска вре­менного повышения уровня креатинина. Степень замедления прогрессирования нефрита прежде всего зависит от его влияния на внутриклубочковую гипертензию (чем выше степень внутриклубочковой гипертензии, тем быст­рее прогрессирует нефросклероз и ХПН). При нефритах внутриклубочковая гипертенаия в основном развивается из-за спазма выносящей артериолы под действием ангиотензина II. В исследованиях Бруннера четко показано: ингибиторы АПф в нефрологии эффективны не только из-за их гипотензивного действия, но и из-за того, что они уменьшают внутриклубочковую гипертензию со снижением уровни протеинурии на стадии микроальбуминурии и на стадии протеинурии. Уровень протеинурии снижается даже у больных без АГ с нормальным АД, поэтому за рубежом сейчас назначают ИАПФ (лучше препараты без SH-группы) для снижения протеинурии при нефротическом синдроме.

На фоне терапии ингибиторами АПФ даже при нормальном исходном уровне креатинина или немного повышенном у некоторых больных может от­мечаться транзиторная креатинемия гемодинамического характера на 7-10 день назначения ИАПФ, которая полностью проходит при той же дозе пре­парата к концу 1-го месяца лечения (Е.А.Тареева, 1995, Gots R. е1 а1.,1988). Ухудшение ХПН может быть при высоком исходном уровне креатинина. Учитывая нефропротективное действие ИАПФ, идут на их назначе­ние при умеренном повышении уровня креатинина в крови, реже - при уро­вне креатинина 3,5 - 4 мг/дл и даже выше, но при тщательном наблюдении за больными: контроль креатинина через 1-2 нед; если он немного повы­шается и в течение последующего месяца его нарастания не происходит, эту дозу оставляют и в дальнейшем отмечается благоприятный эффект. Когда концентрация креатинина в крови больше 3,5-4 мг/дл и она сущест­венно возрастает, либо снижают дозу, либо отменяют препарат (М.В.Шестакова, 1995, Marre M, et а1., 1989 - при диабетической нефропатии, Е.А.Тареева, 1995 - при нефрите). Но это бывает только у больных с вы­раженной ХПН (креатинин > 3,5-4мг/дл). Нельзя назначать при двусторон­нем стенозе почечных артерий - вызывает прогрессирующее развитие ХПН.

Диабетическая нефропатия

Механизм развития внутриклубочковой гипертензии при диабетической нефропатии подобен нефритам. ИАПФ - единственная группа препаратов, способная расширять выносящую артериолу и тем самым снижать высокое давление внутри капилляров клубочков, снижать уровень протеинурии (В-адрено-блокаторы, нифедипиновая подгруппа - не оказывают влияния на протеинурию или даже немного повышают; верапамил - снижает, но меньше, чем ИАПФ).

Показаниями ИАПФ при диабетической нефропатии являются:

1. Отсутствие функционального почечного резерва.

2. Микроальбуминурия при нормальном и повышенном АД.

3. Стадия протеинурии при нормальном и повышенном АД.

4. Стадия умеренной ХПН.

При нормальном АД хороший нефропротективный эффект наблюдается при дозе эналаприла 5 мг/сут, при повышенном АГ - максимальная доза, при которой удается снизить АД - 20 мг/сут эналаприла (более высокие дозы не рекомендуются, лучше пойти на комбинацию препарата с верапамилом или фуросемидом).

В экспериментальных и клинических исследованиях показан коронаро-дилатирующий эффект ИАПФ. Однако большинство исследований не выявило самостоятельного антиангинального и антиишемического действия ИАПФ у больных ИБС со стенокардией. Имеются отдельные сообщения об их эффек­тивности при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (цилазаприл – Schneeweiss F. et а1., 1991).

Известно потенцирующее действие ИАПФ на действие нитратов и нифе-дипина (Метелица В.Я. и соавт., 1966; е1 а1., 1991), которое проявляется в большей степени в пролонгировании антиднгинального и антиишемического эффектов, и реализуется за счет подавления контррегулирующих нейрогуморальных механизмов в ответ на вазодилатацию и снижение АД. Этот же механизм рассматривается как один из наиболее существенных в развитии толерантности к нитратам и нифедипину. Необхо­димы дополнительные исследования для определения истинной роли ИАПФ в предотвращения развития толерантности к данным препаратам.

