Технология лекарственных препаратов в период XIX—XX вв.

С изданием нового фармацевтического устава и закона «О неко­торых изменениях в порядке открытия аптек» (1912) были несколь­ко расширены права фармацевтических предприятий. Им разреша­лось готовить, помимо галеновых препаратов, химические продукты. Наравне с магистрами фармации к управлению производством до­пускались провизоры.

В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических стра­нах того времени США, Франции, Германии начался переход к про­мышленному производству галеновых препаратов и готовых лекар­ственных средств.

В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался. Из-за бо­язни конкуренции владельцы аптек сопротивлялись переходу к про­мышленному приготовлению лекарственных средств.

Вторая половина XIX и начало ХХ в. характеризуется деграда­цией производственного и научного уровня аптеки и снижением его до уровня торгового заведения. Лекарства, в основном, применялись в виде готовых патентованных средств заграничного приготовления и были очень дорогими.

Становление технологии лекарств как науки. Характерной осо­бенностью медицины первой половины XIX в. является дифферен­циация медицинских знаний, в частности, тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.

В 1845 г. была введена степень магистра фармации. Ее мог по­лучить провизор, выполнивший диссертацию. За период 1845— 1901 гг. этой степени были удостоены 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, по­священных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ.

Подготовку провизоров осуществляли специальные факультеты университетов. Для поступления в университет аптекарский помощ­ник должен был иметь трехлетнюю практику работы в аптеке, после этого его допускали в качестве слушателя на двухгодичные курсы провизоров при медицинском факультете университета с последую­щей сдачей государственных экзаменов на звание провизора.

При подготовке фармацевтических кадров в основном уделялось внимание практическим навыкам. Теоретическая подготовка была недостаточной и в основном сводилась к тому, чтобы специалист мог работать в аптеке. Женщины получили право получения фармацев­тического образования только в 1888 г.

В первой половине XIX ст. на развитие отечественной фармации и технологии лекарств значительно повлияли Московский университет и Петербургская медико-хирургическая академия, которые были цен­трами передовой науки и культуры. Чрезвычайно большая заслуга в развитии фармации принадлежит выдающемуся русскому ученому, профессору Московского университета А. А. Иовскому (1796—1857). Он написал учебник «Начертание фармации», в котором обращал вни­мание на технологию лекарств и впервые в фармацевтической науке пытался подвести под практику приготовления лекарств научную базу, основывающуюся на данных физики, химии и других естественных наук. Применив впервые термин «технология» по отношению к фар­мации, А. А. Иовский понимал технологию как науку, указывающую способы приготовления лекарств.

Передовой русский ученый (провизор и врач) профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Не-любин (1785—1858) написал книгу «Фармакография» и химико-вра­чебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств. Это одно из полнейших и ценнейших пособий по лекарствоведению для фармацевтов того времени, выдержало 5 изданий. В 1843 г. вышла кни­га А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечествен­ный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекар­ственных форм, в котором впервые сформулировано определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически... приготовлением лекарств, не зная действия процесса, ни самих причин, его производящих, есть не кто иной, как простой ремесленник».

Одним из выдающихся ученых второй половины XIX ст. является Д. И. Менделеев (1834—1907) — гениальный создатель Периодичес­кой системы химических элементов, значение которой для развития химии и фармации трудно оценить. В предисловии к журналу «Ме­дицинская химия и фармация» он писал: «Медицинская химия и фар­мация, которые составляют одну из основ лекарственного дела... , идут путями во многом своеобразными, обещающими заметные результа­ты... в области чистой фармации, которая представляет основные черты химической промышленности. Пришла пора заботиться за раз­витие у нас многих заводов и фабрик, потому что нужно России на­чать освобождение от иноземного влияния относительно поставления большинства химико-фармацевтических препаратов». Значительно повлияли на развитие фармации в этот период русские ученые.

Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирурги­ческой академии Ю. П. Трапп (1814—1908) составил семь фармако-пей, а также руководства по приготовлению лекарств, фармацевти­ческой химии, фармакогнозии, исследованию ядов.

В 1882 г. профессор фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841—1914) опубликовал «Курс фар­мации» — руководство по приготовлению лекарств и фармацев­тической химии. Последнее (пятое) издание этого учебника вышло

в 1909 г.

Профессор И. Г. Драгендорф (1836—1898) провел значительную работу в области химического исследования лекарственного сырья.

