Рак предстательной железы

Продемонстрировано, чтосточкизренияэффективности(субъективныхиобъективных реакций) лечения, комбинация золадекса 3.6 мг депо и ЦПА не является более предпочтительнымпосравнениюсмонотерапиейзоладексом3.6 мгдепо

Такимобразом, применениеагонистовЛГРГвсочетанииилибезантиандрогенов в настоящее время является «золотым стандартом» первой линии гормонотерапии местно-распространенногоиметастатическогоРПЖ.

Блокаторы синтеза андрогенов – новая группа лекарственных препаратов, используемая при лечении гормоночувствительного РПЖ, резистентного к кастрационным методам терапии. Первым препаратом из этого ряда является абиратерона ацетат, который ингибирует фермент CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома Р450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из холестерина и внегонадных андрогенов в надпочечниках, яичках и других органах и тканях, а также непосредственно в ткани предстательной железы. Максимальновозможноеподавлениепродукциитестостеронаявляетсяпатогенетически оправданной лечебной тактикой, т.к. развитие кастрационно-резистентного РПЖ обусловлено существенным увеличением чувствительности андрогенных рецепторов в клетках опухоли, что приводит к их активации даже в условиях низкой концентрации тестостерона. Эффективность абиратерона ацетата подтверждена рядом крупных исследований. Так многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, включившее 1195 больных, ранее получивших химиотерапию доцетакселом, показало эффективность и безопасность применения абиратерона ацетата у данного тяжелого контингента больных. В группе терапии абиратерона ацетатом медиана длительности проводимой терапии составила 8 мес, в группе плацебо - 4 мес. Медиана общей выживаемости в группе исследуемого препарата составила 14,8 мес, в контрольной группе - 10,9 мес. Таким образом, в группе абиратерона отмечено снижение показателя общей смертности на 35,4% по сравнению с контролем (0Р=0,65; 95% ДИ: 0,54-0,77; р<0,001). Крометого, времядобиохимическогопрогрессирования(10,2 против6,6 мес), медиана времени до радиологического прогрессирования (5,6 против 3,6 мес) были также существенно выше в группе абиратерона (р<0,001). Субъективный ответ на терапию в виде уменьшения интенсивности костных болей был также более выраженным в группе абиратерона (44 против 27%; р=0,002). Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами при проведении терапии являлись те, которые были связаны с приемом глюкокортикоидов (преднизолона). Они были отмечены с одинаковой частотой в обеих группах больных и в большинстве случаев были легкой илисреднейстепенивыраженности.

ПрименениегормонотерапииприлеченииРПЖ

Неоадъювантная гормональная терапия в комбинированном лечении локализованногоРПЖ

Как известно, радикальная простатэктомия (РПЭ) за годы применения зарекомендоваласебя«золотымстандартом» лечениялокализованныхформРПЖ.

До настоящего времени проведение неоадъювантной гормональной терапии передрадикальнойпростатэктомиейнельзясчитать«руководствомкдействию». Темне менее, в современных условиях неоадъювантная гормональная терапия применяется у пациентовкаксместнораспространенным, такилокализованнымракомпростаты.

По результатам нескольких исследований было установлено, что трехмесячный курс неоадъювантной терапии имеет целый ряд преимуществ. Во–первых, на фоне гормонального лечения объем предстательной железы уменьшается на 30–35%, что может несколько облегчить ход последующей операции при апикальной локализации опухолиилибольшихразмерахпростаты. Во–вторых, припроведениинеоадъювантной терапии у больных с клинически локализованным раком (стадии Т1с или Т2) частота обнаружения позитивного хирургического края снижается примерно на 50%, а некоторыми авторами даже описано выявление стадии рТо в 16% случаев после радикальнойпростатэктомии. В–третьих, предполагается, чтогормонотерапияприводит к регрессии микрометастазов карциномы простаты, хотя данное утверждение достовернонедоказано.

По данным Amling C., в последние годы опубликовано около 20 работ о роли неоадъювантного лечения перед радикальной простатэктомией в течение 3 месяцев у пациентов с клинической стадией Т3. Например, в исследовании SWOG 9109 были проанализированырезультаты4–месячнойнеоадъювантноймаксимальнойандрогенной блокадыу62 больныхсклиническимистадиямиТ3 иТ4. Среднийсрокнаблюденияза пациентами составил 6,1 года. Опухоль оказалась локализованной при морфологическом исследовании в 62% случаев, у 30% больных был обнаружен позитивный хирургический край. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила

70%.

