9f65df04_sd_ruk-vo_dlya_vracheiy

плексов – ―твердые экссудаты‖. Так возникает отек сетчатки, она становится утолщенной, нарушаются связи между нервными клетками, часть клеток сетчатки погибает.

Перициты укрепляют механическую структуру капилляра, участвуют в ауторегуляции капиллярного кровотока. Потеря перицитов способствует атонии капилляров и образованию микроаневризм. Гибель части эндотелиальных клеток сочетается с активной пролиферацией других, утолщением базальной мембраны и образованием микротромбов. Сосудистое русло сетчатки становится неравномерным. В нем сочетаются неперфузируемые кровью зоны с участками расширенных капилляров и венозных сосудов. В местах нарушенного кровообращения и питания сетчатки возникают зоны ―инфарктов‖, в которых погибает часть нервных клеток. В этих областях сетчатка уже не способна воспринимать световую информацию. При осмотре глазного дна они выглядят как белесоватые фокусы, ―ватообразные‖ очаги или ―мягкие экссудаты‖.

Зоны гипоксии служат источниками пролиферативных факторов, особенно васкулярного эндотелиального фактора роста, которые продуцируются эндотелием, клетками Мюллера и астроглией. Накопление факторов роста служит причиной развития пролиферативных процессов с возникновением не только новообразованных сосудов, но и фиброглиальных тяжей и мембран, осложняющихся геморрагиями и тракционной отслойкой сетчатки. Распространение факторов роста через стекловидное тело в переднюю камеру глаза приводит к развитию рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы.

Классификация и формулировка диагноза

Стадия ДР	Характеристика изменений сосудов сетчатки
Непролиферативная	Микроаневризмы, мелкие интраретинальные крово-
	излияния, отек сетчатки, твердые и мягкие экссуда-
	тивные очаги. Макулопатия (экссудативная, ишеми-
	ческая, отечная)
Препролиферативная	Присоединение венозных аномалий (четкообраз-
	ность, извитость, колебания калибра), множество
	мягких и твердых экссудатов, интраретинальные
	микрососудистые аномалии (ИРМА) более крупные
	ретинальные геморрагии.
Пролиферативная	Неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или
	других отделов сетчатки, ретинальные, преретиналь-
	ные и интравитреальные кровоизлияния/ гемо-
	фтальм, образование фиброзной ткани в области
	кровоизлияний и по ходу неоваскуляризации
Терминальная	Образование витреоретинальных шварт с тракцией,
	приводящее к отслойке сетчатки. Неоваскуляризация
	угла передней камеры глаза, ведущая к возникнове-
	нию вторичной рубеозной глаукоме.
	61

Регресс после лазеркоа-	Остановка роста новообразованных сосудов, процесс
гуляции по поводу про-	запустевания и фиброзирования (без отслойки сет-
лиферативной ДР	чатки) после лазерной коагуляции сетчатки.

Группы риска развития диабетической ретинопатии.

Больные СД 1 типа (в возрасте > 18 лет) при длительности диабета более 3-х лет;

Больные СД 1 типа дети (в возрасте < 18 лет) вне зависимости от длительности диабета;

Больные СД 2 типа дети вне зависимости от длительности диабета;

Частота офтальмологического осмотра в зависимости от стадии ДР

	Стадия ДР	Частота осмотра
	ДР нет	Не менее 1 раза в год
	Непролиферативная ДР	Не менее 2 раз в год
	Непролиферативная ДР	По показаниям, но не менее 3 раз в год
	с макулопатией
	Препролиферативная ДР	3-4 раза в год
	Пролиферативная ДР	По показаниям, но не менее 3-4 раза в год
	Терминальная ДР	По показаниям
	Регресс после ЛКС	По показаниям, но не менее 3-4 раз в год

Рис.2.

Непролиферативная диабетическая ретинопатия. ―Ватообразные‖ очаги (―мягкие экссудаты‖)- зоны инфарктов сетчатки.

62

Рис 3.

Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Внутрисетчаточные кровоизлияния

Рис.4.

