28_29

2. Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболе­вание лиц молодого возраста (преимущественно женщин), развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к собст­венным клеткам и их компонентам, с развитием аутоиммунного и иммуно-комплексного хронического поражения. СКВ, по данным разных авторов, встречается с частотой 2,7—4,8 на 100 000 населения, в молодом и среднем возрасте соотношение больных женщин и мужчин 9:1 (

Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установ­лен, однако ряд клинических проявлений (цитопенический синдром, эритема и энантема) и определенные закономерности болезни позволяют сближать СКВ с заболеваниями вирусной этиологии. В настоящее время придается значение вирусам, принадлежащим к РНК-группе (так назы­ваемые медленные, или латентные, вирусы). Обнаружение семейных слу­чаев заболевания, частое выявление в семьях других ревматических или аллергических заболеваний, различных нарушений иммунитета позволяют думать о возможном значении семейно-генетической предрасположен­ности.

Выявлению СКВ способствует целый ряд неспецифических факто­ров — инсоляция, неспецифическая инфекция, введение сывороток, прием некоторых лекарственных средств (в частности, периферических вазодила-таторов из группы гидралазинов), стресс. СКВ может начаться после ро­дов, перенесенного аборта. Все эти данные позволяют рассматривать СКВ как мультифакториальное заболевание.

Патогенез. . В организме больных происхо­дит неконтролируемая продукция антител к различным тканям, клеткам, белкам организма (в том числе к различным клеточным органеллам и к ДНК). Установлено, что при СКВ вырабатываются аутоантитела только примерно к 40 из более 200 потенциальных антигенных клеточных компо­нентов. В последующем происходит образование иммунных комплексов и отложение их в различных органах и тканях (преимущественно в микро­циркуляторном русле). Характерны разнообразные дефекты иммунорегуля-ции, характеризующиеся гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10). Далее разыгрываются процессы, связанные с элиминацией фиксиро­ванных иммунных комплексов, что приводит к высвобождению лизосом-ных ферментов, повреждению органов и тканей и развитию иммунного воспаления. В процессе воспаления и деструкции соединительной ткани высвобождаются новые антигены, в ответ на которые формируются анти­тела, образуются новые иммунные комплексы, и, таким образом, создается порочный круг, обеспечивающий хронизацию заболевания.

Классификация.

Характер течения болезни:

острое, подострое, хроническое (рецидивирующий полиартрит, син­дром дискоидной волчанки, синдром Рейно, синдром Верльгофа, синдром Шегрена).

Фаза и степень активности процесса.

Фаза активная: высокая активность (III), умеренная(II), минималь­ная(I).

Фаза неактивная (ремиссия).

Клинико-морфологическая характеристика поражений:

• кожи (симптом «бабочки», капилляриты, экссудативная эритема, пурпура, дискоидная волчанка и др.);

• суставов (артралгии, острый, подострый и хронический полиартрит);

• серозных оболочек (полисерозит: плеврит, перикардит, переспле-нит);

• сердца (миокардит, эндокардит, недостаточность митрального кла­пана);

• легких (острый, хронический пневмонит, пневмосклероз);

• почек (люпус-нефрит нефротического или смешанного типа; моче­вой синдром);

• нервной системы (менингоэнцефалополирадикулоневрит, полинев­рит).

Выделяют острое, подострое и хроническое течение болезни. Острое течение: внезапное начало — больные могут указать день, когда началась лихорадка, полиартрит, появились изменения на коже. В ближай­шие 3—6 мес развиваются полисиндромность, гломерулонефрит (люпус-нефрит), поражение ЦНС. Продолжительность заболевания без лечения не более 1—2 лет, однако при своевременном распознавании и активном ле­чении глюкокортикостероидами и многолетней поддерживающей терапии можно добиться полной ремиссии. Этот вариант болезни наблюдается пре­имущественно у подростков, детей и молодых.

Подострое течение: встречается наиболее часто, начинается как бы ис­подволь, с общих симптомов, артралгий, рецидивирующих артритов, раз­нообразных неспецифических поражений кожи. Отчетлива волнообраз-ность течения. Развернутая картина болезни формируется через 2—3, реже — через 3—4 года.

