Шлапак инфузионная терапия 2013

Декстранові препарати зіграли значну роль в інфузійній терапії, але головним їх недоліком залишалось обмеження молекулярної маси (70 000). У зв’язку з цим в 1962 році в клінічній практиці почалося використання крохмалю (Thompson, Britton, Walton). Діючою речовиною нових препаратів став полігідроксиетилкрохмаль (polyhydroxirthyl starch, від англійського starch – крохмаль), а молекулярна маса цих препаратів за потреби може досягати 450 000.

Крохмаль – головний резервний полісахарид рослин. Він являє собою аморфну речовину, нерозчинну в холодній воді, діетиловому ефірі та в етанолі, в горячій воді утворює клейстер [19]. Молекули нативного крохмалю, що попадають у судинне русло, швидко (на протязі 20 хвилин) розщеплюються амілазою. Ця властивість, а також нерозчинність у воді, довгий час стримували використання крохмалю для інфузійної терапії. Вихід був знайдений в гідроксиетилюванні крохмалю, тобто заміні гідроксильних груп (–ОН) глюкози гідроксиетіловими (–С2Н4ОН). Це захищає полімер від амілази та збільшує гідрофільність крохмалю. Звідси походить й назва нового класу препаратів для інфузійної терапії – Гідроксиетильовані крохмалі (далі – ГЕК).

Основними параметрами, що відображують фізико-хімічні та фармакологічні властивості ГЕК є їхня молекулярна маса та ступінь заміщення (DS) – середнє число замінених гідроксильних груп на глюкозну одиницю. DS є основним показником, що відображає час циркуляції препарату в плазмі. Ця величина може знаходитись в межах 0,4-0,8. Молекулярна маса різних розчинів ГЕК знаходиться в межах від 130 000 до 450 000. Чим менше молекулярна маса та DS, тим менше час циркуляції препарату в плазмі. Деякі характеристики препаратів ГЕК наведені в Таблиці 23.

Препарати гідроксиетилкрохмалю розділяють на три групи:

Перша група – препарати з високою молекулярною масою 450000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,7 (у позначені препарату – 450/0,7), має здатність дуже довго утримуватись в кровоносному руслі (6-8 год) і в значній мірі викликає гіпокоагуляцію. Об’ємний ефект складає 100 %.

Друга група – препарати з середньою молекулярною масою 200000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,5 (ГЕК 200/0,5). Час циркуляції в судинному руслі – 3-4 години, у меншій мірі впливають на систему гемостазу. Об’ємний ефект 100-145% в залежності від складу гідроксиетилкрохмалю.

Третя група – препарати з молекулярною масою 130000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,4 (ГЭК 130/0,4). Час циркуляції в руслі до 4 годин. Об’ємний ефект – 100 %. Відрізняються практично повною відсутністю впливу на систему гемостазу.

91

					Таблиця 23
	Класифікація препаратів гідроксиетильованих крохмалів
Поко-	Група	Молекулярна	Ступінь	Т1/2,	Представники
ління		маса	заміщення	год.
І	«Hetastarch»	450 000	0,7	10-	Плазмастеріл, Стабізол,
	(хетакрохмаль)			48	Гемохес
ІІ	«Pentastarch»	200 000	0,5	4-8	Гекодез, Рефортан,
	(пентакрохмаль)				Рефортан Плюс, Хаес-
					Стерил, Інфукол, 6-НЕS,
					Полігідроксиетилкрохмал
ІІІ	«Tetrastarch»	130 000	0,4	3	Волютенз, Волювен,
	(тетракрохмаль)				Волекам, Венофундин

Розчини ГЕК містять молекули різної маси. Середнє значення молекулярної маси розраховується за масою окремих видів молекул та їх молекулярною масою. Чим нижча молекулярна маса і чим більше в полідисперсному препараті міститься низькомолекулярних фракцій, тим вищий колоїдно-онкотичний тиск. 6 % розчин ГЕК має КОТ, рівний 30 мм рт.ст. Таким чином, при ефективних значеннях КОТ ці розчини мають високу молекулярну масу, що і зумовлює їх переваги перед альбуміном, плазмою і декстранами при підвищеній проникності судинного ендотелію.