Пролиферативная ретинопатия. Рост новообразованных сосудов по ходу темпоральных сосудов.

Первичная и вторичная профилактика диабетической ретинопатии.

Больные с выявленным СД без клинических признаков ДР должны осматриваться офтальмологом не реже 1 раза в год. После появления симптомов ДР сроки посещения офтальмолога устанавливаются индивидуально, но не реже двух раз в год. Ухудшение зрения требует немедленного посещения окулиста. Большое значение придается обучению больного СД методам самоконтроля, правильной диете, физическим упражнениям, отказу от курения и алкогольных напитков, уменьшению стрессовых нагрузок.

Лечение диабетической ретинопатии.

1. Компенсация углеводного обмена.

Основой профилактики и лечения ДР является оптимальная компенсация углеводного обмена. При выраженной гипергликемии снижение уровня глюкозы крови следует проводить медленно, в течение нескольких недель во избежание ухудшения не только самочувствия больного, но и состояния сетчатки и даже возможного снижения зрения.

2. Лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС)

63

Показания к лазеркоагуляции сетчатки А) Абсолютные

Пролиферативная ДР (высокого риска)

Клинически значимый макулярный отек Б) Возможные

Пролиферативная ДР, не относящаяся к группе высокого риска

Некоторые случаи препролиферативной ДР

При исходно крайне выраженной декомпенсации углеводного обмена в сочетании с имеющейся ДР быстрое улучшение компенсации может сопровождаться выражен ухудшением ДР и снижением остроты зрения. По этой причине при НbА1с > 10% и наличии препролиферативной и пролиферативной ДР лазеркоа-

гуляция сетчатки должна быть ПЕРВЫМ мероприятием и проводится ДО существенного улучшения компенсации углеводного обмена. Снижение гликемии у таких больных следует осуществлять очень медленно и только после выполнения ЛКС в полном объеме.

3.Витрэктомия с эндолазеркоагуляцией

Показания к витрэктомии (определяет офтальмолог)

Интенсивное, длительно не рассасывающееся кровоизлияние в стекловидное тело (более 4 — б месяцев)

Тракционная отслойка сетчатки

Старые фиброзные изменения стекловидного тела.

4.Медикаментозная терапия

Возможно инравитреальное введение ранибизумаба (Луцентис).

Применение ангиопротекторов, антиоксидантов, ферментов и витаминов при ДР малоэффективно и не рекомендуется.

Необходимо помнить о том, что диагностика ДН на ранних стадиях и ее своевременное лечение дают возможность остановить развитие и прогрессирование ДР у больных СД. Применение ангиопротекторов при ДР малоэффективно и в настоящее время не рекомендуется.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ.

Диабетическая нефропатия (ДН) представляет собой специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к потере фильтрационной и азотвыделительной функций почек и гибели больных от терминальной почечной недостаточности (уремии). История детального изучения ДН началась не так давно - в середине 20-х годов XX столетия, после широкого внедрения в клиническую практику инсулинотерапии.

До этого времени диабетическому поражению почек не придавали большого значения, так как больные, как правило, не доживали до терминальной стадии нефропатии, умирая от кетоацидотических ком (при СД 1типа) или сердеч- но-сосудистых осложнений (при СД 2 типа). Только в послевоенные годы, когда широкое внедрение инсулинотерапии позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных СД (прежде всего, больных СД 1 типа) клини-

64

цисты столкнулись с новой проблемой - эпидемией ДН у лиц молодого возраста. Смертность от «диабетической» уремии в молодом возрасте достигла 50%. В середине ХХ столетия продолжительность жизни больного СД 1 типа с момента развития заболевания не превышала 12–15 лет.

Поражение почек при СД представлено широким спектром, в котором наибольшее клиническое значение имеют диабетический гломерулосклероз, пиелонефрит и инфекция мочевыводящих путей, атеросклеротический нефросклероз, гипертонический нефросклероз. Эти изменения связаны в первую очередь с особенностями метаболических нарушений при СД с характерными микромакроангиопатиями, склонностью к инфекционным осложнениям и повышенным риском сердечно-сосудистой патологии.

