КлинФарм. Пособие УГМУ. Том 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 1

Взаимозаменяемый лекарственный препарат — ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [5].

Воспроизведенный лекарственный препарат — ЛП, который имеет такойжекачественныйсоставиколичественныйсоставдействующихвеществ в такой же лекарственной форме, что и референтный ЛП, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями [5].

Преимущества качественных воспроизведенных ЛП:

—сравнительно небольшая стоимость при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте;

—препараты прошли исследования на эквивалентность.

Виды эквивалентности:

1.Фармацевтическая эквивалентность — равное количество (отличия не более чем на 5%) действующего начала и соответствие стандартам производства.

2.Биоэквивалентность — идентичность оригинального и воспроизведенного ЛС по основным фармакокинетическим параметрам (к.п. изучают биодоступность).

3.Терапевтическая эквивалентность — достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта при применении лекарственных препаратов для медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же показаниям к применению.

III. Нежелательные лекарственные реакции препаратов

Нежелательная лекарственная реакция (HЛP) (adverse drug reaction, ADR) — негативная реакция, связанная с применением лекарственного продукта в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функ-

ций [1; 2].

Классификация Тип А — реакции, обусловленные фармакологическими свойствами

препарата, предсказуемы, возникают часто, зависят от дозы препарата, характерна невысокая летальность.

Тип В — реакции иммуноаллергической природы, к этому типу относятся также некоторые генетически детерминированные реакции:

11

—гиперчувствительность (аллергия);

—гиперреактивность — повышенная чувствительность к малым дозам ЛП;

—идиосинкразия — извращенная, необычная реакция на препарат. Индивидуальная несовместимость организма с ЛС, в основе которой лежит наследственная ферментативная недостаточность.

В отличие от аллергических реакций идиосинкразия возникает при первом приеме ЛС. Реакции возникают реже, не связаны с дозой препарата, часто серьезные.

Тип С — НЛР, возникающие при длительном приеме ЛС. Возможно развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумуляции, эффекта подавления выработки гормонов.

Толерантность— ослабление эффекта препарата при повторных введениях.

Тахифилаксия — быстро развивающаяся толерантность.

Пристрастие (лекарственная зависимость) — неукротимое, бо-

лезненное влечение к препарату.

Психическая лекарственная зависимость — прекращение приема препарата приводит к возникновению тягостных переживаний, состоянию дискомфорта.

Физическая лекарственная зависимость — прекращение приема препарата приводит к нарушению функций организма, серьезным соматическим нарушениям.

Тип D — отсроченные реакции (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения).

IV. Особенности Клинической фармакологии лекарственных средств у беременных и кормящих женщин

ВРФдляобозначенияпотенциальнойопасностилекарственныхсредств для плода используется классификация категорий риска при беременности по системе FDA [1; 6; 8; 10].

Согласно классификации FDA, на основании данных клинических и доклинических исследований, препарату присваивается категория А, В, С, D или Х, которая указывает на возможность применения препарата во время беременности в связи с наличием или отсутствием у него неблагоприятного влияния на плод.

12

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 1

Категории влияния лекарственных средств на плод FDA:

А — в результате адекватных и строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).

В— изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

С — изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная

сприменением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование несмотря на возможный риск.

D— имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование несмотря на возможный риск.

Х— испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственных средств у беременных, превышает потенциальную пользу (ЛП абсолютно противопоказаны во время беременности).

Вмедицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA:

А — отсутствие риска;

В(best — лучшие) — нет доказательств риска;

С (caution — осторожность) — риск не исключен; D (dangerous — опасные) — риск доказан;

Х — противопоказаны при беременности.

Распределение некоторых лекарственных средств по категориям риска

1. Антибиотики и противогрибковые препараты:

В:пенициллины,цефалоспорины,клиндамицин,ванкомицин,азитромицин, меропенем, амфотерицин В, метронидазол (кроме I-го триместра); С: кларитромицин, фторхинолоны, имипенем, ко-тримоксазол, изони-

азид, рифампицин, флуконазол, занамивир, осельтамивир, римантадин;

13

D: тетрациклины; аминогликозиды.

2. Антигипертензивные, антиангинальные средства:

В: метилдопа; С: антагонисты кальциевых каналов, бета-блокаторы, диуретики, нит-

раты;

D: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II 1 типа, верошпирон.

3. Cедативные, снотворные, противосудорожные средства: D: фенитоин, диазепам, мепробамат, фенобарбитал, препараты лития,

имипрамин, вальпроевая кислота, этосуксимид.

4. Препараты для лечения заболеваний ЖКТ:

В: метоклопрамид, ондасетрон, антациды, сукральфат, ИПП (кроме омепразола), Н2-гистаминоблокаторы, псиллиум, лактулоза, бисакодил;

С: омепразол, лоперамид, сенна.

5.Жаропонижающие и противовоспалительные средства:

В: парацетамол, преднизолон; С/D (III триместр): НПВС; С: бетаметазон, дексаметазон.

6.Антикоагулянты:

D:варфарин.