Поскольку частыми причинами развития сердечной недостаточности являются ИБС, артериальная гипертензия и их сочетание, весь вышеперечисленный спектр благоприятных эффектов ИАПФ улучшает течение сердечной недостаточности и ее прогноз.

Это подтверждено результатами крупномасштабных многоцентровых испытаний ИАПФ. Главная цель исследований – оценить способность данных препаратов повлиять на смертность больных с различной степенью выраженности сердечной декомпенсации.

ИАПФ увеличивает выживаемость больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

По данным исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987) – (не путать с CONSENSUS П, 1992), которое включало 252 больных с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК), было оптимизировано терапией диуретики + сердечные гликозиды и затем больные рандомизированы на 2 группы: в 1-ой группе пациенты дополнительно получали ренитек (эналаприл). Во 2-й – плацебо).

Уже через полгода терапии эналаприл снижал смертность на 40% и через 1 год – до 31%. Это было связано со снижением прогрессирования сердечной недостаточности.

ИАПФ продлевает жизнь больных с умеренной сердечной недостаточностью.

В исследовании AIRE (Acute infarction Ramipril Efficacy) была изучена эффективность другого ИАПФ – рамиприла. (В исследование включено 2006 больных острым инфарктом миокарда, осложнившемся сердечной недостаточностью (до Ш ФК). 1006 пациентов получали рамиприл (5-10 мг/сут) с 3-10 дня инфаркта миокарда в течение 15 мес., остальные – плацебо). Общая смертность снизилась на препарате на 27% (р = 0,002).

Терапия рамиприлом предупреждала развитие тяжелой (рефрактерной) сердечно недостаточности, но не влияла на риск повторного инфаркта.

Профилактическая роль ИАПФ у больных с бессимптомной дисфункцией миокарда.

В исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Study) было включено 2231 больной острым инфарктом с ФВ < 40%, но без клинических признаков сердечной недостаточности. 1115 больных получали каптоприл с 13-16 дня инфаркта миокарда в течение 42 мес., а 1116 – плацебо).

Полученные данные подтвердили профилактический эффект каптоприла: в основной группе отмечено снижение общей смертности на 19% (р = 0,019), сердечно-сосудистой смертности на 21% (р = 0,014), частоты развития прогрессирующей недостаточности на 37% (р < 0,001) и повторного инфаркта миокарда на 25% (р = 0,015).

ИАПФ снижает частоту случаев внезапной смерти

Особый интерес представляют результаты исследования V-HeFT II (Vete-rans Administration Cooperative Vasodilatator – Heart Failure Trial; вазодилататоры при сердечной недостаточности), которое проводилось в США. Были сопоставлены результаты лечения рамиприлом и комбинации изосорбида динитрата + гидралазин (апрессин) у 804 больных умеренной сердечной недостаточностью (П-ШФК). Длительность лечения составила в среднем 2,5 года. В обеих группах наблюдалось значительное увеличение показателей сократимости ЛД, однако, смертность была ниже при приеме эналаприла (18% против 28,2%). При этом смертность вследствие прогрессирования сердечной недостаточности была примерно одинаковой в обеих группах, но эналапрнл существенно уменьшил число случаев внезапной смерти в результате уменьшения опасных для жизни желудочковых наруше­ний ритма сердца.

Профилактический эффект - роль ИАПФ у больных с инфарктом миокарда без сердечной недостаточности.

GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardio, 1994). Недавно завершено крупное плацебо конт­ролируемое испытание GISSI-3, целью которого было сопоставить профи­лактический эффект лизиноприла, пролонгированного препарата нитрогли­церина (в 1-е сутки в/в, затем чрескожно в виде пластыря по 10 мг/сут. в течение 6 нед.) и их комбинации у 19394 больных инфарктом миокарда.