Хроническое течение: заболевание длительное время проявляется реци­дивами различных синдромов — полиартрита, реже полисерозита, синдро­мом дискоидной волчанки, синдромом Рейно. На 5—10-м году болезни присоединяются другие органные поражения (почки, легкие).

При хроническом течении болезни у 20—30 % больных развивается так называемыйантифосфолипидный синдром, представляющий клинико-лабо-раторный симптомокомплекс (венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопения и разнообраз­ные поражения органов).

Клиническая картина. Проявления болезни чрезвычайно разнообраз­ны, что определяется множественностью поражения органов и систем, характером течения, фазой и степенью активности воспалительного про­цесса.

Варианты начала болезни могут быть разнообразными. Наиболее часто болезнь начинается с сочетания различных синдромов; моносимптомное начало, как правило, нехарактерно. В связи с этим предположение о воз­можности СКВ возникает с того момента, как у больного выявлено такое сочетание, что чрезвычайно важно для диагностики СКВ.

В раннем периоде СКВ наиболее частыми являются синдромы пораже­ния суставов, кожи, серозных оболочек, а также лихорадка. Таким обра­зом, наиболее «подозрительными» в отношении СКВ будут разнообразные сочетания: 1) лихорадка, полиартрит, трофические изменения кожи (в ча­стности, выпадение волос — алопеция); 2) полиартрит, лихорадка, пораже­ние плевры (плеврит); 3) лихорадка, трофические нарушения кожи, поражения плевры. Диагностическая значимость этих сочетаний в существен­ной мере повышается, если поражение кожи заключается в развитии эри­темы, однако в начальном периоде болезни эритема встречается лишь в 25 % случаев; все же это обстоятельство не снижает диагностического зна­чения перечисленных сочетаний.

Вовлечение в патологический процесс различных органов проявляется симптомами их воспалительного поражения: артрит, миокардит, перикар­дит, пневмонит, гломерулонефрит, полиневрит и пр.

На I этапе могут быть сделаны определенные выводы относительно ди­агноза при длительном течении болезни, однако в дебюте болезни диагноз устанавливается на последующих этапах исследования.

На II этапе диагностического поиска можно получить много данных, свидетельствующих о поражении органов и степени их функциональной недостаточности

-Поражение опорно-двигательного аппарата 

- Кожные покровы поражаются так же часто, как и суставы. Наиболее ти­пичны эритематозные высыпания на лице в области скуловых дуг и спин­ки носа («бабочка»). К поражениям кожных покровов относят капилляриты — это мелкото­чечная геморрагическая сыпь на подушечках пальцев рук, ногтевых ложах, ладонях. Кожные поражения могут сочетаться с энантемой на твердом небе. На слизистой оболочке рта или носоглоточной области могут обнару­живаться безболезненные изъязвления.

-Серозные оболочки поражаются у 90 % больных (классическая диагно­стическая триада: дерматит, артрит, полисерозит).

-Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ и наблюдается на различных этапах болезни.

-Поражения легких могут быть обусловлены основным заболеванием и вторичной инфекцией.

-Поражение пищеварительного тракта 

- Наиболее часто при СКВ поражаются почки (волчаночный гломеру-лонефрит или люпус-нефрит),

-Аутоиммунная тромбоцитопения (синдром Верльгофа) проявляется ти­пичными геморрагическими высыпаниями различной величины на коже внутренней стороны конечностей, груди, живота, на слизистых оболочках.

-Поражение нервной системы выражено в различной степени у многих больных во всех фазах болезни, так как в патологический процесс вовлека­ются практически все отделы нервной системы.

-Поражение органа зрения проявляется в виде сухого кератоконъюнкти-вита

На III этапе наибольшее значение имеютлабораторные исследования крови. Выделяют две группы показателей:

1) непосредственно имеющие диагностическое значение (обнаруживаю­щие выраженные иммунные нарушения):

а) LE-клетки (клетки красной волчанки)

б) антинуклеарный фактор (АНФ)

в) антитела к нативной (т.е. к целой молекуле) ДНК

г) антитела к Sm-ядерному антигену,Ro/L_a рибонуклеопротеину;

д) феномен «розетки» — лежащие свободно измененные ядра в тканях (гематоксилиновые тельца), окруженные лейкоцитами;

2) Неспецифические острофазовые показатели, к которым относятся:

а) диспротеинемия с повышением содержания ос₂- и у-глобулинов в сы­ воротке крови;

б) появление С-реактивного белка;

в) увеличение содержания фибриногена;

г) увеличение СОЭ.