Профессоры П. И. Зинин (1812—1898), А. Н. Бутлеров (1828— 1886) и Д. И. Меншуткин, выдающиеся ученые-химики, синтезиро­вали ряд важнейших лекарственных средств, имеющих решающее значение для медицины (снотворные, анестезирующие, бактерицид­ные).

В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при приготовлении подкожных инъекций гранулы, со­держащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензаль-дегида, тимола, а также предложил готовить инъекционные раство­ры в ампулах.

К концу XIX и началу ХХ ст. относится деятельность ряда уче­ных, которые активно участвовали в создании фармации и развитии технологии лекарств и галеновых препаратов.

Одним из таких деятелей был великий русский ученый И. П. Пав­лов (1849—1936). Еще в дореволюционной России в клинике извест­ного врача С. П. Боткина, будучи его учеником, И. П. Павлов изу­чал физиологическое действие многих лекарственных средств и высоко ценил значение лекарств в общем комплексе лечебно-профи­лактических мероприятий. Эти работы способствовали расширению арсенала лекарственных средств.

Профессор Л. Г. Спасский (1868—1929) заведовал кафедрой тех­нологии галеновых и дозированных препаратов Ленинградского хи­мико-фармацевтического института, много уделял внимания подго­товке кадров, а также организации производства ряда галеновых и фармацевтических препаратов на заводах. Магистр фармации про­фессор Л.Ф.Ильин (1872-1937), заведующий кафедрой судебной химии, имел много работ по изучению лекарственных средств рас­тительного происхождения. Его диссертация «О спрессованных ме­дикаментах или таблетках» явилась началом внедрения их в меди­цинскую практику.

В области усовершенствования аптечной технологии и техноло­гии галеновых препаратов провели значительную работу доктора фармацевтических наук Б. А. Бродский (1872—1937) и М. Г. Вольпе

(1884—1940).

К ленинградской группе фармакокинетиков и общественных дея­телей относится профессор А. И. Обергард (1888—1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Тех­нология лекарственных форм с кратким очерком технологии гале­новых препаратов» (1929) — первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений.

Заведующий кафедрой технологии лекарственных форм и гале­новых препаратов Г. Я. Коган (1878—1956) имел большой практи­ческий опыт и много экспериментальных работ в области получения и исследования галеновых препаратов. Он автор двух учебников по технологии лекарственных форм и галеновых препаратов, изданных в 1939 г. в Ленинграде.

Выдающимся представителем фармацевтической науки был акаде­мик О. П. Орехов (1881—1939), работы которого стали целой эпохой в химии алкалоидов. Ряд выделенных им алкалоидов начали при­менять практически (сальсолин, платифиллин, пахикарпин и др.). О. П. Орехов создал свою школу в области химии алкалоидов. Из нее вышло много талантливых ученых (Г. П. Меньшиков, Р. А. Ко­новалова и др.).

Учебные заведения и научно-исследовательские учреждения фар­мации. Быстрое становление технологии лекарств как научной дис­циплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновре­менно с фармацевтическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.

Научные исследования в области совершенствования всех видов аптечной работы были сконцентрированы в Центральном научно-исследовательском аптечном институте (ЦАНИИ) в Москве. Инсти­тут возник в 20-х гг. в виде небольшой аптечной опытной станции (ЦАОС). Позднее она была преобразована в научно-исследователь­скую лабораторию (ЦАНИЛ), а в годы Великой Отечественной вой­ны — в институт республиканского значения. С 1954 г. ЦАНИЛ стал институтом союзного значения (ЦАНИИ). В 1976 г. был реорганизо­ван во Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации

(ВНИИФ).

Во ВНИИФ проводится большая работа по совершенствованию технологических процессов. Систематически изучается рецептура аптек, что позволяет выявить наиболее распространенные прописи лекарств с целью их перевода в заводское производство. В институте проводятся работы по совершенствованию рабочих мест в аптеке и внедрению малой механизации в аптечную практику (бюреточные системы, дозирующие аппараты и др.).

Главным научно-исследовательским институтом по промышлен­ной технологии лекарств является Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) в Харькове, который проводит боль­шую работу в области создания технологии новогаленовых препара­тов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучения экстрак­ционного процесса и совершенствования аппаратуры, создания нового типа суппозиторных и мазевых основ, а также совершен­ствования различных стадий производства ампулированных раство­ров, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.