Протокол испытания - в исследование включали больных инфарктом миокарда подряд при отсутствии противопоказаний (в том числе без сер­дечной недостаточности). Лизиноприл снижал смертность на 11% (р < 0,003), нитроглицерин не снижал, комбинация лизиноприл+нитроглицерин - на 16% (?). Хотя динамика смертности была относительно невелика, тем не ме­нее авторы отметили, что она была достигнута в течение короткого срока (6 нед. / на фоне стабильного состояния больных (без сердечной недоста­точности), которым в острую фазу проводилась активная терапия тромболитическими средствами, бета-адреноблокаторами в/в и аспирином. Развив­шаяся артериальная гипотония не отражалась на прогнозе, в том числе у больных пожилого возраста).

Таким образом, результаты GISSI-3 свидетельствуют о целесообраз­ности широкого применения ИАПФ у больных инфарктом миокарда даже при отсутствии нарушений сократительной функции сердца.

Вывод:

ИАПФ предупреждают развитие и прогрессирование сердечной недоста­точности и снижают смертность больных инфарктом миокарда. ИАПФ следует назначать всем больным с симптомным, малосимптомным и бессимптомным вариантом хронической сердечной недостаточности, обусловленной систо­лической дисфункцией ЛЖ. Они особенно показаны больным, перенесшим ин­фаркт миокарда для предупреждения патологического ремоделирования ЛЖ и больным с артериальной гипертензией.

Таблица 30

Сводные данные выборочных контролируемых исследований

о влиянии периферических вазодилататоров и ингибиторов АПФ

на смертность больных с ХСН

Препараты	Относительный риск смертности
1-адреноблокаторы	1,13 (0,79 – 1,69)
Гидралазин	0,94 (0,35 – 2,56)
Изосорбида динитрат	2,26 (0,58 – 8,84)
Гидралазин + изосорбида динитрат	0,81 (0,55 – 1,18)
Ингибиторы АПФ	0,51 (0,34 – 0,75)

Примечание: За 1,0 принята смертность в контрольной группе; значения

показателя относительного риска больше 1,0 свидетельствуют о повыше-

нии смертности, меньше 1,0 – о снижении. В скобках приведены довери-

тельные интервалы.

В таблице представлены сводные данные выборочных контролируемых исследований о влиянии различных препаратов на смертность больных о ХСН. Монотерапия периферическими вазодилататорами не увеличивает выжи­ваемость больных с ХСН. Комбинация гидралазина и изосорбида динитрата вызывает снижение смертности при ХСН приблизительно на 20%, но эта комбинация уступает ИАПФ, которые в наибольшей степени уменьшают прог­ноз жизни больных с ХСН. Относительный риск смерти больных с ХСН при лечении ИАПФ составляет в среднем 0,51. Иными словами, добавление ИАПФ к терапии диуретиками и сердечными гликозидами (а иногда и периферическими вазодилататорами) снижает смертность больных о ХСН II-IV ФК почти в 2 раза. Важно подчеркнуть, что комбинация гидралазина и изосорбида динитрата по сравнению с ИАПФ вызывает у больных ХСН более вы­раженное улучшение клинических и гемодинамических показателей, но была менее эффективной в отношении прогноза жизни. Эффективность нитратов ограничена также привыканием, остается невыясненным влияние диуретинов на смертность при ХСН.

Таким образом, в последнее десятилетие ИАПФ заняли прочное место в терапии ХСН в качестве препаратов 1-ой линии наряду с диуретиками (сердечными гликозидами).

Таблица 31

Классификация сердечной недостаточности

Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)

Функциональный класс	Определение	Терминология
I	Больные с заболеванием сердца, но без ограничений физической активности	Бессимптомная дисфун-кция левого желудочка
II	Больные с заболеванием сердца, вызывающим небольшое ограничение физической активности	Легкая сердечная недостаточность
III	Больные с заболеванием сердца, вызывающим значительное ограничение физической активности	Средней степени тяжести сердечная недостаточность
IV	Больные с заболеванием сердца, у которых выполнение даже минимальной физической нагрузки вызывает дискомфорт	Тяжелая сердечная недостаточность

