Лекция 9

ЛЕКЦИЯ 9: КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Климактерический синдром (КС) - симптомокомплекс, характеризующийся нейро-психическими, вазомоторными, обменно-эндокринными, сердечно-сосудистыми и прочими нарушениями, возникающими на фоне возрастных изменений в периоде перименопаузы.

Некоторые аналогичные симптомы, возникающие в репродуктивном возрасте, могут встречаться при синдроме истощения яичников и некоторых других расстройствах и к климактерическому синдрому не относятся.

Частота КС возрастает и оценивается в пределах 25-50%, увеличиваясь у жительниц города и женщин, занятых умственным трудом.

В литературе существовало и существует множество теорий КС, меняющихся с калейдоскопической быстротой. Придавалось значение нейро-вегетативному кризу на фоне дефицита эстрогенов, гипергонадотропинемии. В.П. Сметник указывает, что КС - мультифакториальное заболевание, в генезе которого играют роль наследственные, средовые факторы, проявляющиеся у пациенток с неблагоприятным преморбидным фоном, на фоне возрастной перестройки вегетативно-гуморально-гормональной системы при имеющейся функциональной патологии гипоталамуса. Однако, по нашему мнению, должно произойти некоторое смещение акцентов в проблеме от собственно КС к вопросу о месте гормонотерапии, начиная с перименопаузы. Известно (см. разделы РЭ и ОЯ, контрацепция), что применение заместительной гормонотерапии в периоды гипергонадотропинемии (пубертат, перименопауза) приводит к снижению риска гормонзависимых опухолей репродуктивной системы. Пациентки, применявшие ОК и ВМК более 3-х лет, реже страдают КС. У любой женщины снижение плотности костей начинается одновременно с угасанием функции яичников, причем гормонотерапия лишь приостанавливает этот процесс, но не увеличивает плотность костей, т.е. реституции достигнуть не удается. Универсальным биологическим процессом является также атрофия гормонзавнснмых органов - кожи, молочных желез, влагалища, что приводит к зиянию наружного отверстия уретры и, следовательно, к инфекционным проблемам в нижних отделах мочевыводящих путей. Следует отметить, что сексуальные проблемы вследствие сухости вагины также серьезно отравляют жизнь пациенткам. Напомним (см. раздел "Предрак и рак эндометрия"), что в перименопаузе увеличивается секреция кортизола и андрогенов корой надпочечников, что приводит к изменениям в жировом обмене и иммуннодепрессии. Следствием обменных нарушений является повышение “ уровней ЛПНП и ЛПОНП, приводящее к увеличению атерогенного потенциала и повышению риска сердечно-сосудистых расстройств. Ведущей жалобой пациенток с КС является "приливы жара". По всей вероятности "прилив" - зеркало нарушений в механизмах регуляции синтеза и высвобождения люлиберина, тиролиберина, кортиколиберина, а также других нейропептидов и медиаторов ЦНС. Очевидно, что нет такой системы организма, изменения которой не заслуживали бы внимания врача, начиная с периода перименопаузы. Многие авторы отмечают следующую частоту наиболее характерных патологических с-в КС; приливы - 91%, гипергидроз - 81%, головная боль - 50%, диссомния - 30%, депрессии – 28%, кардиалгии - 25%, снижение работоспособности - 23%. КС может проявляться в пременопаузе у 36%, в менопаузе - у 35%, в постменопаузе - 26%. Через 5 лет постменопаузы КС встречается у 3%. К атипичным формам КС относят "кризовую" с повторением через 1-4 года и кардиомиопатическую (В.П. Сметник и соавт., 1988; Н.Е. Кретова, 1986). Важно иметь в виду, что при климактерической кардиомиопатии отмечают характерные для ИБС изменения, возникающие во время приступа, что в типичных наблюдениях позволяет провести дифференциальный диагноз.