Особенностью целого ряда исследований о применении 3–месячной неоадъювантной гормонотерапии в режиме максимальной андрогенной блокады (гозерелин 3,6 мг, бикалутамид 50 мг) у пациентов с клинически локализованными опухолямиявляетсятотфакт, чтоумногихбольныхкмоментувыполненияоперациине было достигнуто снижения уровня ПСА менее 0,4 нг/мл. Частота биохимического рецидива рака простаты через 3 года наблюдения у мужчин, получавших и не получавшихгормональноелечение, при этомсущественно неотличалась. При сводном анализе полученных данных было высказано предположение о возможной недостаточнойдлительности3–месячногокурсанеоадъювантнойтерапии.

По данным клиники Mэйо, располагающей опытом нескольких тысяч РПЭ, почти у половины больных с клинически локализованным РПЖ при послеоперационном морфологическом исследовании выявили инвазивный рост в парапростатическую клетчатку, прорастание в семенные пузырьки или метастазы в тазовых лимфатических узлах. Увеличению числа нерадикальных операций способствует также стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатовиприменениевсвязисэтимнервосберегающей(длясохраненияпотенции) и уретросберегающей (для улучшения функции произвольного мочеиспускания) техники при недооценке возможности экстракапсулярного распространения опухоли. Так, по данным различных хирургов, количество операций, сопровождающихся наличиемопухолиполиниирезекции, составляет0–71% (всреднем28%).

При анализе операционного патоморфологического материала после 1,088 РПЭ, выполненных в клинике Mэйо у больных с клинической стадией Т3 (выход опухоли за пределы капсулы предстательной железы), наличие опухолевого роста по линии резекциивыявленоу537 (49%) больных, ау326 (30%) больныхобнаруженыметастазы в регионарных лимфатических узлах. Метод неоадъювантной (предоперационной)

гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию. В последующем были опубликованы данные об увеличении 10– и 15–летней выживаемости больных местнораспространенным РПЖ, которым перед РПЭ выполнялась хирургическая кастрация. Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза (программируемой гибели) злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работнаперевивныхопухоляхумышей.

Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использовать агонисты ЛГРГ (гозерелин, леупролид) и нестероидные антиандрогены (бикалутамид, флутамид), которые применялись в основном в режиме комбинированной(максимальной) андрогеннойблокады.

Так, в одном исследовании наблюдали две группы пациентов (сТ2вNxM0), перенесших только радикальную простатэктомию или операцию с предшествовавшей неоадъювантнойтерапиейлеупролидомвсочетаниисбикалутамидомнапротяжении3 месяцев. Припроведениинеоадъювантноймаксимальнойандрогеннойблокадычастота обнаружения позитивного хирургического края оказалась ниже, чем у пациентов без гормонотерапии, однако через 5 лет после оперативного лечения количество больных без биохимического рецидива опухоли в обеих группах достоверно не отличалось

[Soloway M. ссоавт.].

По данным Schulman C., трехмесячная неоадъювантная терапия аналогом гормонов гипофиза и бикалутамидом также существенно не повлияла на вероятность роста уровня ПСА по сравнению с пациентами, перенесшими РПЭ без дополнительноголечения(срокнаблюдения– 4 года, стадияТ2–3N0M0).

Количествоработоболеепродолжительныхкурсахгормональноголеченияперед радикальнойоперациейсравнительноневелико. Внескольких публикацияхGleave M. с соавт. была продемонстрирована лучшая эффективность неоадъювантной терапии в течение 8 месяцев по сравнению с 3–месячным курсом. При длительном мониторинге уровня сывороточного ПСА отмечалось его снижение и после 3 месяцев лечения с последующим достижением порогового значения через 7–8 месяцев гормонотерапии. Из 154 пациентов, лечившихся более длительное время, стадия рТ2 была диагностирована в 74% случаев, позитивный край выявлен у 6%, а метастазы рака в лимфатическихузлах– у2% больных. Поданнымтехжеавторов, частотаростауровня ПСА после радикальной простатэктомии оказалась на 40% ниже среди больных, получавшихпродолжительноенеоадъювантноегормональноелечение.