Ценные лекарственные препараты выходят из лаборатории Всесо­юзного научно-исследовательского института лекарственных растений

(ВИЛР), образованного в 1930 г. в Москве. С момента организации опытного завода институт имеет возможность доводить свои исследо­вания по растениям до логического конца. Здесь проводятся работы по созданию галеновых препаратов из свежесобранных растений.

Самым большим научным центром был ВНИИХФИ — Всесоюз­ный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, созданный в 1920 г. Основной профиль его — синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологи­чески активных веществ из природных продуктов.

В 1930 г. в Ленинграде на базе фармакохимической лаборатории Ленмедснабторгпрома был создан научно-практический фармацевти­ческий институт, впоследствии преобразованный в научно-иссле­довательский фармацевтический, а затем в научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ЛенНИХФИ). В 1951 г. инсти­тут был объединен с Ленинградским химико-фармацевтическим ин­ститутом.

Значительная работа проводилась также в Тбилисском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте, организо­ванном в 1932 г. по инициативе профессора И. Г. Кутателадзе (1887— 1963), ныне это институт фармакохимии АН Грузии им. профессора И. Г. Кутателадзе.

Активно развивалась фармацевтическая мысль и в Сибири, где центром был медицинский факультет Томского университета, впо­следствии преобразованный в медицинский институт. Здесь с 1901 г. в течение многих лет работал профессор Н. А. Александров (1858— 1935), воспитавший ряд поколений фармацевтов и создавший свою технологическую школу (С. Ф. Шубин, А. С. Прозоровский).

В контакте с научно-исследовательскими учреждениями и технологическими кафедрами фармацевтических институтов и фа­культетов работали экспериментальные лаборатории фармацевтичес­ких заводов и фабрик. Особенно существенен вклад этих лаборато­рий в совершенствование процессов таблетирования, ампулирования и автоматизации упаковочных материалов.

В 1921 г. постановлением Наркомздрава и Главнауки Украины в Харькове был основан первый в Украине фармацевтический инсти­тут. Ученые под руководством профессора Н. А. Валяшко разработа­ли структуру вуза и программу подготовки провизоров, которая была принята для всех фармацевтических вузов страны. В 1924 г. Харь­ковский фармацевтический институт был преобразован в химико-фармацевтический техникум, а в 1930 г. снова реорганизован в ин­ститут, в котором в 1930—1932 гг. функционировал рабфак с филиалами в Донецкой, Полтавской и других областях Украины. Со временем фармацевтические институты были организованы в Киеве (1923—1935), Виннице (1927—1935), Днепропетровске (1927—1957), где он был реорганизован в фармацевтический факультет медицин­ского института, Одессе (1935—1959); (в 1959 г. Одесский фарма­цевтический институт был переведен в Запорожье, а потом реорга­низован в фармацевтический факультет медицинского института). Фармацевтическое отделение медицинского факультета Львовского университета было преобразовано в фармацевтический факультет Львовского медицинского института.

Кроме перечисленных институтов, для подготовки и переподго­товки фармацевтических кадров в 1933 г. в Киеве в подчинении Все-украинского аптечного управления был создан институт подготовки и переподготовки кадров, который в 1938 г. реорганизован в инсти­тут усовершенствования провизоров, а с 1953 г. — в фармацевтиче­ский факультет Киевского института усовершенствования врачей.

В настоящее время в Украине фармацевтические кадры готовят: Национальная фармацевтическая академия Украины (Харьков), фар­мацевтические факультеты Львовского государственного медицин­ского университета им. Данила Галицкого, Киевского Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, Запорожского го­сударственного медицинского университета, Украинской военно-ме­дицинской академии Министерства обороны Украины (Киев), Ива-но-Франковской государственной медицинской академии, Луганского медицинского университета и др.

Повышение квалификации провизоров осуществляют Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шу-пика, Институт повышения квалификации специалистов фармации

НФАУ.

Научные школы выдающихся ученых в области технологии ле­карств. Основной вклад в развитие технологии лекарств как науч­ной дисциплины вносят одноименные кафедры высших фармацев­тических учебных заведений в Перми, Пятигорске, Ташкенте, Хабаровске, Петербурге, Киеве, Харькове, Львове, Запорожье и др.