Поражение почек при СД.

1.Специфические поражения почек (собственно диабетическая нефропатия): диффузный гломерулосклероз, узелковый гломерулосклероз (Ким- мельстила-Уилсона).

2.Неспецифические поражения почек

−Инфекционные: бактериурия, пиелонефрит, карбункул почки, абсцесс почки, папиллярный некроз.

−Сосудистые: атеросклеротический нефросклероз, гипертонический нефросклероз.

−Токсические: при введении контрастных веществ, злоупотребление ненаркотическими анальгетиками.

−Нейрогенные: атония мочевого пузыря.

−Иммуновоспалительные: гломерулонефрит, интерстициальный нефрит.

−Опухолевые: паранеопластические нефропатии.

−Мочекаменная болезнь.

Особенности поражения почек при СД 2 типа могут быть обусловлены

морфологическими изменениями возрастного характера, такими как склероз мелких почечных артерий и артериол (особенно эфферентных) с гиперперфузией мозгового слоя и уменьшением корковой фракции, фиброз интерстиция мозгового слоя, очаговый гломерулосклероз. Снижение фильтрационной функции связывают с уменьшением коркового кровотока (на 10% каждое десятилетие) и прогрессированием гломерулосклероза так, что к 80 годам общее количество клубочков уменьшается почти вдвое.

Благоприятным фоном нарушений почечной гемодинамики служат снижение иммунной реактивности, нарушение уродинамики (гипокинезия мочеточников, мочевого пузыря, аденома предстательной железы), гипертоническая болезнь, гиперлипидемия с установленным ―нефротоксическим‖ действием липидов. Даже умеренно выраженные воздействия дисметаболизма, создаваемого СД, могут декомпенсировать почку у лиц пожилого возраста.

При СД прослеживается зависимость частоты ДН от длительности заболевания, тем не менее, течение и клинические проявления ДН при СД 2 типа несколько отличаются от поражения почек при СД 1 типа.

65

Характерная для ранних стадий ДН у больных СД 1 типа гиперфильтрация, т.е. высокая скорость клубочковой фильтрации (более 140 мл/мин), не выявляется у больных СД 2 типа, что, вероятно, связано с выраженностью склеротических изменений в почечной ткани уже в дебюте заболевания у последних. Микроальбуминурия у больных СД 1 типа является важнейшим предвестником клинической стадии ДН, у больных СД 2 типа этот показатель в большей степени связан с развитием сердечно-сосудистой патологии (55-60% больных СД 2 типа с микроальбуминурией погибают от инфаркта миокарда или инсульта и лишь 3- 5% - от уремии.

Особенностью структурных изменений почек при СД 2 типа является большая, чем при СД 1 типа, выраженность тубулоинтерстициальных изменений (атрофия канальцев, фиброз интерстиция) и гиалиноз артериол, что свидетельствует в пользу участия в развитии и прогрессировании ДН ишемического повреждения почек. Ишемия проводит к «сморщиванию» (уменьшению в объеме) почек, что отличает «терминальную» почку больного СД 2 типа от сохранившей нормальные размеры «терминальной» почки при СД 1 типа. Ишемия почки у больных СД 2 типа развивается вследствие более выраженного атеросклероза почечных сосудов.

Кафедрой эндкринологииии и клинической фармакологии Иркутского государственного медицинского университета было проведено исследование, посвященное изучению частоты, структуры, факторов риска и особенностей течения ДН, которое проводилось путем обследования больных СД 2 типа, находящихся на стационарном лечении в отделении эндокринологии ГУЗ Иркутская областная клиническая больница (гл. врач, к.м.н. – П.Е. Дудин).

