55. Синтез и использование кетоновых тел. Гиперкетонемия, кетонурия, ацидоз при сахарном диабете и голодании.

Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления (рис. 8-32). Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА (рис. 8-33). С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело - β-гидроксибутират путём восстановления.

В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови - именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами.

При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

406

Рис. 8-32. Активация синтеза кетоновых тел при голодании. Точечные линии - скорость метаболических путей снижена; сплошные линии - скорость метаболических путей повышена. При голодании в результате действия глюкагона активируются липолиз в жировой ткани и (3-окисление в печени. Количество оксалоацетата в митохондриях уменьшается, так как он, восстановившись до малата, выходит в цитозоль, где опять превращается в Оксалоацетат и используется в глюконеогенезе. В результате скорость реакций ЦТК снижается и, соответственно, замедляется окисление ацетил-КоА. Концентрация ацетил-КоА в митохондриях увеличивается, и активируется синтез кетоновых тел. Синтез кетоновых тел увеличивается также при сахарном диабете (см. раздел 11).

407

Рис. 8-33. Синтез кетоновых тел в митохондриях гепатоцитов. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел (ГМГ-КоА-синтаза) ингибируется свободным КоА. - реакция идёт неферментативно при высокой концентрации кетоновых тел в крови.

Регуляция синтеза кетоновых тел. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел - ГМГ-КоА синтаза.

• ГМГ-КоА-синтаза - индуцируемый фермент; его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Концентрация жирных кислот в крови увеличивается при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или физической работе.

• ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А.

• Когда поступление жирных кислот в клетки печени увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным.

• Если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то, соответственно, увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

Окисление кетоновых тел в периферических тканях

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом

408

глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

β-Гидроксибутират (рис. 8-34), попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сук-цинил-КоА - донором КоА:

Ацетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил- КоА + Сукцинат.

Рис. 8-34. Окисление кетоновых тел в тканях.

Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их "на экспорт". Кетоновые тела - хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата - 26 молекул.

Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях - к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5), способными к диссоциации:

СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+.

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза - одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию.

Гиперкетонемия — это накопление кетоновых тел в крови. К ним относятся ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота, ацетон.

Основной причиной гиперкетонемии является увеличение содержания в крови свободных жирных кислот — гиперлипацидемия. Последняя связана с усилением липолиза в жировой ткани, например, при сахарном диабете I типа, лихорадке, во втором периоде голодания.

Избыток свободных жирных кислот поступает в печень, где под действием ферментов р-окисления образуется большое количество ацетил-КоА. Какая-то его часть подвергается дальнейшим превращениям в цикле Кребса (интенсивность этого процесса зависит от энергетических потребностей гепатоцитов), а оставшееся неиспользованное количество идет на образование кетоновых тел, которые поступают в кровь и могут быть утилизированы как ценный энергетический субстрат периферическими клетками.

При некоторых заболеваниях, например, при сахарном диабете I типа, использование кетоновых тел клетками нарушается. Это усугубляет гиперкетонемию.

Гиперкетонемия всегда сопровождается кетонурией (ацетонурией) — появлением кетоновых тел (ацетона) в моче.

Кетонурия

   Обнаружение кетоновых тел в общем анализе мочи называют - кетонурия. В норме кетоновые тела в моче не обнаруживаются, так как ежедневно выводятся из организма органами выделения, в количестве 25-50 мг в сутки. К таким телам относятся ацетон, уксусная и бета-осмолярная кислоты. В моче здорового человека медики не выявляют кетоновых тел.

Причины появления кетоновых тел

   К причинам накапливания в моче кетоновых тел относятся многие причины, некоторые из них несут угрозу нормальной жизнедеятельности организма. Вот одни из причин:

• длительное голодание организма;

• общее переохлаждение;

• физические перегрузки;

• беременность;

• чрезмерное употребление белков с пищей;

• грипп;

• анемия;

• рак и другие заболевания.

   Если кетонурия спровоцирована сахарным диабетом, то наличие кетоновых тел в моче является своеобразным сигналом для организма о том, что нужно пересмотреть свой рацион питания.

   Часто такая патология встречается, если нарушен баланс между употребляемыми жирами и углеводами. Если кетонурия сопровождается сильно выраженным плодовым запахом мочи (чаще яблочным), то это говорит о высоком содержании глюкозы в моче при сахарном диабете.

   При обнаружении кетоновых тел в моче при сахарном диабете, медики говорят о переходе заболевания в более тяжелую стадию. Очень большое содержание в моче ацетона и уксусной кислоты при сахарном диабете, свидетельствует о приближении состояния гипергликемической комы у больного.

   Если при исследовании анализа мочи больного, в ней обнаружен только ацетон без содержания глюкозы, то речь идёт о другом заболевании, не имеющем отношения к диабету.

Ацидоз (от лат. acidus — кислый) — cмещение кислотно-щелочного баланса организма в сторону увеличения кислотности (уменьшению рН).

Причины ацидоза 

Обычно продукты окисления органических кислот быстро удаляются из организма. При лихорадочных заболеваниях, кишечных расстройствах, беременности, голодании и др. они задерживаются в организме, что проявляется в лёгких случаях появлением в моче ацетоуксусной кислоты и ацетона (т. н. ацетонурия), а в тяжёлых (например, при сахарном диабете) может привести к коме.