Лекарственные препараты, абсолютно противопоказанные в период беременности (FDA —X)

Андрогены, метилтестестерон, эстрогены, эрготамин, диэтилстильбэстрол, талидомид, хинин, ретиноиды (изотретиноин, ацитретин), дисульфирам, Йод-131, газовые анестетики (галотан).

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ТЕМЫ

1.Клиническая фармакология: учебник / В. Г. Кукес и др.; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. — 5-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 1024 с.: ил.

2.Петров В. И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной практике: мастер-класс: учебник / В. И. Петров. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 880 с.: ил.

3.Государственныйреестрлекарственныхсредств:http://www.drugreg. ru/Bases/WebReestrQuery.asp.

14

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 1

4.Российская энциклопедия лекарств (РЛС): http://www.rlsnet.ru.

5.Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 03.07.2016) «Об обращении лекарственных средств» (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2017): http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/baabe5b69a3c031 bfb8d485891bf8077d6809a94/.

6.Клиническая фармакология:национальноеруководство(серия «Национальные руководства») / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 976 с.

7.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XI—XV (ежегодно). — М.: 2010—2015. — 1000 с.

8.Шефер, К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации / К. Шефер, Х. Шпильман, К. Феттер. — Логосфера, 2010. — С. 43—44.

9.Сайт «Формулярная система России»: http://www.formular.ru.

10.Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA): http:// www.fda.gov.

15

2. Клиническая фармакология местных анестетиков

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: овладеть навыками клинико-фармакологических технологий эффективного и безопасного применения местных анестетиков в стоматологической практике.

ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:

1.Изучить классификации местных анестетиков.

2.Изучитьклиническуюфармакологию,показаниядляиспользования местных анестетиков в стоматологической практике.

3.Научиться выбору конкретного лекарственного средства, учитывая факторы риска нежелательных явлений при использовании местных анестетиков, тяжесть заболевания, сопутствующую патологию (эндокринную патологию, сердечно-сосудистые, аллергические заболевания и пр.), возраст пациента, беременность, лактацию.

4.Научитьсярациональнокомбинироватьместныеанестетикисанальгетиками, вазоконстрикторами и рядом других лекарственных средств (изучение лекарственных взаимодействий).

5.Научиться выбору лекарственной формы, дозы и пути введения препаратов, схемы дозирования (кратность, зависимость от приема пищи и других лекарственных средств) препаратов как при монотерапии, так и при проведении комбинированного назначения лекарственных средств.

По теме занятия студент должен знать:

1.Клинико-фармакологическую характеристику местных анестетиков и рациональный выбор конкретных лекарственных средств при обезболивании.

2.Методы оценки клинической эффективности и безопасности применения местных анестетиков.

3.Перечень эффективных лекарственных препаратов и их комбинации для коррекции нежелательных лекарственных реакций на фоне приема местных анестетиков.

Студент должен уметь:

1.Рационально подобрать местный анестетик при обезболивании.

2.Выявлять, классифицировать, регистрировать НЛР при назначении местных анестетиков и предлагать способы их профилактики и коррекции.

3.Выбирать эффективные, безопасные местные анестетики при лечении пациентов различного возраста, беременных и лактирующих женщин.

16

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 1

4. Подобрать адекватную терапию для коррекции нежелательных лекарственных реакций на фоне приема местных анестетиков.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЗАНЯТИЯ — 4 (ак. ч.).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ:

1.Классификации местных анестетиков.

2.Клиническая фармакология местных анестетиков, используемых в стоматологической практике.

3.Профилактика и лечение нежелательных лекарственных реакций (НЛР), возникших на фоне приема местных анестетиков.

4.Рациональные комбинации местных анестетиков с другими препаратами, используемыми для лечения сопутствующей патологии.

5.Рациональное обезболивание местными анестетиками в стоматологии с учетом особенностей пациентов (тяжесть заболевания, возраст, беременность, лактация).

Справочный материал Классификация местных анестетиков [3]

I. По химической структуре

Группа	МНН (торговое название)
Сложные эфиры ПАБК	Кокаин (первый в истории,
	практически не используется)
	Прокаин (новокаин)
	Тетракаин (дикаин)
	Бензокаин (анестезин)
Амиды	Лидокаин (ксилокаин)
	Тримекаин (тримекаин)
	Мепивакаин (мепивастезин)
	Бупивакаин (маркаин)
	Артикаин (ультракаин)

II. По клиническому применению

1.Для терминальной (поверхностной) анестезии: бензокаин,

тетракаин, лидокаин, тримекаин, бумекаин.

2.Для проводниковой анестезии: прокаин, лидокаин, тримекаин,

мепивакаин, артикаин.

17

3.Для инфильтрационной анестезии: прокаин, лидокаин, триме-

каин, мепивакаин, артикаин.

4.Для спинномозговой анестезии: прокаин, лидокаин, тримека-

ин, мепивакаин, артикаин.

