Антагонисты альдостерона

Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез альдостерон-индуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:

• повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной мембраны;

• активируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу базальной мембраны;

• стимулируют синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К⁺.

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах²¹. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na⁺, K⁺-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается интенсивной пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками, выводится с мочой в неизмененном виде (20 — 35%). Образует активный метаболит калия канреонат. Период полуэлиминации спиронолактона — 1,6 ч, калия канреоната — 5 ч. При сердечной недостаточности элиминация удлиняется.

Показания к применению спиронолактона следующие:

• первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников);

• торичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);

• систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

• артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

• гипокалиемия;

• гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:

• гиперкалиемию;

• метаболический ацидоз;

• гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);

• диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка);

• головную боль, тремор, атаксию;

• кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.