ЛЕКЦИЯ 16

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарств-холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов внутренних органов и ЦНС. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аф­финитет холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологическое действие. Наиболее активные препараты блокируют 50% М-холинорсцепторов в концент­рации 0,000000001 г/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Применение М-холиноблокаторов в медицинской практике нача­лось с препаратов растительного происхождения. - АТРОПИН - алкалоид, смесь фармакологически активного /-гиосциамина и инертного d-гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически неактивного атропина).

Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовые - ягодах и корнях красавки, семенах дурмана, листьях и корнях белены.

Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет свойства слабого М-холиномиметика, приединение липофильного фрагмента троповой кислоты создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М-холинорецепторов, а также связывается c другими участками этих рецепторов.

СКОПОЛАМИН - алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой /-гиосцин - эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.

ПЛАТИФИЛЛИН - алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана (1-метил-пирролизидин).

Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и проникают в ЦНС.

М-холиноблокаторы оказывают местное влияние на глаз и резорбтивное действие.

Местное действие на глаз

Атропин, блокируя Мз-холинорецепторы, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную (аккомодационную) мышцу. При этом возникают следующие эффекты:

• Расширение зрачков (паралич круговой мышцы и преобладание то­нуса ее антагониста - радиальной мышцы);

• Светобоязнь (фотофобия);

• Повышение внутриглазного давления (затрудняется отток внутри­глазной жидкости через угол передней камеры глаза, закрытый утолщенной радужкой);

• Паралич аккомодации, искусственная дальнозоркость, или циклоплегия (расслабленная цилиарная мышца натягивает циннову связ­ку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским и создает четкое изображение на сетчатке от далеко расположенных объек­тов). При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков (мидриаз) продолжается 7-10 дней, паралич аккомодации -8-12 дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных глаукомой и людей с мелкой передней камерой.

Скополамин действует на глаз сильнее, но менее продолжительно (3-5 дней).

Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5-6 часов без сопутствующего паралича аккомодации. В офтальмологии М-холиноблокаторы применяют для лечения ирита |(воспаление радужной оболочки), подбора очков и осмотра глазного дна.

При ирите атропин и скополамин вызывают

• Химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрач­ков и ослабления их реакции на свет;

• Местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре экгонину);

- Уплощение хрусталика с увеличением расстояния между ним и воспаленной радужкой, что предупреждает сращение (задние синехии).

При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной деятельности хрусталика и определения истинной рефракции глаза.

Для осмотра глазного дна предпочитают препараты, вызывающие продолжительный мидриаз, - платифиллин, гоматропин, тропикамид. а также адреномиметики - мезатон, эфедрин. У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено гиперчувствитсльностью М-холинорецепторов и используется с диагностической целью.

Резорбтивное действие

Вмяние на ЦНС

Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство, раздражитель­ность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцина­ции, бред, клонико-тонические судороги.

Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефа-лический барьер, оказывает седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.

Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением сосудодвигатсльного центра.

Влияние на периферические м-холинорецепторы

Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 16.1). В первую очередь нарушаются функции, в наибольшей степени зависимые от парасим­патической регуляции.

В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слез­ных, слюнных, бронхиальных желез (блокада Мз-холинорецепторов).

В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (Мз) и тахикардию (М₂).

В более высоких дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, ки­шечника, мочевого пузыря (Мз).

В больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсиногена и со­ляной кислоты в составе желудочного сока (Мз).

Атропин вызывает тахикардию, улучшает атриовентрикулярную проводимость, повышает потребность миокарда в кислороде. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35-40 сокращений в минуту). При низком парасимпатическом тонусе и исходной тахикардии у детей атропин может не вызывать дальнейшее учащение пульса.

Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 минут). Оба препарата незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические Мз-холинорецепторы эндотелия.

Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердца и тормозит секреторную активность желез, но намного сильнее рас­слабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.