Из 500 больных СД 2 типа, ДН диагностирована у 158 (31,6%) человек, т.е. каждый третий больной на момент обследования имел это грозное осложнение диабета. Диабетическая нефропатия стадии МАУ выявлена у 17,3% больных, стадии протеинурии - у 13,0%, стадии уремии - у 3,8% больных. При изучении частоты ДН на момент первичной диагностики СД 2 типа, обнаружен достаточно высокий процент больных с нефропатией - 13,4%. Из них ДН стадии МАУ зарегистрирована у 5,4%, стадии протеинурии - у 7,1%, стадии уремии - у 0,9% больных. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ранние признаки ДН вследствие поздней диагностики СД 2 типа не выявляются во время, и, оставаясь без лечения, прогрессируют, приводя к развитию необратимых стадий. Эти данные являются основанием для проведения тотального лабораторного скрининга больных СД 2 типа с целью более раннего выявления ДН.

Анализ частоты ДН у больных СД 2 типа с учетом пола выявил более частое развитие нефропатии у мужчин – 42,7% (у женщин – 27,9%), р=0,005. Сравнение частоты различных стадий ДН в зависимости от пола показало, что ДН стадии МАУ чаще была у мужчин – 21,8% (у женщин – 12,3%), р=0,03. Диабетическая нефропатия стадии протеинурии и уремии также чаще регистрировались у мужчин - 16,3% (женщины – 12,1%) и 4,5% (женщины – 3,6%), однако различия не были достоверными.

66

С целью установления различий по времени развития ДН у больных СД 2 типа в зависимости от пола был применен метод Каплана-Майера. Проведенный анализ выявил достоверно более частое развитие ДН по мере прогрессирования СД 2 типа у мужчин. При исследовании различий по времени развития ДН стадии МАУ, протеинурии и уремии у больных СД 2 типа в зависимости от пола (метод Каплана-Майера) обнаружена более высокая частота ДН стадии МАУ и протеинурии с увеличением длительности заболевания у мужчин, р=0,009. Анализ различий по времени наступления ДН стадии уремии в зависимости от пола статистически значимых различий не выявил, что, вероятно, связано с меньшей численностью группы. Однако сохранялась тенденция к возрастанию числа мужчин с ДН стадии уремии с увеличением длительности диабета.

Средний временной промежуток между установлением диагноза СД 2 типа и развитием ДН составил 7,6±3,4 лет, при этом у мужчин нефропатия развивалась за достоверно меньшее время болезни диабетом - 6,3±3,3 (у женщин - 7,9±3,9), р=0,01. Таким образом, у мужчин ДН развивается за более короткое время болезни СД 2 типа, чем у женщин.

С целью выявления факторов риска развития ДН у больных СД 2 типа проведен многофакторный регрессионный анализ, который показал, что одним из факторов риска развития ДН является мужской пол и длительность заболевания СД 2 типа, р=0,003.

Полученные данные подтверждают необходимость проведения активного скрининга ДН у больных СД 2 типа, особенно среди мужчин, а мужской пол следует отнести в группу риска по развитию ДН. Это чрезвычайно важно для профилактики и раннего назначения лечения, направленных на сохранение функции почек у мужчин, страдающих СД 2 типа.

Патогенез. С морфологической точки зрения различают два основных вида поражений почечных клубочков при СД – узелковый и диффузный гломерулосклероз. Чаще наблюдается диффузный гломерулосклероз (интракапиллярный), который прогрессирует довольно медленно и редко приводит к хронической почечной недостаточнсоти (ХПН). Морфологические изменения при этой форме имеются по всей почке.

Вторая форма, узелковая, наблюдается, как правило, уже с самого начала заболевания диабетом (чаще СД 2 типа) и быстро прогрессирует с развитием диабетических гломерулокапиллярных микроаневризм, расположенных на периферии или в центре клубочка, суживающих или полностью закупоривающих просвет капилляров.

Наряду с изменениям клубочковых капилляров наблюдаются поражения артериол с утолщением интимы, отложением в межкапиллярном пространстве (мезангиум клубочков) липидов и белков, способствующих развитию склеротических изменений, приводящих к окклюзии клубочков (увеличенный в объеме мезангий начинает сдавливать сосудистую сеть клубочков), атрофии почечных канальцев и нарушению фильтрационной функции почек. Поражения касаются как приносящего, так и выносящего сосудов, что особенно характерно для диабета.