Ще однією характеристикою ГЕК є коефіцієнт С2/С6, який характеризує співвідношення позицій заміщення гідроксильними молекулами на вуглецевому скелеті молекул глюкози. Заміщення може відбуватися в позиціях 2,3 і 6 вуглецевого скелета. Чим більше співвідношення С2/С6, тим повільніше відбуватиметься гідроліз молекул гідроксиетилкрохмалю. У препаратів І та ІІ покоління (хетастарчі та пентастарчі) співвідношення С2/С6 дорівнює 6:1. Третє покоління ГЕК має співвідношення С2/С6 9:1 (волювен) або 6:1 (венофундин). Завдяки цьому співвідношенню вдалося зменшити ступінь заміщення та молекулярну масу, що теоретично повинно скоротити кількість несприятливих ефектів.

Показання до застосування розчинів ГЕК: профілактика та лікування гіповолемії та шоку у зв’язку з операціями, травмами, опіками, інфекціями, порушення мікроциркуляції, гемодилюція, профілактика артеріальної гіпотензії, екстракорпоральний кровообіг.

Висловлюється думка, що розчини ГЕК здатні «пломбувати» пори в ендотелії, що з’являються при різних формах його пошкодження. У це ствердження, звісно, хотілося б

92

вірити, але не виходить. З досвіду різних авторів відомо, що хворі в критичному стані, що отримували інфузію ГЕК, страждали від набряків так само інтенсивно, як і ті, хто їх не отримував.

Протипокази: гипергідратація, гіперволемія, тяжка серцева недостатність, ниркова недостатність з олігурією чи анурією, хронічні захворювання печінки; набряк легень, геморагічний діатез, дегідратація (без збалансованого введення електролітів), алергія до крохмалю, внутрішньочерепна кровотеча, виражені порушення згортання крови, перші три місяця вагітності.

Рівень амілази в сироватці після застосування гідроксиетилкрохмалю підвищується, але через 3-4 доби приходить до норми.

Серед представників ГЕК найбільше розповсюдження набули препарати з середньою молекулярною масою (200 000) та ступенем заміщення 0,5.

Недоліки розчинів ГЕК. Найбільш вираженим негативним впливом на гемостаз характеризуються препарати групи «Хетастарч», тобто препарати І покоління. Препарати групи «Пентастарч» (ІІ покоління), впливають на гемостаз значно менше, ніж препарати І покоління. До недавнього часу вважалося, що у препаратів ІІІ покоління (ГЕК 130/0,4) вплив на гемостаз зведений до мінімуму і, за існуючими даними, не має клінічного значення. Але таке оптимістичне твердження поставили під сумнів нещодавні публікації. У великому дослідженні, опублікованому у 2011 році С.Hartog et al. продемонстрували, що у клінічних дослідженнях ГЕК 130/0,4 були допущені суттєві прорахунки та недоліки:

•вони не були виконані у пацієнтів відділень інтенсивної терапії,

•мали короткі періоди спостереження (24-48 год),

•в них використовували невисокі дози,

•використовували невдалі рідини контролю (інші ГЕК та желатин).

Ітому, С.Hartog et al. (2011) змушені констатувати: «уявлення про те, що у ГЕК третього покоління 130/0,4 менше побічних впливів залишається бездоказовим» [100].

Ще одне важливе застереження, яке обов’язково потрібно враховувати у разі призначення розчинів гідроксиетильованих крохмалів. Як і більшість розчинів колоїдів, введення розчинів ГЕК може призводити до порушення функції нирок. При внутрішньовенному введенні великого об`єму колоїдів пацієнту, що знаходиться в стані дегідратації, без призначення адекватної кількості кристалоїдних розчинів можливе різке підвищення онкотичного тиску в капілярах ниркових клубочків, що перешкоджає повноцінній клубочковій фільтрації. Одним з механізмів розвитку порушень гломерулярної фільтрації є також фільтрація ГЕК з низькою молекулярною масою (< 5060 кД), підвищення в`язкості первинної сечі та депонування молекул ГЕК в просвіті

93

ниркових канальців.