Таким образом, неоадъювантная гормонотерапия локализованного РПЖ не улучшаетрезультатылечения.

Адъювантная гормональная терапия в комбинированном лечении локализованногоРПЖ

Несмотря на то, что у большинства больных с клинически локализованным (интракапсулярным) РПЖ в результате хирургической операции достигается полное излечение от болезни, у 30% пациентов после РПЭ развивается рецидив заболевания. Первоначально, какправило, уэтихбольныхразвиваетсябиохимическийрецидив(рост уровняПСАвсыворотке) безпризнаковместногорецидиваилигенерализации. Наэтой стадии в организме больного существуют микроскопические группы клеток РПЖ, которыенемогутбытьвыявленысуществующимиметодамидиагностики.

РазвитиеПСА–прогрессированияможетотражатькакместныйрецидивболезни, так и диссеминацию опухолевых клеток по лимфатическим путям и внутренним органам. Проведение адъювантного гормонального лечения наиболее целесообразно на этой стадии заболевания, так как эффективность терапии более высока при небольшой опухолевой массе. Кроме того, при минимальных проявлениях болезни общее состояние больного остается хорошим, что позволяет назначать адекватные дозы и режимылечения.

Адъювантная гормональная терапия после РПЭ назначается в основном при выявлении инвазии опухоли за пределы капсулы предстательной железы, опухолевого ростаполиниирезекцииилиметастазоввтазовыхлимфатическихузлах. Кнастоящему времени проведено несколько крупных исследований, которые показали преимущество немедленной адъювантной гормонотерапии перед наблюдением после РПЭ. У пациентов, получавших немедленную гормонотерапию, значительно реже развивались такие осложнения РПЖ, как боли в метастатических очагах, инфравезикальная обструкция, требующая выполнения трансуретральной резекции предстательной железы, патологическиепереломы, компрессияспинногомозга.

Вспециальном исследовании, посвященном применению послеоперационной гормонотерапии у больных без метастазов в лимфатических узлах, безрецидивная выживаемость в течение 5 лет регистрировалась на 25,2% чаще. Наиболее часто адъювантную гормонотерапию назначают больным, у которых выявляют метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. В исследовании ECOG продемонстрированостатистически достоверноеувеличениеобщей выживаемости при проведении адъювантного лечения после РПЭ при выявлении метастазов в лимфатическихузлах. РецидивыРПЖвтечение7 летпослеоперациидиагностированы только у 14,9% больных, получавших немедленную послеоперационную гормонотерапию, иу89,4% больных, которымадъювантноелечениенепроводилось.

Врамках программы ЕРС (ранний рак предстательной железы) было проведено большое исследование, посвященное оценке эффективности адъювантной гормонотерапии (включало 8013 больных). Больным после местного лечения (РПЭ, лучеваятерапияилинаблюдение) назначалигормонотерапиюбикалутамидомвдозе150 мг, контрольнаягруппаполучалаплацебо.

После наблюдения в течение 3 лет выявлено достоверное снижение риска прогрессирования РПЖ (на 42%) и риска развития костных метастазов (на 33%) в группе пациентов, получавших бикалутамид. Также отмечено, что снижение риска прогрессирования болезни при назначении бикалутамида 150 мг особенно выражено в подгруппебольныхслимфогеннымиметастазами.

Неоадъювантная гормональная терапия в комбинированном лечении местнораспространенногоРПЖ

Влечении локальных или местнораспространенных стадий РПЖ доминирующую роль играет лучевая терапия. На сегодняшний день накоплен значительный опыт по использованию этого метода у данной группы больных. Основными требованиями, предъявляемыми к лучевой терапии, являются конформность, высокодозностьиминимальнаянагрузканакритическиеорганы.

Однако увеличение дозы лучевой терапии приводит к увеличению частоты и выраженности побочных токсических эффектов со стороны окружающих органов, в первую очередь, мочевого пузыря и прямой кишки. Проведение неоадъювантной гормонотерапии перед дистанционным облучением позволяет уменьшить объем предстательной железы и соответственно уменьшить объем окружающих тканей, попадающих в зону облучения. Так, после 3 месяцев неоадъювантной терапии гозерелином объем предстательной железы уменьшается на 37%, а лучевая нагрузка на мочевойпузырьипрямуюкишкуснижаетсясоответственнона46 и18%.