67

В настоящее время доказана роль следующих 2 групп факторов, участвующих в развитии ДН, которые тесно переплетены и взаимосвязаны друг с другом:

метаболические: гипергликемия, гиперлипидемия;

гемодинамические: внутриклубочковая гипертензия, артериальная ги-

пертензия.

Гипергликемия является пусковым метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек. В отсутствие гипергликемии изменения почечной ткани, характерные для СД, не выявляются. Повреждающее воздействие гипергликемии на сосуды клубочков, изменяющее их структуру и функцию, связывают с активацией некоторых биохимических процессов, к которым относят:

неферментное гликозилирование белков почечных мембран, изменяющее их структуру и функцию;

полиоловый путь обмена глюкозы, приводящий к накоплению в тканях осмотически активного сорбитола;

прямое токсическое воздействие глюкозы на ткань почек, приводящее к активации фермента протеинкиназы С, повышающей проницаемость почечных сосудов;

активация окислительных реакций, способствующих образованию большого количества свободных радикалов, обладающих цитотоксическим действием.

Неферментное гликирование белков – это реакция между глюкозой и лизиновыми аминокислотными остатками циркулирующих или структурных белков, не требующая присутствия специфических ферментов

Продукты необратимого гликирования образуются в организме достаточно быстро (несколько месяцев), после чего даже идеальная компенсация СД не способна устранить присутствия этих продуктов, что объясняет прогрессирование сосудистых осложнений СД даже при хорошей компенсации заболевания. Как правило, на стадии протеинурии уже отсутствует зависимость между темпом снижения СКФ, повышением креатинина крови и уровнем гликированного гемоглобина.

Гипергликемия оказывает повреждающее действие на структуры почечной ткани в результате активации метаболизма глюкозы по полиоловому пути, в результате чего, нарушаются механизмы внутриклеточной осморегуляции, ведущие к отеку ткани. В условиях гипергликемии активируется протеинкиназа С, которая регулирует сосудистую проницаемость, клеточную пролиферацию, активность тканевых факторов роста, синтез вещества базальной мембраны.

Гиперлипидемия - другой метаболический фактор прогрессирования ДН, также приводящий к изменению структуры почечных мембран и прогрессированию гломерулосклероза. В 1988 г. J. Diamond выдвинул гипотезу, согласно которой процесс повреждения клеток почечных клубочков в условиях гиперлипидемии аналогичен механизму формирования атеросклеротической бляшки в сосудах. Этому способствует структурное сходство мезангиальных клеток клубочков с гладкомышечными клетками артерий. Помимо повреждения клубочка, липиды, профильтровавшиеся в первичную мочу могут вызывать повреждения клеток почечных канальцев, что связано с метаболизацией липидов нефроцитами, ве-

68

дущей к выбросу лизосомальных ферментов и цитотоксическому эффекту. Окисленные и гликированные ЛП, инфильтрируя мезангий и сосудистую стенку, вызывают гиперпродукцию факторов роста и цитокинов, тем самым, ускоряя развитие склеротических процессов.

Кроме того, отложившиеся в почечной ткани ЛП могут связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны в базальной мембране клубочка, тем самым, нейтрализуя еѐ отрицательный заряд и повышая проницаемость для белков.

Внутриклубочковая гипертензия (высокое гидравлическое давление в капиллярах почечных клубочков) является ведущим гемодинамическим фактором прогрессирования ДН. Установлено, что причиной развития внутриклубочковой гипертензии является высокая активность почечной ренин-ангиотензиновой системы (РААС), а именно гиперактивность ангиотензина II. В основе нарушений внутриклубочковой гемодинамики лежит дисбаланс тонуса между приносящей и выносящей артериолами, приводя к повышению интрагломерулярного давления и гиперфильтрации. Длительное воздействие гидравлического пресса внутри капилляров клубочков, в конечном итоге приводит к повышению проницаемости базальной мембраны капилляров клубочков для белков, липидов и других компонентов плазмы. C течением времени этот процесс приводит к полной окклюзии клубочков почек, нарушению процесса фильтрации мочи с развитием гипофильтрации, нарастанием азотемии и появлением симптомов уремической интоксикации.