Небезпека цих уражень зростає із підвищенням онкотичності розчину. Чим вищий вміст онкотичної речовини в розчині – тим вищою є небезпека ураження нирок. Сьогодні з’явився навіть термін «Максимальні дози розчинів ГЕК, що безпечні для нирок» [102]. Більшу небезпеку несуть гіперонкотичні розчини, в яких вміст гидроксиетильованого крохмалю складає 10 %. Менш небезпечними вважаються ізоонкотичні розчини, що містять 6 % цієї речовини (табл.24).

Таблиця 24

Максимальні дози розчинів ГЕК, що безпечні для нирок (за Jungheinrich C., 2007)

Вміст	Онкотичність	Препарати	Максимальна добова
ГЕК	розчину		доза
6 %	Ізо-	Гекодез, Рефортан, Хетасорб	33 мл/кг
	онкотичний	6 %
10 %	Гіпер-	Рефортан-плюс, Хетасорб	20 мл/кг
	онкотичний	10 %

Таким чином, зваживши всі «плюси» та «мінуси» розчинів ГЕК різних груп (поколінь), можна констатувати, що для практичного застосування в більшості клінічних ситуацій найбільш доцільно використовувати ізоонкотичні розчини ІІ-го покоління (пентакрохмали). До цієї групи препаратів відноситься і перший вітчизняний похідний гідроксиетильованих крохмалів – гекодез.

Гекодез

Гекодез – це колоїдний плазмозамінний ізоонкотичний розчин ГЕК другого покоління (пентастарч), який містить в 100 мл розчину 6,0 г гідроксиетилкрохмалю із середньою молекулярною масою 200 000 і середнім молекулярним заміщенням (МЗ) 0,5. За рахунок здатності зв’язувати та утримувати воду препарат збільшує об’єм циркулюючої крові на 85-100 % від введеного об’єму протягом 4-6 годин після інфузії. Відновлює порушену гемодинаміку, поліпшує мікроциркуляцію, реологічні властивості крові (за рахунок зниження показника гематокриту), зменшує в’язкість плазми, поступово підвищує колоїдно-осмотичний і центральний венозний тиск пропорційно введеному об’єму, знижує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає агрегації еритроцитів. Невелика кількість гідроксиетилкрохмалю накопичується в тканинах (головним чином у клітинах ретикуло-ендотеліальної системи) без токсичної дії на печінку, легені, селезінку та лімфовузли. Розщеплюється амілазою до низькомолекулярних фрагментів (менше 70 000),

94

що виводяться нирками (за 24 год близько 70 % введеної дози) і жовчю.

Його застосування в комплексній терапії гіповолемічних станів дозволяє зробити висновок про високу гемодинамічну активність препарату та спроможність до утримання рідини в судинному руслі. Усунення гострої гіповолемії з використанням гекодезу призводить до швидкої нормалізації центральної гемодинаміки, мікроциркуляції та транспорту кисню, що, врешті-решт, покращує біоенергетичні процеси на клітинному рівні [84].

Спосіб застосування та дози. Добова рекомендована доза для дітей старше 10 років і дорослих для компенсації об’єму циркулюючої крові звичайно становить 250-1 000 мл. Максимальна добова доза – 33 мл/кг (2 г гідроксиетильованого крохмалю/кг). Перші 10-20 мл слід вводити повільно, контролюючи стан пацієнта через можливість розвитку анафілактоїдних реакцій. Дозу, швидкість і тривалість введення встановлюють залежно від тяжкості крововтрати і гіповолемії, значення гематокриту.

При терапевтичній гемодилюції препарат застосовують за багатоденною інфузійною схемою, добова доза для дорослих, зазвичай, становить 500 мл.

У подальших розділах ми докладно розберемо можливості застосування розчинів ГЕК взагалі, і гекодезу зокрема, при різних патологічних станах (цукровому діабеті, гіперосмолярних станах, гострих інсультах тощо).

Розчини желатину

Розчини желатину – розчини, які мають модифіковану молекулярну структуру. Їх отримують з денатурованого білка. Цей білок виділяють з колагенової тканини великої рогатої худоби методом термічної деградації, гідролізу і сукціонування.