На большинстве технологических кафедр сложились определенные научные направления. В числе передовых следует назвать ученых Пя­тигорского фармацевтического института (профессора И. А. Муравь­ев, Ю. Г. Пшуков), фармацевтического факультета 1-й Московской ме­дицинской академии им. И. М. Сеченова (профессора А. И. Тенцова, Л. А. Иванова, Т. С. Кондратьева), Национальной фармацевтической академии Украины (академик А. И. Тихонов, профессора В. И. Чуе-шов, Д. И. Дмитриевский, И. М. Перцев и др.), Киевской медицин­ской академии последипломного образования (профессор Е. Е. Борзу-нов), ГНЦЛС (профессора Ф. А. Конев, Г. С. Башура, Н. А. Ляпунов и др.), Запорожского государственного медицинского университета (профессора П. П. Печерский, Т. А. Грошовый), Львовского государ­ственного медицинского университета (профессора Ф. А. Жогло, Т. Г. Каленюк).

Учеными технологических школ Украины проделана значитель­ная работа по изучению технологических процессов и свойств раз­личных лекарств, совершенствованию лекарственных форм.

В качестве основ и вспомогательных компонентов при приготов­лении мазей и линиментов изучены полимерные соединения и сили­коны. М. Х. Глузман, Г. С. Башура и другие предложили полиэти-ленгликолевые основы и поверхностно-активные вещества.

Профессор Г. С. Башура написал 5 монографий: «Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерения» (1969), «Поверхностно-активные вещества и их применение в фар­мации» (1972), «Защитные средства для кожи» (1976), «Ланолин и его производные в фармацевтической и косметической практике» (1976), «Фармацевтические аэрозоли» (1978). Он был организатором производства лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке (Ингалипт, Каметон, Камфомен, Ливиан, Гипозоль и др.).

Различные эмульсионные основы предложены Р. К. Алиевым, А. С. Прозоровским, И. А. Муравьевым, Д. П. Салом, Ю. А. Благови-довой, Е. Н. Кутумовой и др.

Профессор Д. П. Сало (1923—1980) занимался проблемой физи­ко-химической механики и использования высокодисперсных ми­нералов Украины в технологии лекарственных препаратов для лече­ния язвенно-некротических поражений кожи, лучевых дерматитов. Он разработал 3 лекарственных препарата.

Изучены факторы, влияющие на полноту и скорость извлечения действующих веществ из растительного сырья (И. А. Муравьев, Г. П. Пивненко, А. П. Прокопенко и др.). Профессор А. П. Прокопенко предложил новое направление для медицинской промышленности — экстракция биологически активных веществ сжиженными газами в замкнутой системе и создание для указанных целей специального технологического оборудования. Это научное направление успешно реализуется в производстве лиофильных лекарственных средств. Разработал 10 лекарственных препаратов, 9 из которых производят­ся промышленностью.

Академик А. И. Тихонов предложил фракционно-дифференциро-ванное экстрагирование природного сырья — продуктов пчеловодства (прополиса, цветочной пыльцы, меда) — с получением биологически активных субстанций. Он внедрил в промышленное производство без­отходную технологию переработки прополиса и цветочной пыльцы. Разработал 25 лекарственных препаратов (настойка прополиса, глаз­ные капли Пропомикс, аэрозоль Пропомизоль, таблетки Прополин, Полензим и др.), которые производят Уманский, Новосибирский, Хабаровский химико-фармацевтические заводы и научно-производ­ственная фирма «Апитек». Опубликовал монографию «Теория и прак­тика производства лекарственных препаратов прополиса» (А. И. Ти­хонов, Т. Г. Ярных и др.), которая внесла большой вклад в развитие технологии апипрепаратов.

С целью совершенствования технологии инъекционных лекар­ственных форм выполнены исследования по обеззараживанию воз­духа асептического блока аптеки, созданы специальные автоклавы, стерилизаторы, усовершенствованы трудоемкие технологические операции — фильтрование растворов, их стабилизация (Ф. А. Ко­нев, И. Н. Карнаухов и др.). Профессором Ф. А. Коневым разработа­но и внедрено 11 лекарственных препаратов и 3 новых технологи­ческих процесса в области создания инъекционных лекарств.

Проведены всесторонние исследования по проблемам разработки глазных капель и мазей. В этом направлении изучены основы для глазных мазей, процесс фильтрации глазных капель и их консерви­рование (И. А. Муравьев, Ю. И. Зеликсон, Т. С. Кондратьева и др.).

Значительные успехи достигнуты в области физико-химической механики таблетирования лекарственных веществ (Г. Я. Коган, Е. Е. Борзунов и др.), создании твердых лекарственных форм в виде гранул и таблеток (Н. А. Казаринов, П. Д. Пашнев и др.).