ПЕРИМЕНОПАУЗА И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Симптом	Баллы
	1	2	3
Сухость кожи	Умеренная	Кератоз	Короста
Потливость	+	+ +	+ + +
Отечность	Лица, слабая	Век	Постоянно
Аллергические реакции	Ринит	Крапивница	Отек Квинке
Экзофтальм, блеск глаз	+	+ +	+ + +
Повышенная возбудимость	+	+ +	+ + +
Сонливость	Утром	Вечером	Постоянно
Нарушения сна	При засыпании	Прерывистость	Бессонница
Приливы жара (в сутки)	<10	10-20	>20
Приступы удушья (в неделю)	1-2
Симпато-адреналовые кризы (в сутки)	1-2
Эндокринно-метаболические нарушения
Ожирение, ИМТ	27-30	31-40	>40
Тиреоидная дисфункция	+	+ +	+ + +
Сахарный диабет	+	+ +	+ + +
Гиперплазия молочных желез	Диффузная	Узловатая	Фибро-аденома
Мышечно-суставные боли	Редко	Периодически	Постоянно
Жажда	+	+ +	+ + +
Атрофия гениталий	+	+ +	+ + +
Психоэмоциональные нарушения
Утомляемость	+	+ +	+ + +
Снижение памяти	+	+ +	+ + +
Слезливость, возбудимость	+	+ +	+ + +
Изменение аппетита	Повышение	Снижение	Потеря
Навязчивые идеи	Подозрительность	Страхи	Суицид
Настроение	Лабильное	Депрессии	Меланхолия
Либидо	Угнетение	Отсутствие	Повышение

Казалось бы, описанные изменения должны убедить в необходимости применения ЗГТ любой женщине в перименопаузе с наличием КС или без него. Однако эта позиция разделяется не всеми авторами, хотя число противников ЗГТ уменьшается. Появляются работы о пользе применения ЗГТ при сопутствующей экстрагенитальной патологии (Попков).

Классическое лечение КС предусматривает проведение на 1-ом этапе немедикаментозной терапии - диета, гидротерапия, бальнеотерапия, ЛФК, гальванизация шейно-лицевой области, 2-ой этап - нормализация функционального состояния ЦНС (обзидан, беллоид, беллатаминал). 3-й этап-гормонотерапия.

По нашему мнению, учитывая описанные изменения во многих органах и системах, альтернативы ЗГТ у пациентки с отсутствием противопоказаний нет. Действительно, назначение препаратов, коррегирующих все нарушения в перименопаузе, привело бы к невиданной полипрагмазии (что часто встречается в практике), а здоровый образ жизни не противопоказан и при отсутствии КС. Какие же препараты применяют для ЗГТ в настоящее время? Нам представляется целесообразной не подробная биохимическая характеристика многообразия имеющихся средств, а распределение их по тем клиническим синдромам, при которых они применяются.

Системное применение ЗГТ на 1-ом этапе своего использования требовало исключения любой сопутствующей патологии. Однако, в настоящее время показано, что ЗГТ может быть благоприятной на фоне диабета, гипертонической болезни и т.д. Первоначально применялись орально только чистые Э (препарин, премпак). Однако, после получения доказательств об увеличении частоты гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне изолированного применения Э, большинство производителей средств ЗГТ стало включать в схемы применения гестагены или прогестины (климен, циклопрогинова). Некоторые авторы указывают на возможность облегчения течения КС при использовании прогестагенов (Бреусенко В.Г., 1989). Однако, статистически достоверно это подтвердить не удалось. (Каппушева Л.М., 1993). Циклическая ЗГТ выгодна тем, что воздействует на все звенья КС и патогенетические процессы, связанные с изменениями в репродуктивной системе: вегетативно-сосудистые нарушения, остеопороз, атрофические процессы в урогенитальной сфере и пр. Некоторые пациентки, находящиеся в периоде постменопаузы, негативно относятся к возобновлению циклических менструальноподобных реакций на фоне ЗГТ. Имеются попытки решить эту проблему и одновременно избежать риска гиперпластических процессов назначением эстриола, который слабо влияет на эндометрий, но оказывает выраженный эффект на уровне слизистых мочеполовой системы. Опыт применения сочетаний андрогенов с эстрогенами заставил гинекологов "заказать" препарат одновременно обладавшим бы эстрогенным, гестагенным и слабым андрогенным эффектом, но лишенным побочных с-в андрогенов (повышение АД, нзменение голоса, гиперкоагуляция). В разделе "Контрацепция" дано подробное описание возможностей синтеза в-в с разными характеристиками из 19-норстероидов. И в этой ситуации указанный путь увенчался успехом - был синтезирован препарат "Ливиал" с заданными свойствами. Его применение ограничивается лишь высокой ценой (в 3,5 раза дороже климена). В последние несколько лет активно обсуждается возможность системного введения Э посредством накожных пластырей - "Эстрадерм". Имеется положительный опыт: препарат особенно ценим женщинами т.к. не приходится думать о необходимости приема таблеток. Все указанные энтеральные и парантеральные лекарственные в-ва оказывают эффект при "приливах", вегетативно-сосудистых расстройствах, остеопорозах, невротических нарушениях. Однако, у многих женщин в глубокой постменопаузе встречаются тяжелые атрофические расстройства в нижних отделах мочеполового тракта, а назначение системных препаратов у таких больных небезопасно. У таких пациенток с целью лечения инволютивных процессов в половой сфере, в качестве подготовки к вагинальным операциям, с целью профилактики инфекции мочевых путей назначают слабые эстрогены вагинально в виде свечей, шариков, кремов и пр. Эти же препараты можно назначить и более молодым пациенткам с жалобами на сухость влагалища.