Препарати желатини (желатиноль, гелофузин, плазможель, модежель та інш.) є ізотонічними, ізоонкотичними (4-8 %) розчинами желатину та низькомолекулярними (20 000-40 000 Д) плазмозамінниками. Об’ємний ефект цих засобів – 40-100 %. Низька середня молекулярна вага (35 000 Да) знаходиться нижче ниркового порогу фільтрації, таким чином розчини желатину не довго циркулюють в судинному руслі. Швидке виведення нирками робить ці препарати осмотичними діуретиками. Натрій та вода, що залишаються, можуть розглядатися як чистий фізіологічний розчин, що поступає до позаклітинної рідини.

Желатин викликає збільшення викиду інтерлейкину-1β, який стимулює запальні зміни ендотелію. В умовах загальної запальної реакції та генералізованого пошкодження ендотелію ця небезпека різко зростає. Інфузія цих препаратів знижує концентрацію

95

фібринонектину, що може додатково збільшувати проникність ендотелію. Введення цих препаратів викликає збільшення викиду гістаміну [81]. Виділяються з сечею (90-95 %), 5- 10 % виводиться через кишечник.

Показання до застосування:

•кровотечі;

•операційний та травматичний шок І і ІІ ступеня;

•заповнення систем екстракорпоральної циркуляції. Протипоказання до застосування:

•гіпергідратація;

•тяжка серцева недостатність;

•гіперволемія;

•серйозні порушення згортання крові;

•наявність в анамнезі алергічних і анафілактичних реакцій, які зумовлені застосуванням сукцінованого желатину;

•гострі та хронічні нефрити.

Препарати мають обмежене застосування при гіпонатріємії, гіпокальціємії, дегідратації, при ниркової недостатності, хронічних захворюваннях печінки.

В клінічній практиці застосовують розчини двох видів желатину. Розрізняють сукцинільовані желатини (син.: модифіковані рідкі желатини), наприклад, гелофузин, а також зв’язані з сечовиною желатини (син.: поліжеліни).

Основні клініко-фармакологічні характеристики найбільш поширених розчинів желатину (гелофузину та желатинолю) представлені в таблиці 21.

96

5.4. Розчини багатоатомних спиртів

Спирти є незамінними участниками біохімічних процесів, що відбуваються в живому організмі...

Д.І.Менделєєв

В попередніх розділах ми розглянули препарати, які мають вплив переважно на один-два показники гомеостазу. Дійсно, введення сольових розчинів впливає на водноелектролітний баланс, колоїди регулюють онкотичний тиск крові, а розчини натрію гідрокарбонату чи L-аргініну сприяють корекції порушенної кислотно-лужної рівноваги. Але стан багатьох хворих, які є пацієнтами лікарів внутрішньої медицини, рідко залежить від порушень одного чи двох показників. Наприклад, в разі діабетичного кетоацидозу буває не лише гіперглікемія. У цих хворих обов’язково виникають розлади водноелектролітного обміну з гіпокалігістією з втратами магнію, фосфатів, метаболічний ацидоз, гіповолемія, порушення функції серця, легень, нирок. Отже і вплив інфузійної терапії повинен бути комплексним. Тому на сьогоднішній день актуальним залишається пошук, розробка та впровадження нових збалансованих інфузійних препаратів, що володіють поліфункціональною дією, нормалізують декілька видів порушень гомеостазу. Одним з вдалих рішень цієї проблеми є застосування комплексних інфузійних засобів на основі багатоатомних спиртів.

Спирти є гідроксильними похідними вуглеводнів, в яких один або декілька атомів водню заміщені гідроксильними групами (– ОН). Залежно від числа наявних гідроксилів спирти діляться на одноатомні, двоатомні і багатоатомні.

Номенклатура. Назви спиртів походять від тих радикалів, які в даному спирті пов'язані з гідроксилом (метил – метиловий, етил – етиловий і т.д.). Багатоатомні спирти мають закінчення – «іт» і походять від моносахаридів, що мають ту ж конфігурацію (манноза – манніт, ксилоза – ксиліт).