Торговые названия препаратов [3]

	Препарат	Фирма	Анестетик	Вазоконстриктор
			0,5%
	1. Marcain	3M ESPE	бупивакаина	Адреналин 1:200000
			гидрохлорид
	2. Ultracain DS	Sanofi-Aventis	4% артикаина	Адреналин 1:100000
	Forte		гидрохлорид
	3. Septanest 4%	Septodont	4% артикаина	Адреналин 1:100000
	SP		гидрохлорид
	4. Ubistesin	3M ESPE	4% артикаина	Адреналин 1:100000
	Forte		гидрохлорид
	5. Alphacain SP	Spad	4% артикаина	Адреналин 1:100000
			гидрохлорид
	6. Ultracain DS	Sanofi-Aventis	4% артикаина	Адреналин 1:200000
			гидрохлорид
	7. Septanest 4%	Septodont	4% артикаина	Адреналин 1:200000
	N SVC		гидрохлорид
	8. Ubistesin	3M ESPE	4% артикаина	Адреналин 1:200000
			гидрохлорид
	9. Alphacain N	Spad	4% артикаина	Адреналин 1:200000
			гидрохлорид
	10. Scandonest	Septodont	3% мепивакаина	Без вазоконстрикторов
	3% plain		гидрохлорид
	11. Mepivastesin	3M ESPE	3% мепивакаина	Без вазоконстрикторов
			гидрохлорид
	12. Mepidont 3%	L MOLTENI	3% мепивакаина	Без вазоконстрикторов
			гидрохлорид
	13. Xylostesin A	3M ESPE	2% лидокаина	Адреналин 1:80000
			гидрохлорид

18

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 1

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Местные анестетики обратимо блокируют генерацию и проведение нервных импульсов.

Основная точка приложения — мембрана нервных клеток.

Местные анестетики обратимо блокируют проведение импульса по мембране аксонов и др. возбудимым мембранам, которые используют натриевые каналы как главный генератор потенциалов действия.

Механизм действия местных анестетиков — блокада «быстропроводящих» натриевых каналов (в фазу возбуждения мембраны) за счет связи с рецепторами внутри каналов.

Активация и инактивация мембранных каналов объясняется конформационными изменениями структуры мембран. Ионы Са ++ регулируют эти процессы за счет взаимодействия с рецепторами. Местные анестетики выступают как конкурентные антагонисты Са++.

Заряд мембраны стабилизирован. Волна возбуждения наталкивается на этот участок, затухает, перестает генерировать возбуждение соседних участков мембраны. Нарушается генерация потенциала действия, и проведение прекращается.

Местные анестетики являются «стабилизаторами мембраны». Этот эффект характерен и для мембран миокарда, на нем основано противоаритмическое действие местных анестетиков.

МЕСТО ДЕЙСТВИЯ

Местные анестетики действуют на все волокна: чувствительные, двигательные, вегетативные. Сначала действуют на волокна маленького диаметра. Чувствительность выключается в следующем порядке: болевая, вкусовая, температурная, тактильная.

Болевая чувствительность проводится по безмиелиновым и тонким миелиновым волокнам. Болевая чувствительность исчезает первой, так как волокна,проводящиеболевуючувствительность,имеютмаленькийдиаметр. Миелиновая оболочка является препятствием для действия местных анестетиков (за исключением перехватов Ранвье). Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла (чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами).

19

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ [1; 2; 3]

СИСТЕМНЫЕ:

1. Аллергические реакции

Аллергические немедленные реакции чаще встречаются при местном введении анестетиков и крайне редко (менее 1%) — при их парентеральном введении. Следует учитывать, что в состав некоторых местных анестетиков входят сульфиты и парабены, которые могут отвечать за развитие аллергической реакции, но это, как правило, встречается крайне редко [8].

Перекрестные аллергические реакции между двумя группами анестетиков не встречаются, но они возможны внутри группы между препаратами, имеющими сходную химическую структуру.

Анестетики эфирной группы могут перекрестно реагировать и с другими препаратами, содержащими парааминогруппу (комбинированные ЛС, содержащие эфиры бензойной кислоты (меновазин, анестезол, альмагель А

идр.), сульфаниламиды, тиазидные диуретики, новокаинамид, ПАБК и ее производные,ПАСКиеепроизводные,этакридиналактат(риванол),комбинированные ЛС, содержащие сульфаниламиды: ко-тримоксазол, ингалипт

ипр.) [8].

Профилактика — аллергоанамнез (активный расспрос).

2.Аллергические реакции

Наибольшая угроза развития нежелательных эффектов наблюдается в течение первых 30 минут после инъекции, когда достигается максимальная плазменная концентрация.

ЦНС: легкие — головная боль, сонливость, головокружение, двигательная заторможенность, шум в ушах, тошнота, нарушения зрения, онемение языка, губ;

тяжелые — двигательное беспокойство, нистагм, рвота, мышечные подергивания, тонико-клонические судороги, угнетение ЦНС вплоть до коматозного состояния, остановки дыхания и смерти.

3. Сердечно-сосудистая система:

—снижение сердечного выброса;

—нарушение сердечного ритма и проводимости;

—снижение тонуса ГМК сосудов — коллапс (при введении бупивакаина, этидокаина возможен коллапс, устойчивый к терапии, т.к. высока связь

сбелками тканей).

20