При исследовании периферической крови может выявляться лейкопе­ния, часто выраженная (1—1,210⁹/л крови), со сдвигом лейкоцитарной формулы крови до метамиелоцитов и миелоцитов в сочетании с лимфопе-нией (5—10 % лимфоцитов). Обнаруживается умеренная гипохромная ане­мия, в некоторых случаях — гемолитическая анемия (с желтухой, ретикуло-цитозом, положительной пробой Кумбса). Также редко наблюдается тром­боцитопения, проявляющаяся геморрагическим синдромом.

Для поражения почек характерны изменения в моче, которые можно классифицировать следующим образом [Тареева И.Е., 1983]:

1) субклиническая протеинурия (содержание белка в моче 0,5 г/сут, часто в сочетании с небольшой лейкоцитурией и эритроцитурией);

2) более выраженная протеинурия, являющаяся выражением нефрит ческого синдрома, сопровождающего подострый или активный волчаноч­ный нефрит. Очень высокая протеинурия (как при амилоидозе) встречает­ся редко. Отмечается умеренная гематурия. Лейкоцитурия может быть следствием как волчаночного воспалительного процесса в почках, так и нередкого присоединения вторичной инфекции мочевых путей. Очень вы­сокая лейкоцитурия — следствие вторичной мочевой инфекции.

При пункционной биопсии почек выявляют неспецифические мезангио-мембранозные изменения, часто с фибропластическим компонентом. Ха­рактерным является: 1) обнаружение в препаратах свободно лежащих в по­чечной ткани измененных ядер (гематоксилиновые тельца); 2) капилляр­ные мембраны клубочков принимают вид «проволочных петель»; 3) отло­жение иммунных комплексов в виде электронно-плотных депозитов на базальной мембране клубочков в «проволочных петлях», фибриноидных

отложениях.

Рентгенологическое исследование выявляет: 1) изменения в суставах при суставном синдроме — эпифизарный остеопороз в суставах кистей и луче-запястных суставах; лишь при хроническом течении артрита и деформаци­ях отмечают сужение суставной щели с подвывихами; 2) изменения в лег­ких при развитии пневмонита; при длительном течении болезни — диско-видные ателектазы, усиление и деформацию легочного рисунка, что соче­тается с высоким стоянием диафрагмы; 3) развитие «волчаночного» порока сердца или экссудативного перикардита.

Электрокардиографическое исследование помогает обнаружить неспецифи­ческие изменения конечной части желудочкового комплекса (зубецТ и сег­мент 57), аналогичные описанным ранее при миокардите и перикардите.

Компьютерная томография (КТ) головного мозга имагнитно-резонанс­ная томография (МРТ) позволяют выявить патологические изменения у больных с поражением ЦНС.

Диагностика. В случаях классического течения СКВ диагноз прост и основывается на обнаружении «бабочки», рецидивирующего полиартрита и полисерозита, составляющих клиническую диагностическую триаду, до­полняемую присутствиемLE-клеток или антинуклеарного фактора в диаг­ностических титрах. Вспомогательное значение имеют молодой возраст больных, связь с родами, абортами, началом менструальной функции, ин­соляцией, инфекцией. Значительно сложнее установить диагноз в других случаях, особенно если перечисленные выше классические диагностиче­ские признаки отсутствуют. Диагностические критерии: 1-эритематозное высыпание в виде бабочки в скуловой области; 2-фотосенсибилизация;3-афтозный стоматит;4-артрит двух и более суставов без эрозий суст поверх-ей;5-серозит;6-протеинурия,гиперкреатининемия;7-судороги и психоз;8-гемолитическая анемия;9-лейко-илимфопения,тромбоцитопения;10- наличие LE-клеток

Дифференциальная диагностика. СКВ следует дифференцировать от це­лого ряда заболеваний. Насколько велик перечень органов и систем, во­влекаемых в патологический процесс при СКВ, настолько же обширен список заболеваний, которые могут быть ошибочно диагностированы у

Необходимость дифференциации с ревматизмом 

Дифференциальный диагноз между СКВ и ревматоидным артритом 

При хроническом активном гепатите (ХАГ) могут развиваться систем­ные проявления в виде лихорадки, артрита, плеврита, кожных высыпа­ний, гломерулонефрита; обнаруживаются лейкопения, тромбоцитопения,LE-клетки, АНФ.

При инфекционном эндокардите (первичном) быстро выявляют пораже­ние сердца (недостаточность аортального или митрального клапана), отчет­ливый эффект антибиотической терапии,LE-клетки, антитела к ДНК, АНФ, как правило, не обнаруживаются. Своевременно проведенный посев крови позволяет обнаружить рост патогенной микрофлоры.

При тромбоцитопенической пурпуре (идиопатической или симптомати­ческой) отсутствуют многие синдромы, наблюдаемые при СКВ, нет лихо­радки, типичных лабораторных признаков(LE-клетки, АНФ, антитела к ДНК).

Наиболее сложна дифференциация с другими нозологическими формами из группы ДЗСТ. Такие заболевания, как системная склеродермия и дермато-миозит, 

Лечение. Учитывая патогенез болезни, больным СКВ показана ком­плексная патогенетическая терапия, задачами которой являются: 1) подав­ление иммунного воспаления и иммунокомплексной патологии (неконтро­лируемого иммунного ответа); 2) предупреждение осложнений иммуносу­прессивной терапии; 3) лечение осложнений, возникающих в процессе проведения иммуносупрессивной терапии; 4) воздействие на отдельные, резко выраженные синдромы; 5) удаление из организма циркулирующих иммунных комплексов и антител.

Прежде всего необходимо исключить психоэмоциональные стрессы, инсоляцию, активно лечить сопутствующие инфекции, потреблять пищу с низким содержанием жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D. В период обострения болезни и на фоне лечения цитостатическими препаратами необходима активная кон­трацепция. Не следует принимать контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку они вызывают обострение болезни.

Для подавления иммунного воспаления и иммунокомплексной патоло­гии при лечении СКВ используют основные иммуносупрессоры: кортико-стероиды, цитостатические препараты, аминохинолиновые производные. Длительность лечения, величина, выбор препарата, а также поддерживаю­щие дозы определяются: 1) степенью активности заболевания; 2) характе­ром течения (острота); 3) обширностью вовлечения в патологический про­цесс внутренних органов; 4) переносимостью кортикостероидов или цито-статиков и наличием (или отсутствием) осложнений иммуносупрессивной терапии; 5) наличием противопоказаний.

В начальных стадиях болезни с признаками минимальной активности процесса и преобладанием в клинической картине поражения суставов мож­но назначать НПВП, однако даже при минимальной активности патологиче­ского процесса средством выбора являются ГКС. Больные должны находить­ся на диспансерном учете с тем, чтобы при первых же признаках обострения заболевания врач своевременно мог назначить кортикостероидную терапию.

При хроническом течении болезни с преимущественным поражением кожи можно применять 0,25 г/сут хингамина (делагила, резохина) или гид-роксихлорохина (плаквенила) в течение многих месяцев. При появлении признаков генерализации процесса (вовлечение в патологический процесс внутренних органов), а также признаков активности необходимо немедлен­но перейти на более действенную иммуносупрессивную терапию ГКС.

Таким образом, основным методом лечения СКВ является кортикосте­роидная терапия; при ее проведении следует придерживаться следующих принципов:

1. начинать лечение только при достоверном диагнозе СКВ (при подоз­рении на СКВ кортикостероиды назначать не следует);

2. доза ГКС должна быть достаточной для подавления активности па­тологического процесса;

3. лечение «подавляющей» дозой следует проводить до наступления вы­раженного клинического эффекта (улучшение общего состояния, нормали­зация температуры тела, улучшение лабораторных показателей, положи­тельная динамика органных изменений), обычно для этого требуется при­близительно 2 мес;

4. после достижения эффекта следует постепенно переходить на под­держивающие дозы;

5. обязательна профилактика осложнений кортикостероидной терапии.

Терапия ГКС показана при II иIII степени активности патологическо­го процесса, что всегда бывает при подостром и остром течении СКВ. Больным соII степенью активности назначают средние дозы (< 40 мг/сут) в течение 3—5 нед с постепенным сниженим дозы до минимальной под­держивающей.

При III степени назначают большие дозы [1 мг/(кгсут) и более]. Дли­тельность приема больших доз составляет 4—12 нед. Уменьшение дозы следует проводить медленно, под тщательным клинико-лабораторным кон­тролем, а поддерживающие дозы препаратов (10—15 мг) следует принимать многие годы.

Для предупреждения побочных действий ГКС применяют: 1) препараты калия (оротат калия, хлорид калия, панангин); 2) анаболические препара­ты (метандростенолон по 5—10 мг); 3) мочегонные (салуретики); 4) гипо­тензивные средства (ингибиторы АПФ); 5) антацидные препараты.

При развитии тяжелых осложнений назначают: 1) антибиотики (при вторичной инфекции); 2) противотуберкулезные препараты (при развитии туберкулеза, чаще всего легочной локализации); 3) препараты инсулина, диету (при развитии сахарного диабета); 4) противогрибковые средства (при кандидозе); 5) курс противоязвенной терапии (при появлении «стеро­идной» язвы).

Значительное подавление активности процесса после проведения пульс-терапии позволяет в дальнейшем назначать небольшие поддержи­вающие дозы кортикостероидов. Пульс-терапия наиболее успешна у боль­ных молодого возраста с небольшой длительностью заболевания.

Лечение ГКС не всегда оказывается успешным, что обусловливается: 1) необходимостью снижения дозы при развитии осложнений (хотя такая терапия эффективна у данного больного); 2) непереносимостью препара­тов; 3) резистентностью к терапии кортикостероидами (выявляется обычно достаточно рано). В подобных случаях (особенно при развитии пролифера-тивного или мембранозного люпус-нефрита) назначают цитостатики: цик-лофосфамид (болюсное введение в дозе 0,5—1 г/м²внутривенно ежемесяч­но в течение не менее 6 мес, а затем каждые 3 мес в течение 2 лет) в соче­тании с 10—30 мг/сут преднизолона. В дальнейшем можно возратиться к терапии ГКС, так как резистентность к ним обычно исчезает.

Для лечения менее тяжелых, но резистентных к ГКС проявлений бо­лезни назначают азатиоприн [1—4 мгДкгсут)] или метотрексат (примерно 15 мг/нед) и циклоспорин [менее 5 мгДкгсут)] в сочетании с невысокими дозами преднизолона (10—30 мг/сут).

Критериями оценки эффективности применения цитостатиков служат. 1) уменьшение или исчезновение клинических признаков; 2) исчезновение стероидорезистентности; 3) стойкое снижение активности процесса; 4) предотвращение прогрессирования люпус-нефрита.

Осложнения цитостатической терапии: 1) лейкопения; 2) анемия _итромбоцитопения; 3) диспепсические явления; 4) инфекционные ос­ложнения.

При появлении лейкопении (лейкоцитов менее 3,0 10⁹/л) дозу препара­та следует снизить до 1 мг/кг, а при дальнейшем нарастании лейкопении препарат отменяют и увеличивают дозу преднизолона на 50 %.

В последние годы широкое распространение получили экстракорпо­ральные методы лечения — плазмаферез, гемосорбция. Эти методы позво­ляют удалять из организма циркулирующие иммунные комплексы, повы­шать чувствительность клеточных рецепторов к ГКС, уменьшать интокси­кацию. Их применяют при генерализованном васкулите, тяжелом орган­ном поражении (люпус-нефрит, пневмонит, цереброваскулит), а также при выраженных иммунных нарушениях, плохо поддающихся кортикостероид­ной терапии.