Згідно Міжнародної Женевської номенклатури найменування спиртів походять від назви відповідних вуглеводнів, шляхом надбавки закінчення «ол» (метанол, манітол). Окрім цих найменувань, деякі спирти мають ще емпіричні назви, пов'язані з історією відкриття їх в тому або іншому продукті, способом отримання і т.д. (етиловий або винний). Шестиатомні спирти, відповідні глюкозі і галактозі, дотепер відомі під назвою сорбіт, дульцит.

Загальні властивості спиртів. Гідроксил є групою, яка сприяє розчинності, і всі нижчі спирти легко і повністю розчинні у воді. Із збільшенням довжини вуглецевого

97

ланцюга їх розчинність зменшується. Введення у вуглеводень спиртової групи надає молекулі властивості, які деякою мірою аналогічні властивостям води, а саме: спирти нейтральні, вони з'єднуються з багатьма солями у формі «спирту кристалізації», реагують подібно воді, з деякими металами, виділяючи при цьому воду і відповідні алкоголята. Спирти взаємодіють з кислотами, утворюючи складні ефіри. Наявність гідроксилу додає спиртам солодкий смак. Ця властивість мало виявляється у одноатомних спиртів, але із збільшенням числа гідроксилів вона стає все більш виражена, всі цукри в основі своїй становлять багатоатомні спирти.

Серед усіх багатоатомних спиртів в медичній практиці найширше використовуються препарати на основі шестиатомних спиртів (манітолу та сорбітолу) та п’ятитомних спиртів (ксилітолу).

Шестиатомні спирти сорбітол і манітол відносяться до групи гекситів. Це спирти нормальної будови (вони не мають розгалужених ланцюгів), у яких число гідроксильних груп і кількість вуглецевих атомів однакові і рівні шести. Гексити є стереоізомерами – вони мають загальну формулу С6Н14О6. Ізомерія їх обумовлена наявністю в молекулі асиметричних атомів вуглецю.

Асиметричним вважається такий атом вуглецю, всі чотири валентності якого сполучені з різними атомами і радикалами

СН2ОН	СН2ОН
ОН−С−Н	Н−С−ОН
ОН−С−Н	ОН−С−Н
Н−С−ОН	Н−С−ОН
Н−С−ОН	Н−С−ОН
СН2ОН	СН2ОН
МАНІТОЛ	СОРБІТОЛ

Манітол

Осмолярність 15 % розчину манітолу становить 820 мосмоль/л, а 20 % розчину – 1100 мосмоль/л. Деякі розчини манітолу (переважно вітчизняного виробництва) додатково містять хлорид натрію, що підвищує їх осмолярність. Так, 15 % манітолу на розчині хлориду натрію має осмолярність близько 1380 мосмоль/л.

Манітол давно використовується для вимірювання швидкості клубочкової

98

фільтрації. Він володіє вираженим діуретичним ефектом, який виявляється безпосередньо після внутрішньовенного введення.

Перші повідомлення про застосування манітолу з’явилися на початку 40-х років минулого століття, коли Smith et al.(1940) використовували його для вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, а як осмотичний діуретик його вперше застосували в 1948 році Wesson та Anslow [74]. Дослідження, що були проведені в подальшому, підтвердили виражену діуретичну та дегідратаційну дію манітолу, після чого препарат міцно увійшов в клінічну практику. В останні 30 років манітол у вигляді ін'єкційних розчинів різної концентрації широко застосовується в різних областях медицини.

У організмі тварин манітол не знайдений. Введений внутрішньовенно, він майже не метаболізується, швидко покидає кров’яне русло, розподіляється в екстрацеллюлярному просторі і виводиться з сечею шляхом клубочкової фільтрації. Через 2 год. після введення

всечі виявляється до 75 % введеної кількості, протягом 9 год. виділяється 90 %. Незначна частина піддається реабсорбції і менше 10 % утилізується організмом. Той, що залишився

ворганізмі, манітол шляхом складних ферментативних процесів поступово перетворюється на глюкозу.