До недавнего времени РААС рассматривали как классическую гормональную систему. За последние годы получены научные доказательства параллельного функционирования гуморальной (эндокринной) и тканевой (аутокриннопаракринной) ренин-ангиотензин-альдостероновых систем. Плазменная, общая для организма РААС играет роль «скорой» помощи, например при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда и др. острых ситуациях. Локальная РААС, функционирующая в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре, под воздействием основного эффектора РААС - ангиотензина (AT) II на ангиотензиновые рецепторы первого типа стимулирует пролиферацию клеток и процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей. При этом гипертрофия и пролиферация гладкомышечных клеток периферических сосудов сопровождаются развитием АГ. В почках хроническая активация локальной РААС (увеличение продукции AT II и альдостерона) сопровождается развитием клубочковой гипертензии с последующей гибелью клубочков, постепенным снижением фильтрации и ростом протеинурии, потерей электролитов, снижением диуреза и появлением признаков хронической почечной недостаточности. Поэтому, при назначении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) рассчитывают не столько на гипотензивный и диуретический эффект, связанный с блокадой плазменной РААС, сколько на органопротекторные свойства иАПФ, проявляющиеся при их длительном применении (первые эффекты появляются через 3-4 недели) и связаны с блокадой РААС на тканевом уровне.

69

Артериальная гипертензия самый мощный фактор прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждающего воздействия превосходящий влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии).

При СД резко возрастает активность процессов свободно-радикального окисления в почках, печени, мозговой ткани, легких, сердечной мышце и других органах. Гипергликемия провоцирует избыточное образование свободных радикалов, что может играть роль в развитии ДН.

Внастоящее время поиск предикторов неблагоприятного течения нефропатии, в дополнение к уже известным, интенсивно продолжается, так как традиционные подходы к лечению ДН не всегда приводят к желаемому результату. В связи с этим встает вопрос о поиске дополнительных механизмов развития ДН

иметодов ее лечения. Предполагается важная роль цитокинов в инициации и прогрессировании нефропатии. Анализ публикаций по данной проблеме показал, что остается много спорных вопросов по вкладу цитокинов в патогенез ДН, отсутствуют единые взгляды на прогностическую роль и клиническое значение цитокинов при ДН.

Кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии Иркутского государственного медицинского университета было проведено исследование уровня таких цитокинов как фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β), интерлейкин-4 (ИЛ-4) в сыворотке крови у 154 больных СД 2 типа. Проведенный анализ выявил достоверное повышение медианы исследуемых цитокинов у больных СД 2 типа по мере прогрессирования нефропатии, которая достигала максимальных значений у больных с ДН стадии уремии. Это может свидетельствовать об участии цитокинов в механизмах активации гуморального иммунитета, дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных СД 2 типа с ДН. Возможно, обнаруженные нами изменения уровня цитокинов являются отражением нарастающего системного воспаления, ассоциированного с нефросклерозом.

Проведен анализ времени до наступления исхода (развитие ХПН) у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от длительности диабета у больных с повышенным и нормальным содержанием исследуемых цитокинов в сыворотке крови (метод Каплана-Майера). В группе больных с повышенным уровнем ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4 отмечено достоверно более частое развитие ХПН с увеличением длительности СД, нежели у больных с нормальным содержанием цитокинов,

р<0,05.

Таким образом, у больных СД 2 типа с ДН с повышенным уровнем ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4 в сыворотке крови, ХПН развивается чаще, что свидетельствует о влиянии этих цитокинов на развитие и прогрессирование почечной недостаточности.

Классификация диабетической нефропатии.

ВРоссии в 2000 г. Минздрав РФ утвердил классификацию ДН, включающую три стадии развития этого осложнения.

стадию микроальбуминурии

стадию протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек

70