Лекция 14 лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики
ФУНКЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембрараны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2-3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресисинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 миллисекунды. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптичоской мембранах.
Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов резервные. На постсинаптичсской мембране в нервно-мышечном синапсе расположены от сотни миллионов холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона холинорецепторов, резервными являются 90-99%.
В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.
Таблица. Холинорецепторы.
Рец. |
Локализация |
Функция |
Механизм |
М1 |
Вегетативные ганглии |
Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал) |
Активация фосфолипазы С посредством G-белка |
ЦНС |
Контроль психических и моторных функций, реакция пробуждения и обучения |
||
М2 |
Сердце: синусный узел |
Замедление спонтанной деполяризации, гиепрполярзация |
Ингибировнаие аденилатциклазы посердством Gi-белка, активация К-каналов |
Предсердия |
Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости |
||
Атривентрикулярный узел |
Уменьшение проводимости |
||
Желудочки |
Незначительное уменьшение сократимости |
||
М3 |
Гладкие мышцы |
сокращение |
См. М1 |
Железы |
Повышение секреторной функции |
||
М4 |
|
|
См. М2 |
М5 |
|
|
См. М1 |
НМ |
Скелетные мышцы |
Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
Открытие каналов для Na, K, Ca |
НН |
Вегетативные ганглии |
Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов |
|
Мозговой слой надпочечников |
Секреция адереналина и норадреналина |
||
Каротидный клубочек |
Рефлекторное возбуждение дыхательного центра |
||
ЦНС |
Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения |
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить 5 типов М-холинорецспторов:
М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
М2 -холинорецепторы сердца (вызывают брадикардию, ослабляют сокращения предсердий, снижают атриовентрикулярную проводимое и потребность миокарда в кислороде);
М3- холинорецепторы:
-
гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
-
• желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора окиси азота (NO}.
М4- и- М5-холинорсцопторы имеют меньшее функциональное значение.
М1-, Мз- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gбелка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и Go-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторы стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда -бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Burn rus multicintus и кобры Naja naja.
Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (H) и мышечного (М) типов,
Нейрональные Н-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субьединиц 2-9 и 2-4 (4 трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая;
• Кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина)
• Вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина, норадреналина);
• Каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном возбуждении дыхательного центра).
Мышечные Н-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит их 5 субьединиц (1-2, , , , ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина двумя -субъединицами. В течение миллисекунд повышается проницаемость для Na\ К' и Са2^ (через один канал мембраны скелет мышцы проходит 5-107 ионов натрия за 1 секунду).
Пресинаптическис М-хилинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина