Belyaev_Nuclea Physics of Medecine_Study Manual

функций биологической системы. Математическое описание движения радиотрассеров внутри системы называют кинетикой трассеров. Биологическая система представляется здесь как комбинация камер (или депо), связанных кинетическими процессами обмена вещества между камерами. Камерная модель состоит из конечного числа депо, каждое из которых ведет себя как отдельный гомогенный компонент целой биологической системы [11]. Камера может представляться либо отдельным физическим пространством, таким как плазма крови или ткань мозга, либо разными химическими формами (FDG против FDG-6-РО4), либо различными фармакологическими состояниями (связанное против несвязанного) радиотрассера, находящимися в одном и том же физическом пространстве.

Количество или накопление материала в камерах может быть описано системой дифференциальных уравнений первого порядка относительно параметров моделей, называемых константами скорости. Численные значения этих параметров управляются скоростью обмена вещества между камерами. Для случая, когда две камеры представляют отдельные различные объемы, параметрами, описывающими обмен или перенос материала между камерами, являются скорости тока или транспорта. Если же две камеры находятся в одном и том же физическом пространстве, но представляют разные химические формы или фармакологические состояния, то параметрами являются скорости трансформации из одного химического состояния или формы вещества в другое.

Фундамент для дифференциальных уравнений первого порядка, описывающих обмен вещества между камерами (либо трассера, либо родительского соединения), построен на законе сохранения масс или балансе масс (этот термин более распространен в данной области). Баланс масс в этих условиях, означает, что количество вещества, которое входит в камеру в единицу времени (англ. influx) минус количество вещества, которое покидает камеру в единицу времени (англ. efflux), равно количеству вещества, накапливающемуся в камере в единицу времени (скорость накопления). Соответствующее уравнение записывается в следующем виде:

Скорость накопления = influx – efflux. (3.1) Соединение может относиться либо к материнской субстанции в единицах массы (грамм или моль) или веществу трассера в едини-

91

цах радиоактивности (микрокюри). В условиях стационарного режима, при котором скорость накопления вещества равна нулю, уравнение баланса масс сводится к следующему:

[ifllux]ss [eflux]ss ,

(3.2)

где нижний индекс "ss" означает стационарный режим.

На рис. 3.2 показана гипотетическая камерная система, состоящая из трех камер C1, C2 и Сз и шести параметров скорости k1 – k6. В некоторых случаях параметры записываются с двумя индексами, определяющими номера двух связываемых камер.

Рис. 3.2. Гипотетическая камерная модель, состоящая из трех камер: С1, С2 и С3. Вещество обменивается или переносится между камерами со скоростями, пропорциональными шести параметрам скорости k1 – k6.

Дифференциальные уравнения, описывающие количество вещества в каждой камере, записывается в такой же форме, как и уравнение баланса масс (3.1):

dQ1 (t) / dt [k2Q 2 (t) k4Q 3 (t)] [k1Q1(t) k3Q1(t)];

dQ2 (t) / dt [k1Q1(t) k6Q 3 (t)] [k2Q 2 (t) k5Q 2 (t)]; (3.3)

dQ3 (t) / dt [k3Q1(t) k5Q 2 (t)] [k4Q 3 (t) k6Q 3 (t)],

где dQi(t)/dt (скорость накопления) – скорость изменения количества вещества в i-камере, которое равно концентрации вещества, ум-

92

ноженной на объем. Положительные члены дают значения influx, а отрицательные члены eflux. Количество вещества, выходящего из камеры, пропорционально количеству вещества, находящегося в камере.

Параметры скорости имеют размерность обратного времени и указывают, какая доля вещества выходит из камеры в данный момент за единицу времени. Если радиотрассер реально отслеживает системную субстанцию, то значение параметра для радиотрассера будет совпадать со значением параметра скорости для родительской субстанции.

Дифференциальные уравнения, описывающие скорость накопления материала в камере, можно также записать в терминах концентрации вместо абсолютного количества материала:

dC1 (t) / dt [k2C 2 (t) k4C 3 (t)] [k1C 1(t) k3C 1(t)];

dC2 (t) / dt [k1C 1(t) k6C 3 (t)] [k2C 2 (t) k5C 2 (t)]; (3.4)

dC3 (t) / dt [k3C 1(t) k5C 2 (t)] [k4C 3 (t) k6C 3 (t)].

Эти уравнения в равной степени применимы для трассеров и родительского материала. Так как в ПЭТ и ОФЭКТ измеряется обычно не абсолютное количество, а концентрация радиотрассера, то при кинетическом моделировании и камерном анализе, как правило, применяется система уравнений в форме (3.4).

4. Допущения камерного моделирования

Успешное применение простых камерных моделей к сложным биологическим системам требует выполнения многих допущений или предположений. Эти допущения, как правило, полностью не соблюдаются, так что успех использования таких моделей зависит от того, производят ли погрешности в этих допущениях приемлемые погрешности в модельных измерениях.

Другими словами, большинство применений кинетики трассеров включают определенное количество предположений, которые должны выполняться, чтобы измерения, полученные относительно биологической системы, могли считаться корректными. Эти предположения или допущения разделяются на две категории: 1) предположения, которые относятся к самой биологической системе и к

93

радиотрассеру, применяемому при измерениях; 2) предположения, которые относятся к специфическим экспериментальным процедурам, применяемым при выполнении измерений. В этом разделе рассмотрим первую категорию.

Камерное моделирование по своей природе предполагает, что каждая камера является "хорошо перемешанной", т.е. внутри камеры отсутствует градиент концентрации трассера. Поэтому все молекулы трассера имеют равную вероятность обмена с другими камерами. Допущение гомогенности позволяет упростить математическое описание, однако ограничивает возможность корректного описания некоторых биологических структур. Например, камерная модель не может включать изменение концентрации в капиллярах от артериальной до венозной областей, или гетерогенное распределение рецепторов в небольшом объеме ткани. Часто в ПЭТприложениях, данное предположение нарушается по причине самой природы визуализационного процесса из-за низкого разрешения. В реконструированном изображении даже данные отдельного пикселя представляют смешение отсчетов, создаваемых разными тканями.

Все процессы биологической системы, которые влияют на кинетическое поведение радиотрассеров, должны находиться в течение эксперимента в установившемся (стационарном) режиме или состоянии. Здесь необходимо подчеркнуть разницу между понятиями стационарного и равновесного состояний. Существование установившегося режима предполагает, что количество или концентрация материала в каждой камере системы остается постоянным во времени. При этом, однако, не требуется существования равновесной ситуации, при которой имеет место нулевой чистый (суммарный или балансный) перенос материала между камерами. Стационарное состояние требует только, чтобы суммарная скорость, с которой вещество входит в камеру, равнялась суммарной скорости, с которой оно покидает камеру. Это различие поясняется на рис. 3.3.

На практике возможны случаи, когда выполняется только одно из двух условий. Например, в ситуации, показанной на рис. 3.3,а, если k2 = k4 = 0 и k1C0 = k3C1, в камере С1 будет существовать стационарное состояние, однако, равновесия между C0 и С1 или между С1 и С2 не будет. Одиночная камера может находиться в стационарном или нестационарном (переходном) состоянии, в то время

94

как две камеры находятся либо в состоянии равновесия между собой, либо в состоянии неравновесия. На практике требование стационарности означает, что концентрация или количество родительской субстанции в определенной камере должно оставаться постоянным в течение эксперимента и, следовательно, скорость переноса (или метаболизм) родительской субстанции должна быть постоянной во временных рамках исследования.

Рис. 3.3. Иллюстрация различия между стационарным состоянием и равновесием. Камера С1 (а) находится в стационарном состоянии, если полное количество материала, входящего в камеру в единицу времени по пути k1 и k4, равняется полному количеству материала, покидающего камеру в единицу времени по пути k2 и k3. Условие равновесия относится к взаимосвязи между двумя камерами. Две камеры (б) находятся в состоянии равновесия, если суммарный перенос материала между ними равен нулю. Скорость переноса из камеры C1 в камеру С2, задаваемая произведением k1C1, должна равняться скорости переноса из камеры С2 в камеру С1, задаваемой произведением k2C2

Требования стационарного режима предъявляется только к системному веществу, но не к радиотрассеру. Возьмем измерение метаболизма глюкозы с помощью [18F]FDG. Концентрация системной глюкозы в церебральных капиллярах и тканях мозга и концентрация глюкозы-6-фосфата в тканях мозга должна быть постоянной во

95

время исследования, поддерживая постоянными суммарные скорости переноса глюкозы и фосфорилирования. Однако концентрация трассера (аналог глюкозы [18F] FDG) в камерах может изменяться и изменяется свободно в зависимости от времени. Хотя стационарный режим требуется для системной субстанции глюкозы, глюкоза не находится в равновесии между камерами, потому что всегда имеет место суммарный поток глюкозы из крови в ткань.

Концентрация трасcера, вводимого в систему, предполагается достаточно малой, чтобы не оказывать влияния или не возмущать систему своим присутствием. Соблюдение этого условия гарантирует, что процессы, управляющие кинетическим поведением радиотрассера, остаются первого порядка, и что закон сохранения масс выполняется.

5. Скорости усвоения и выведения, время транзита и объем распределения

Камерный анализ и методы кинетики трассеров оказываются полезными только при условии четкой взаимосвязи между коэффициентами уравнений транспорта масс и физиологическими или биохимическими параметрами, связанными с исследуемой биологической функцией. В этом разделе рассматривается физиологическая значимость констант скорости камерных моделей. При написании раздела использовался материал обзорных работ [2, 13].

5.1. Физиологическая значимость параметров модели для камерного анализа [15O]H2O

5.1.1.Дифференциальное уравнение кинетики радиотрассера [15O]H2O в мозге

Хорошим примером применения камерного анализа для квантификации важного физиологического параметра является динамическое измерение и моделирование кинетики радиотрассера [15O]H2O в ткани мозга с помощью ПЭТ. Чтобы связать ПЭТизмерения с биологической функцией, необходимо хорошее понимание биохимии радиотрассера, что подразумевает адекватное зна-

96

ние in-vivo биологическое поведение трассера и включает следующее:

механизм транспорта между кровью и мозгом;

возможное захватывание, метаболизм, синтез или расщепление трассера;

возможную инверсию любого захвата или метаболических процессов;

распределение в крови, т.е. скрепление с протеином плазмы крови, красными кровяными тельцами;

возможное образование и присутствие радиомеченых метаболитов в крови;

возможное образование и присутствие радиомеченых мета-

болитов в мозге.

Отметим некоторые свойства [15O]H2O, важные для камерного анализа. Период полураспада [15O]H2O составляет 122 с. Вода не захватывается и не метаболизируется в ткани мозга. Для описания

in-vivo распределения воды в мозге достаточно однокамерного представления свободной [15O]H2O. Вода переносится через барьер кровь-мозг (БКМ) за счет пассивной диффузии. БКМ имеет высокую проницаемость для воды, поэтому вода может быстро диффундировать в мозг и обратно. Вода не связывается протеином плазмы. Она диффундирует в красные кровяные тельца, но приходит в быстрое равновесие с плазмой, и радиоактивность красных кровяных телец можно считать доступной для транспорта в мозг.

Ни в мозге, ни в крови нет меченых метаболитов.

Учитывая эти свойства in-vivo поведения [15O]H2O, можно предложить однокамерную модель или, если артериальную плазму рассматривать как отельную камеру, двухкамерную модель. Такая

простая модель, содержащая депо крови, и два параметра скорости, описывающие обмен [15O]H2O между кровью и мозгом, представлен на рис. 3.4.

97

Рис. 3.4. Камерная модель для [15O]H2O. Модель состоит из камеры, представляющей артериальную плазму, и однокамерной модели ткани, представляющей ткань мозга. Сap и Сb – концентрации радиотрассера в артериальной ткани (мкКи/мл крови) и мозге (мкКи/мл мозга); K1 и k2 – параметры скорости, описывающие транспорт радиотрассера через барьер кровь-мозг (БКМ)

Константа (или параметр) скорости K1 обозначена заглавной буквой, чтобы подчеркнуть отличие в единицах измерения от параметра k2, потому что единицами измерения в Cap являются мкКи/мл крови, а не мкКи/мл мозга. Так как influx и eflux для камеры выражаются в одинаковых единицах, то K1Cap(t) и k2Cb должны иметь одинаковую размерность. Отсюда размерность K1 получается [мл крови/мин/мл мозга], так чтобы произведение K1Cap имело размерность [мкКи/мин/мл крови].

Уравнение баланса масс, как описывалось ранее, имеет вид

Скорость измерения концентрации = influx – eflux.

(3.5)

Соответствующие линейные дифференциальные уравнения для простой камерной модели записываются в следующей форме:

	dCb	(t)	K1Cap	(t) k2Cb (t),	(3.6)
	dt

где dCb(t)/dt – первая производная от [15O]H2O в мозге, представляющая скорость изменения концентрации.

98

5.1.2. Скорости усвоения

Физиологическое определение и значимость K1 можно вывести из соотношения, предложенного в работе [12]:

K1 f [1 exp( PS / f )] f E0 , мл крови/мин/мл мозга, (3.7)

где f – поток крови, называемый удельным (или специфическим) массовым или удельным объемным, так как его размерность совпадает с размерностью K1; PS – произведение проницаемости капилляров на площадь поверхности, причем проницаемость выражается в единицах (см/мин), и площадь поверхности в единицах (см2/мл).

Член [1-exp(-PS/f)] изменяется от нуля, когда PS << f, до 1, когда PS >> f. Этот член часто называют однопроходной экстрационной фракцией и обозначают как E0. Он представляет относительную долю радиотрассера (или родительского вещества) в артериальной плазме, которая проникает через БКМ и входит в мозг при однократном проходе через капилляры. Радиотрассер не остается в мозге и может обратно вернуться в капилляры. Такие события (выход и обратное вхождение в капилляры) могут произойти несколько раз за время одного транзита.

Так как полная скорость прохождения радиотрассера через капилляр дается в виде f×Cap, а скорость потребления мозгом равна K1 ×Cap, то доля радиотрассера E0, которая входит в мозг из крови равна

E	K1 Cap	K f ,	(3.8)
0	1
	f Cap

что совпадает с определением E0 в уравнении (3.7). Обычно константу скорости K1 называют константой скорости усвоения (или потребления). Она описывает ненаправленную скорость переноса радиотрассера из крови в мозг и зависит от потока крови и проницаемости проницаемости капиллярной мембраны.

5.1.3. Скорости выведения

Коэффициент k2 представляет чистую константу скорости, имея размерность [мин-1], и описывает скорость выведения радиотрассе-

99

ра или родительского вещества из мозга обратно в кровь. Этот коэффициент обычно называют константой скорости выведения, и подобно K1 он зависит от потока крови и капиллярной проницаемостью.

Примером использования этого понятия является клиническое исследование почечного выведения. Эксреторная функция почек связана с двумя путями метаболизма: пассивная фильтрация через клубочки и активная секреция через трубочки. Скорость выведения вещества через эти механизмы k дается выражением

k Cu V / Cap ,

(3.9)

где Cu и Cap – концентрации вещества урины и плазмы; V – скорость образования урины в мл/мин.

При оценке трубочной секреции широко применяется гиппуран, меченый йодом-131. Для измерения кривой зависимости концентрации активности радиотрассера от времени в каждой почке можно использовать динамическую визуализацию гамма-камерой. Альтернативно, для измерения почечного потока крови, как маркера функции почек, применяют динамическое ПЭТ сканирование с радиотрассером рубидий-82 и однокамерную тканевую модель.

5.1.4. Время транзита

Среднее время транзита в ткани τm воды или другого соединения, которое не захватывается или не матаболизируется, вычисляется через обратную величину константы скорости выведения k2 и определяется как среднее время пребывания трассера или родительской молекулы в тканевой камере до их удаления. Аналогично, биологическое время полувыведения τ1/2 родительской субстанции или радиотрассера из камеры определяется как время, в течение которого из камеры выводится половина трассера. Соответствующие формулы имеют вид:

m 1/ k2 ; 1/ 2

0.693/ k2.

(3.10)

5.1.5. Объемы распределения

Важный физический смысл имеют не только константы скорости, но также и их отношения. Рассмотрим уравнение (3.6) в режиме стационарности. Так как в этом режиме dCb(t)/dt = 0, то отсюда

100