В литературе, особенно англо-американской, существует точка зрения о необходимости пожизненного применения ЗГТ, но разделяются они не всеми авторами. Как же подготовить и обследовать женщину перед назначением ЗГТ? Безусловно необходим осмотр терапевтом и гинекологом, который обязан осмотреть молочные железы, провести забор материала для цитологического исследования и выполнить кольпоскопию и двуручное исследование. Необходимо также абдоминальное, а лучше вагинальное УЗ-исследование с оценкой М-эха и измерением яичников. ЗГТ абсолютно противопоказана при пролиферативных процессах в гормонзависимых органах, остром тромбофлебите, тяжелом посттромботическом синдроме. Считают, что даже радикально излеченный негормонзависимый РШМ не является противопоказанием к ЗГТ. Значительно лучше и объективно и субъективно чувствуют себя женщины, имевшие микроинсульты и микроинфаркты в анамнезе и получающие ЗГТ. Однако, недостаточность кровообращения, неврологические нарушения - противопоказание к ЗГТ.

Препараты для заместительной гормонотерапии в перименопаузе

Название		Состав, мг		Фирма-производитель
Фемостон	№14	Эстрадиол	2	Solvay Pharma, Германия
	№14	Эстрадиол + + дидрогестерон	2, 10
Климен	№11	Эстрадиол валерат	2	Schering, Германия
	№10	Эстрадиол валерат + + ципротерон ацетат	2, 1
Климонорм	№9	Эстрадиол валерат	2	Schering, Германия
	№12	Эстрадиол валерат + + левоноргестрел	20, 15
Цикло-Прогинова	№9	Эстрадиол валерат	1-2	Schering, Германия
	№12	Эстрадиол валерат + + норгестрел	1-2, 0,5
Гинодиан депо		Эстрадиол валерат + + прастерон энантат	4, 200	Schering, Германия
Дивина	№11	Эстрадиол валерат	1-2	Orion, Финляндия
	№10	Эстрадиол валерат + медроксипрогестерона ацетат	1-2, 10
Прогинова 21		Эстрадиол валерат	2	Schering, Германия
Трисеквенс	№12	17р-эстрадиол	2	Novo Nordisk, Дания
	№10	17р-эстрадиол + + норэтистерон ацетат	2, 1
	№6	17р-эстрадиол	1
Эстрофм	№28	17р-эстрадиол	2	Novo Nordisk, Дания
Ливиал		Тиболон	2,5	Organon, Голландия
Клиогест		17р-эстрадиол + + норэтистерон ацетат	2, 1	Novo Nordisk, Дания
Дивитрн	№70	Эстрадиол валерат	2	Orion, Финляндия
	№14	Эстрадиол валерат + + медроксипрогестерон ацетат	2, 20
	№7	Плацебо
Дивигель(гель)		0,1 % 17р-эстрадиол для чрескожного введения		Orion, Финляндия

Прогестагены, используемые в препаратах для заместительной гормональной терапии, и их биологические эффекты

Биологический эффект	Прогестаген
	Дигидрогестерон	Медроксипрогестерон ацетат	Норэтистерон	Левоноргестрел
Гестагенный	+	+	+	+
Эстрогенный	—	—	+	—
Андрогенный	—	—	+	+
Глюкокортикоидный	—	+	—	—
Диабетогенный	—	+	+	+
Атерогенный	—	+	+	+

Таким образом, в современной науке постепенно формируется концепция защитного действия гормонтерапии на репродуктивную систему современных женщин. Эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу этих взглядов. Тем не менее многие из положений этой системы еще не утверждены статистически, а современная наука (evidence based medicine - медицина, основанная на фактах) не должна быть умозрительной. По-видимому, учитывая серьезное отставание уровня знаний и практических врачей и самих пациенток в вопросах гормонотерапии можно считать довольно навязчивое ее предложение и уместным и полезным. Большие эпидемиологические исследования по этой проблеме — дело ближайшего будущего.

Литература:

1. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. –247 с.

2. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. 592 с.

3. Руководство по климактерию под ред. В.П.Сметник, В.И.Кулакова –М.: Медицинское информационное агентство, 2001. –685 с.

4. Руководство по эндокринной гинекологии под ред. Е.М.Вихляевой –М.: Медицинское информационное агентство, 1998. –768 с.