Профессор Е. Е. Борзунов внедрил в медицинскую промышленность более 20 таблетированных препаратов. Профессор Т. А. Грошовый рас­сматривал вопросы математического планирования эксперимента при создании и совершенствовании технологии таблетированных пре­паратов, опубликовал монографию «Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии».

Профессор Н. А. Казаринов разработал 5 лекарственных пре­паратов, из которых 3 производится промышленностью, издал монографию «Физико-химические методы анализа биологически активных веществ».

Интересным направлением технологии лекарств является созда­ние комбинированных препаратов с заданными фармакокинетичес-кими свойствами. Профессора И. М. Перцев и Д. И. Дмитриевский разработали более 10 лекарственных препаратов, 3 из которых (Ле-вомиколь, Левосин, Диоксиколь) производятся промышленностью.

Разработке защитных мазей на основе жиросахаров и фосфатидов была посвящена работа профессора Ф. А. Жогло. Им издана моногра­фия «Жиросахара», 15 рацпредложений внедрено на предприятиях страны.

Большое внимание было уделено вопросам анализа многокомпо­нентных лекарственных средств (Т. Г. Каленюк и др.). Профессор Т.Г.Каленюк написал монографию «Методы УК-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе», в которой отражены теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных ле­карственных средств, позволяющие оптимизировать многофактор­ные процессы фармацевтической технологии.

Изучены затруднительные и несовместимые прописи лекарств. Они приведены в руководстве Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевича, моногра­фии Г. А. Вайсмана и Н. Н. Прокоповича, пособии В. М. Сало. Обоб­щены материалы по приготовлению лекарств с затруднительной тех­нологией и даны рекомендации по их устранению для 300 прописей (О. И. Белова и др.). Систематизированы в соответствии с применени­ем для терапии различных заболеваний свыше 2000 прописей экстем-поральной рецептуры, которыми обогатилась отечественная медицина за последние годы. Они представлены в «Справочнике экстемпораль-ной рецептуры» (под редакцией академика А. И. Тихонова), подготов­ленном кафедрой аптечной технологии лекарств НФАУ.

В последние годы в научных работах ученых-технологов намети­лась тенденция формирования новых направлений: «Проблемы со­здания составов и технологии гомеопатических лекарственных средств» (А. И. Тихонов, Т. Г. Каленюк и др.), «Промышленная фар­мация» (В. И. Чуешов и др.).

Немалую роль в развитии отечественной фармацевтической на­уки сыграло создание проблемных комиссий в Украине.

Республиканская проблемная комиссия «Фармация» Ученого ме­дицинского совета Минздрава Украины работает на базе Харьковского фармацевтического института с 1977 г. (с 1999 г. Национальной фар­мацевтической академии Украины) и координирует научные иссле­дования, проводимые на фармацевтических факультетах Львовского, Запорожского медицинских университетов и в аптечном отделе Ки­евского НИИ фармакологии и токсикологии Минздрава Украины.

Председателями проблемной комиссии были: 1965—1970 гг. — профессор Г. А. Вайсман; 1971—1975 гг. — профессор Е. Е. Борзу-

нов; 1976—1980 гг. — профессор Д. П. Сало; с 1981 г. — член-кор­респондент НАН Украины, профессор В. П. Черных.

Проблемная комиссия определила основные научные направ­ления исследования, обратив особое внимание на теоретическое обобщение экспериментальных данных, на развитие комплексных фундаментальных исследований, направленных на улучшение обес­печения населения современными высокоэффективными лекар­ственными средствами.

В настоящее время фармацевтическая технология развивается по следующим основным направлениям:

• экспериментально-теоретическое обоснование совершенствова­ния состава и технологии традиционных и создание новых рациональных лекарственных форм;

• разработка лекарственных средств на основе биотехнологии, в том числе с использованием методов генной инженерии;

• направленный поиск и исследование новых, вспомогательных веществ, пролонгирующих действие, улучшающих биодоступ­ность и стабильность лекарственных препаратов;

• разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления их сроков годности;

• создание методологических основ получения современных ле­карственных средств из растительного сырья;

• создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;

• разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;

• экспериментально-теоретические исследования в области дет­ских и гериатрических лекарственных форм;

• изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимо­связи показателей биодоступности, фармакокинетики и био­фармацевтических факторов;

• изучение взаимосвязи компонентов системы «препарат— упаковка—атмосфера». Прогнозирование и установление при­годности упаковки и укупорки для длительного хранения ле­карственных средств.