Механізм діуретичної дії манітолу досить добре вивчений. Встановлено, що введений внутрішньовенно в організм манітол вільно проникає тільки в позаклітинний простір і не проникає в клітини. Внаслідок цього між позаклітинним простором і клітинами на межі клітинного сектора виникає осмотичний градієнт. Під впливом осмотичних сил відбувається дегідратація клітин і переміщення води в позаклітинний простір, а також в судинне русло. При цьому спостерігається підвищення осмотичного тиску плазми майже вдвічі, що обумовлює притік інтерстиціальної рідини в кровоносне русло з подальшим збільшенням об'єму циркулюючої крові. У зв'язку з чим манітол активно застосовується як осмотичний діуретик.

Найвідомішою точкою клінічного використання манітолу є терапія набряку головного мозку і внутрішньочерепної гіпертензії, у зв’язку з чим він внесений в більшість протоколів надання невідкладної допомоги при черепно-мозковій травмі.

Проте останнім часом ентузіазм лікарів відносно манітолу дещо знизився, що пов'язане з великою кількістю ускладнень і обмежень при його застосуванні. Через 3-4 години після введення манітолу на фоні масивного діурезу відмічається зниження ОЦК, а також осмолярності плазми. Зниження осмолярності крові після значної втрати гіперосмолярної сечі виникає як за рахунок виведення з організму самого манітолу, так і порушення реабсорбції натрію (викликаної манітолом гіпонатріємії). Зниження осмолярності крові призводить до виходу рідини у внутрішньоклітинний простір, що

99

проявляється розвитком набряку мозку. Зниження ОЦК на фоні масивного діурезу супроводжується зниженням АТ і згущенням крові. Мозкові судини реагують на це компенсаторним розширенням і збільшенням об’єму крові головного мозку. Таким чином, при некомпенсованій поліурії, викликаній манітолом, внутрішньочерепний тиск (ВЧТ) може збільшуватися за рахунок двох механізмів – набряку мозку та підвищення об’єму крові головного мозку. Повторне підвищення ВЧТ через 3-4 години після введення манітолу отримало назву «феномен рикошету». Вираженість цього ефекту в основному залежить від величини гіповолемії і гіпонатріємії, до яких призводить стимульований манітолом діурез, тому поширена думка про те, що манітол знижує ВЧТ за рахунок діуретичного ефекту, не відповідає дійсності.

Повторне застосування манітолу супроводжується його накопиченням в ушкоджених ділянках мозку та у цереброспінальній рідині, що сприяє збільшенню об’єму останньої. При повторному застосуванні манітолу відмічається зниження його ефективності і зростання кількості побічних ефектів. Виходячи з цього, профілактичне призначення манітолу за відсутності внутрішньочерепної гіпертензії несе в собі більший ризик, ніж потенційну користь.

Виникаючий дефіцит ОЦК веде до різкого зниженення серцевого викиду і середнього артеріального тиску – у відповідь на це компенсаторною реакцією судин мозку є вазоділятація, яка приводить до збільшення внутрішньочерепного об'єму крові і ВЧТ [42]. Крім того, манітол підвищує діурез і, як наслідок, гематокрит, що знижує вазоконстрикцію. А найчастішим ускладненням застосування манітолу є гіпотонія, різке зниження ОЦК (за рахунок діуретичного ефекту), підвищення гематокриту і погіршення реологічних властивостей крові, гіперосмолярні стани.

Розчини сорбітолу

Сорбітол, або Д-сорбіт, або дульцит – шестиатомний спирт. Він міститься в горобині (звідки й назва: de sorb – французською «горобина»), в грушах, сливах, яблуках, фініках, абрикосах, персиках тощо. В СРСР перший препарат сорбітолу для внутрішньовенного введення був синтезований Л.Г.Богомоловою та співат. в 1968 році і увійшов в клінічну практику під назвою «Сорбіт для ін’єкцій» [74].

Сорбітол – безбарвні кристали солодкого смаку, добре розчиняється у воді. З підвищенням температури розчинність його збільшується. Сорбітол мало розчинний в холодному спирті, добре – в гарячому, в абсолютному спирті майже не розчинний. Сорбітол вступає у всі реакції, характерні для багатоатомних спиртів; при окисленні

100