Для оценки тяжести сердечной недостаточности широко используется и получила международное признание классификация Нью-йоркской ассоциа­ции сердца (New York Heart Association - NYHA). Легкую, умеренную или тяжелую сердечную недостаточность различают в зависимости от выражен­ности симптомов, в первую очередь одышки. Классификация NYHA позволяет оценивать степень снижения работоспособности и тяжесть клинических проявлений. Однако выраженность одышки и других клинических симптомов сердечной недостаточности не всегда отражают степень тяжести поражения миокарда. Поскольку существует категория больных с бессимптомной дис­функцией левого желудочка. Именно данная категория больных соответс­твует I функциональному классу классификации NYHA. Компенсаторные изменения, возникающие в ответ на выраженное постоянное повышение давле­ния в легочных капиллярах (увеличение легочного лимфотока, гипертрофия легочных сосудов и легочная гипертензия), часто приводят к недооценке тяжестям нарушений гемодинакики при физикальном исследовании: несмотря на постоянно повышенное ДЗЛА (до 25-30 мм рт. ст.), хрипов в легких может не быть. Острая проблема гиподиагностики сердечной недостаточ­ности в клинической практике заставила дополнить отечественную класси­фикацию хронической недостаточности кровообращения Стражеско-Василен­ко. В 1978 году Ф.И.Комаров и Н.М.Мухарлямов выделили в 1 стадии А период - доклиническая хроническая недостаточность кровообращения.

Таблица 32

Показатели, предсказывающие прогрессирование застойной

сердечной недостаточности (по F.Kleber и соавт. [11], с сокращениями)

Фактор риска	Относительный риск
Возраст: до 60 лет 60 лет и старше	2,52*
Функциональный класс: Ш I/II	5,38*
Образ жизни: активный неактивный	2,87
Применение петлевых диуретиков: требуется не требуется	2,44*
Тахикардия 120 и более в 1 мин: есть нет	2,95
Застойные явления в легких есть при рентгенографии: нет	2,75
Кардиоторакальный индекс более 50%: есть нет	5,42*
Эхокардиографический размер левого желудочка: конечно-диастолический: более 65 мм 65 мм и менее конечно-систолический: более 51 мм 51 мм и менее	3,26 3,95*
Процент укорочения 19 и менее передне-заднего размера: более 19	3,07
Приступы удушья в ночное время: есть нет	2,93
Набухшие шейные вены: есть нет	3,09
Влажные хрипы в легких: есть нет	2,57

Примечание: * - фактор прогрессирования застойной сердечной недостаточности до IV функционального класса, не зависящий от других факторов.

В данной таблице представлены показатели, предсказывающие прогрессирование застойной сердечной недостаточности (по F.К1еbег). Обращает внимание, что наряду с выраженностью клинических симптомов сог­ласно функциональному классу большое значение имеют показатели инстру­ментальных методов исследования: кардио-торакальный индекс > 50% по данным рентгенографии и конечно-диастолический размер > 51 мм по данным ЭхоКГ. Поэтому следует взять за правило не ограничиваться клинической оценкой симптомов сердечной недостаточности, а во всех случаях прово­дить инструментальное исследование с помощью ЭхоКГ для ранней диагностики, определения степени тяжести и этиологии сердечной недостаточнос­ти. Данные ЭхоКГ имеют также большое значение для дифференцированного выбора программы терапии сердечной недостаточности в зависимости от типа дисфункции миокарда - систолической, диастоличес-кой или смешанной.

В настоящее время рекомендован дифференцированный подход к выбору программы терапии ХСН с учетом основного механизма ее развития.

В таблице представлены ведущие механизмы развития ХСН. Наиболее частые типы дисфункции - это систолическая, диастолическая и смешанная (так как диастолическая дисфункция трансформируется по мере нарастания полости в смешанную). В основе диастолической дисфункции лежит сниже­ние податливости (эластичности) миокарда и нарушение в связи с этим наполнения ЛВС с повышением КДД ЛЖ, не соответствующее изменению его объема (вследствие чего развивается пассивное повышения давления в ле­вом предсердии, затем - ДЗЛА - правожелудочковая недостаточность). Особое значение в группе диастолических дисфункций занимает констриктивный перикардит, т.к. здесь особые рекомендации по выбору препаратов и лечению (нельзя нитраты).

Следует еще раз подчеркнуть, что больным с сердечной недостаточ­ностью обязательно проведение инструментального исследования, прежде всего ЭхоКГ для уточнения типа дисфункции и соответственно выбора программы терапии.