Засчетменьшейлучевойнагрузкинаокружающиетканипосленеоадъювантной гормонотерапии возможно подведение к предстательной железе более высокой дозы облучения, чтоприводиткповышениюэффективностилучевоголечения.

Уменьшение массы опухоли перед облучением могло оказать положительное влияние на результаты лечения. Сигмовидные кривые зависимости «доза–эффект» показывают, что туморорицидность одной и той же дозы облучения выше при небольшой массе опухоли. Исследование 8610 Онкологической группы лучевой терапии показало, что неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией уменьшает частоту местных рецидивов, увеличивает длительность безрецидивного периода, ноневлияетнаобщуювыживаемость.

Вбольшом рандомизированном исследовании было показано, что местный рецидив в течение 8 лет после лучевой терапии локализованных и местнораспространенных форм РПЖ развился у 37% больных, получавших неоадъювантнуюгормональнуютерапиюпосхемемаксимальнойандрогеннойблокады (гозерелинибикалутамид), иу49% больных, которымнеоадъювантнаягормонотерапия не проводилась. Выживаемость больных в группе комбинированного лечения также оказалась более высокой, но различия не были статистически значимыми. В другом исследовании больным РПЖ через 2 года после окончания ДЛТ выполняли биопсию предстательной железы. Остаточная опухоль в биопсийном материале выявлена у 29% больных, которым проводили неоадъювантную терапию по схеме максимальной андрогеннойблокадывтечение3 месяцевпередоблучением, иу69% больных, которые гормональноелечениенеполучали.

Важно оптимизировать показания для гормонотерапии перед лучевой терапией. Gleave с соавт., используя высокочувствительный метод определения ПСА как маркера заболевания, показали, что максимальный эффект достигается при проведении гормонотерапии в течение 8 месяцев. Если сегодня целесообразность циторедукции перед лучевой терапией является доказанным фактом, то эффективность неоадъювантной гормонотерапии следует еще оценить в соответствующих рандомизированных исследованиях. При трехмесячном сроке проведения

неоадъювантнойгормонотерапиимаксимальныйэффектбудетдостигнутуоднойтрети пациентов.

Нередко неоадъювантную гормонотерапию с целью уменьшения объема предстательной железы назначают перед проведением брахитерапии, так как выполнение эффективной имплантации радиоактивных зерен возможно при объеме простаты, не превышающем 50–60 куб. см. Назначением гозерелина и бикалутамида в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ) в течение 3 месяцев удается достичьциторедуктивногоэффекта, которыйвнекоторыхслучаяхдостигает50%, после чего, как правило, отмечается существенное уменьшение степени инфравезикальной обструкции и объема предстательной железы, что позволяет улучшить доступ к предстательной железе при проведении брахитерапии, при этом исключается препятствиесосторонылобковойдуги.

Адъювантная гормональная терапия в комбинированном лечении местнораспространенногоРПЖ.

Проведение гормональной терапии во время и после окончания курса лучевой терапии также позволяет улучшить результаты лечения больных РПЖ. В большом исследовании, включающем 977 больных, сравнивали эффективность самостоятельной ДЛТ РПЖ и облучения с последующей адъювантной терапией гозерелином в течение всей жизни пациента. Адъювантная гормонотерапия привела к увеличению безрецидивной выживаемости до 60% по сравнению с 44% в группе только лучевого леченияиуменьшениючастотыразвитиябиохимическогорецидиваРПЖс53% до20% (присреднемпериоденаблюдения4,5 года).

Наиболее эффективна оказалась адъювантная гормонотерапия в подгруппе больных с плохими прогностическими факторами: выраженным распространением опухоли за пределы капсулы и на окружающие органы и низкой степенью гистологическойдифференцировкиРПЖ.

Вдругом исследовании, проведенном Европейской группой по изучению рака, терапию гозерелином проводили в течение 3 лет после ДЛТ местнораспространного РПЖ. Общая 5–летняя выживаемость больных, получавших адъювантную гормональную терапию, достоверно превышала выживаемость в группе больных, которым проводили только облучение, а гормонотерапию назначали при рецидиве заболевания (соответственно 79 и 62%). Кроме того, показатель безрецидивной выживаемоститакжеоказалсязначительновышевгруппеадъювантноголечения(85%) посравнениюсгруппойлучевойтерапии(48%). Средняядлительностьбезрецидивного течения составила 6,6 лет в группе комбинированного лечения и 4,4 года в группе больных, неполучавшихадъювантногогормональноголечения.

Следует отметить, что оптимальная длительность адъювантной гормонотерапии после лучевой терапии в настоящее время не определена, но продолжительность курса гормональноголеченияменее6 месяцевнеприводиткулучшениюрезультатовлечения.

Впоследние годы в клинической практике стали использоваться режимы интермиттирующей (прерывистой) гормональной терапии нестероидными антиандрогенами. В некоторых исследованиях показана одинаковая эффективность адъювантной интермиттирующей и непрерывной гормонотерапии после лучевого или хирургического лечения РПЖ, но число больных и сроки наблюдения невелики,

поэтому вопрос о возможности проведения прерывистой гормонотерапии с адъювантнойцельюнуждаетсявдальнейшемизучении.

Исследования 8531 RTOG и EORTC продемонстрировали уменьшение частоты местных рецидивов, увеличение длительности безрецидивного периода и (EORTC) улучшение общей выживаемости. Оба исследования продемонстрировали целесообразность добавления гормонотерапии к лучевой терапии с точки зрения возникновения местных рецидивов, однако механизм этого явления пока не ясен. Ни одно исследование не попыталось пока объяснить необычный потенцирующий эффект циторедукции перед лучевой терапией, который, как известно, может наблюдаться и улучшаетрезультатылеченияпослелучевойтерапии.

Таким образом, неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия с применением современных эффективных препаратов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных РПЖ. Грамотный подбор лекарственных препаратов позволяетминимизироватьпобочныеэффектыинепрекращатьнеобходимоголечения.

Гормонотерапияместно-распространенногоиметастатическогоРПЖ

В настоящее время остается спорным вопрос об оптимальном времени назначения гормональной терапии больным распространенным раком предстательной железы. Следует ли назначать гормональную терапию сразу после выявления местнораспространенного и бессимптомного метастатического рака предстательной железы, или следует отсрочить ее проведение до появления признаков и симптомов клиническогопрогрессирования?

Отсутствиеоднозначногоответанавопросоположительныхрезультатахранней гормональной терапии для показателей выживаемости и качества жизни объясняется недостаточным количеством качественных рандомизированных контролируемых исследований. Многие исследования имеют серьезные методологические погрешности в связи с небольшим числом включенных пациентов, недостаточной мощностью, отсутствием стратификации пациентов в зависимости от стадии распространенного ракапредстательнойжелезы(местно-распространенныйракпростаты, метастатический рак простаты или рак простаты с поражением лимфатических узлов) и применением различныхметодов, препаратовисхемпоследующегонаблюдения.

Принимаявовниманиеэтиограничения, следуетотметить, чторекомендациипо выбору ранней или отсроченной гормональной терапии основаны на данных 3 систематическихобзоровпубликаций, одинизкоторыхявляетсяметаанализом. Доклад, представленный Управлениемполитикииисследованийвздравоохранении(Agency for Health Care Policy and Research – AHCPR), указал на некоторые преимущества ранней горомнальной терапии в увеличении выживаемости, продемонстрированные в отдельных исследованиях, в которых гормональную терапию проводили в качестве первичного лечения; в то же время обобщенный анализ не обнаружил значительных различий.

Кроме того, как показано в ряде работ, андрогенная блокада является экономически наиболее оправданной при ее назначении после возникновения симптомов метастатического поражения. Кокрановский обзор выделил 4 качественных

рандомизированных контролируемых исследования: VACURG I и II, исследование MRC и ECOG 7887, проведенных до внедрения скрининга на уровень ПСА. Эти исследования включали пациентов с распространенным раком предстательной железы, которымпроводиласьранняяиотсроченнаягормональнаятерапиявкачествепервичной илиадъювантнойпослерадикальнойпростатэктомии(нонепослелучевойтерапии).

Согласнорезультатаманализаранняяандрогеннаяблокадасущественноснижает риск прогрессирования заболевания и развития связанных с этим осложнений. Однако она не увеличивает опухолево-специфическую выживаемость и незначительно повышает показатели общей выживаемости, уменьшая риск смерти на 5,5% через 10 летнаблюдения.

С2002 г. утверждение о необходимости ранней гормональной терапии у всех больных со стадией N+ после радикальной простатэктомии подвергается сомнению по нескольким причинам. Некоторые из них рассматривались выше, например, наличие микрометастазов только в одном лимфатическом узле, которое не является равноценным массивному метастатическому поражению лимфатических узлов, отмеченному в исследовании Messing. Недавно проведенный анализ 719 случаев на материале реестра SEER Национального института онкологии США поставил под сомнениеэффективностьраннейгормональнойтерапииубольныхсостадиейN+ после радикальнойпростатэктомии.

Споявлением анализа на уровень ПСА исследование EORTC 30891 продемонстрировало схожие результаты с крайне незначительным преимуществом в общей выживаемости и отсутствием преимущества в опухолево-специфической выживаемости. Кроме того, значительные положительные результаты ранняя гормональнаятерапияможетиметьлишьумолодыхбольныхсвысокимуровнемПСА.

На основании результатов систематического обзора литературы в последних рекомендациях ASCO в отношении первичной гормональной терапии больных андрогензависимымметастатическимрецидивнымилипрогрессирующимРПЖсделан вывод о том, что в настоящее время не может быть вынесено никаких четких рекомендаций относительно времени начала гормональной терапии при распространенном бессимптомном РПЖ, пока не будут опубликованы результаты исследований, использующихсовременныедиагностическиеибиохимическиеанализы

истандартизованныесхемыпоследующегонаблюдения.

Согласно результатам метаанализа, терапия является наиболее экономически оправданной, когда ее проводят с момента проявления симптомов заболевания. По данным исследовательского анализа, монотерапия антиандрогенами не приводит к улучшению отдаленных результатов у больных локализованным РПЖ после нерадикального лечения, а ее эффективность после дистанционной лучевой терапии является недоказанной. Этот вопрос подробно рассматривался при описании исследованияEPCP.

Как показано рядом рандомизированных контролируемых исследований, у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ с отсутствием клинической симптоматики, которые проходят лучевую терапию, проведение сопутствующей или адъювантной гормональной терапии способствует удлинению периода времени до прогрессирования заболевания, а также повышению общей

выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией с отсроченной гормональнойтерапии.

КраткиерекомендациипоприменениюгормональнойтерапииприРПЖ:

1.У больных распространенным РПЖ назначение антиандрогенной терапии позволяет отсрочить прогрессирование заболевания, предотвращает развитие осложненийиоблегчаетсимптомызаболевания, нонеувеличиваетвыживаемость.

2.У больных распространенным РПЖ все методы кастрации в качестве монотерапии (например, двусторонняя орхидэктомия, агонисты и антагонисты ЛГРГ и диэтилстилбэстрол) являютсяравноэффективными.

3.Монотерапия нестероидными антиандрогенами (например, бикалутамидом) являетсяальтернативойкастрацииубольныхместно-распространеннымРПЖ.

4.При распространенном РПЖ комбинация нестероидных антиандрогенов и кастрации (МАБ) приводит к несколько лучшим результатам общей выживаемости по сравнениюсприменениемтолькокастрации, однакоприводиткразвитиюосложнений, ухудшениюкачестважизнииповышениюстоимостилечения.

5.Прерывистая антиандрогенная терапия более не считается экспериментальным методом несмотря на то, что результаты проспективных клиническихисследованийещенеопубликованы.

6.У больных распространенным РПЖ ранняя антиандрогенная терапия (назначаемая сразу после установления диагноза) существенно снижает риск прогрессирования заболевания и частоту развития связанных с ним осложнений по сравнению с отсроченной антиандрогенной терапией (назначаемой при прогрессировании симптомов заболевания). Однако ,ее преимущества в общей выживаемости спорны и не связаны с увеличением показателей опухолевоспецифическойвыживаемости.

7.Билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация) представляется наиболее экономически целесообразным методом антиандрогенной терапии, особенно приееназначениипослепроявлениясимптомовметастатическогопоражения.

ЛечениегормонорезистентногоРПЖ.

К сожалению, действие гормональной терапии при РПЖ конечно, и эффект наблюдается в течение 12-36 месяцев. Связано это с тем, что опухоль, состоит из 3-х популяцийклеток:

1.Андрогензависимые клетки – для их развития требуется андрогенная

стимуляция;

2.Андрогенчувствительные клетки – они не погибают при отсутствии андрогенов, ноихростприэтомсущественнозамедляется;

3.Андрогеннезависимыеклетки– дляихростанетребуютсяандрогены. Ухудшение состояния пациентов обусловлено ростом клона

андрогеннезависимых клеток РПЖ на фоне вторичной гормонорезистентности (PerAnders Abrahamsson, 1999). Кроме того, сложной проблемой является лечение РПЖ в тех15-20% случаев, когдаопухольпервичнорезистентнакгормональнойтерапии.

Диагноз «гормонорезистентный рак предстательной железы» (ГР-РПЖ) устанавливается при наличии роста уровня PSA крови и/или каких-либо других

признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденнымдостовернымкастрационнымуровнемтестостерона.

ОсновойлеченияГР-РПЖявляетсяхимиотерапия.

Длительное время химиотерапия РПЖ оставалась малоэффективной и применялась только тогда, когда возможности других методов были исчерпаны. За всю историю химиотерапии ГРРПЖ комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами США (FDA) было одобрено использование только трех химиотерапевтическихпрепаратов: эстрамустинафосфата(1981), митоксантрона(1996) идоцетаксела(2004).

Митоксантрон - ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГРРПЖ

всочетании с глюкокортикоидами. Комбинация митоксантрона 14 мг/м2 с гидрокортизоном 40 мг продемонстрировала значимое улучшение качества жизни пациентов по сравнению с монотерапией гидрокортизоном, но не оказала влияния на выживаемостьэтихбольных.

КлиническиерандомизированныеисследованияIII фазыTAX 327 иSWOG 9916,

вкоторые было включено 1006 и 770 пациентов с ГРРПЖ, доказали, что применение доцетакселастатистическидостоверноснижаетрисксмертина20 - 24% посравнениюс применением митоксантрона. В исследовании TAX 327 сравнивали три варианта химиотерапии. Все больные ГРРПЖ на протяжении лечения (30 недель) получали 5 мг

преднизолонадваждывдень. Впервойгруппепациентовпреднизолонкомбинировалис митоксантроном 12 мг/м2 поверхности тела каждые три недели, во второй группе с доцетакселом 75 мг/м2 поверхности тела каждые три недели и в третьей группе с доцетакселом 30 мг/м2 поверхности тела еженедельно 5 введений с интервалом 6

недель. Кроме того, пациенты получали в качестве премедикации дексаметазон 8 мг за 12, 3 и 1 час до введения доцетаксела 75 мг/м2 и 8 мг за 1 час до его введения в дозе 30 мг. Медиана выживаемости больных составила 16,5 месяцев в первой группе, 18,9 во второй и 17,4 месяца в третьей. Частота токсических реакций статистически не отличалась во всех группах. Режим введения доцетаксела каждые три недели увеличивалчастотуПСА-ответа(снижениеуровняПСАболеечемна50%) 32, 45 и48% (р=0,009), а также активнее купировал болевой синдром 22, 35% (р=0,01) и 31% (р=0,08). В исследовании SWOG 9916 сравнивали комбинации доцетаксела с эстрамустином и митоксантрона с преднизолоном. В группе с доцетакселом медиана выживаемости была выше – 17,5 и 15,6 (р=0,01) месяцев, активнее снижался и уровень ПСА, но не было отмечено различий в купировании болевого синдрома и в частоте объективных ответов. При этом эстрамустин увеличивал кардиоваскулярную, гастроинтестинальную и тромбоэмболическую токсичность, несмотря на прием антикоагулянтов (2 мг варфарина и 325 мг аспирина). Не совсем корректное перекрестноесравнениеэтихисследованийпозволилорекомендоватькомбинированное

спреднизолоном (10 мг/сутки) введение доцетаксела в дозе 75 мг/м2 один раз в три недели как стандартное лечение больных ГРРПЖ. Наиболее актуальным этот режим представляетсяубольныхсклиническимманифестированиемиплохимпрогнозом.

При прогрессировании после первой линии химиотерапии в настоящее время наиболее перспективным видится использование нового препарата из группы таксанов

– кабазитаксела, который показал свою эффективность в нескольких исследованиях и