StudentBank (2)

Поражение эндотелия при системной склеродермии объясняют разными причинами. В сыворотке некоторых больных присутствует гранзим А–фермент из группы сериновых протеаз, секретируемый активированными Т-лимфоцитами и расщепляющий коллаген IVтипа, вызывая, таким образом, повреждение базальной мембраны сосудов. Кроме того, сыворотка некоторых больных обладает повреждающим действием на эндотелий, которое опосредовано механизмами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Возможно также, что в поражении эндотелия и развитии фиброза участвуют ФНО.

Определенную роль играет сосудистый спазм, поскольку наступающее вслед за ним восстановление кровотока может запускать механизмы, приводящие к фиброзу и окклюзии сосудов. В развитии сосудистого спазма участвуют вазоактивные вещества. Так, при охлаждении из эндотелиальных клеток больных склеродермией высвобождается эндотелин-1, обладающий сосудосуживающим действием, стимулирующий сокращение гладких мышц и активирующий фибробласты. Сосудосуживающее действие эндотелина-1 подавляется окисью азота, которая также вырабатывается эндотелиальными клетками. Однако у некоторых больных системной склеродермией не происходит компенсаторного повышения уровня окиси азота, возможно, из-за нарушения ее синтеза.

Поражение чувствительных нервов при системной склеродермии также способствует спазму сосудов, поскольку приводит к дефициту сосудорасширяющих нейропептидов.

У многих больных поражение эндотелия сопровождается повышением уровня фактора свертывания VIII и фактора фон Виллебранда в сыворотке. Связывание фактора фон Виллебранда с

субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отека. Кроме того, активированные тромбоциты выделяют тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста β .

Первый из них вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, а также хемотаксис и пролиферацию фибробластов, а второй стимулирует синтез коллагена фибробластами. Эти и другие цитокины вызывают фиброз интимы, а проникая сквозь пораженный эндотелий, могут приводить к фиброзу адвентиции и периваскулярных тканей.

Повреждение эндотелия и недостаточность тканевого активатора плазминогена способствуют внутрисосудистому свертыванию крови и в тяжелых случаях могут приводить при системной склеродермии к микроангиопатической гемолитической анемии, которая сопряжена с высоким риском ОПН.

Иммунные нарушения при системной склеродермии

Существуют данные о важной роли нарушений клеточного иммунитета в развитии фиброза при системной склеродермии.

Так, при биопсии на первый взгляд здоровой кожи вокруг очагов склероза обнаруживают ее периваскулярную и диффузную инфильтрацию, преимущественно Т-лимфоцитами и макрофагами.

Т-лимфоциты при системной склеродермии представлены в основном Т-хелперами.

Повышение уровня ИЛ-2, свободных рецепторов ИЛ-2, свободных молекул CD4 и активности аденозиндезаминазы в сыворотке больных свидетельствует об активации Т-хелперов. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-2 и свободных рецепторов ИЛ-2 на

ранних стадиях заболевания – признак его прогрессирования.

Всыворотке больных при системной склеродермией обнаруживают также ИЛ-4 и ИЛ-6.

ИЛ-4, вырабатываемый активированными Т-хелперами и тучными клетками, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а также усиливает адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию.

ИЛ-6 синтезируется фибробластами, Т- и В-лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наряду с другими функциями он обладает способностью стимулировать синтез ИЛ-2 и рецепторов ИЛ-2, участвующих в активации клеточного иммунитета при системной склеродермии.

Иммунорегуляторный индекс (соотношение лимфоцитов CD4 и CD8) – в крови больных системной склеродермией – повышен, обычно за счет одновременного снижения числа лимфоцитов CD8 и повышения числа лимфоцитов CD4.

Висследованиях in vitro показано, что компоненты базальной мембраны сосудов – ламинин и коллаген IV типа – вызывают пролиферацию Т-лимфоцитов больных системной склеродермией. Эти данные говорят о том, что базальная мембрана сосудов может служить мишенью клеточных иммунных реакций, развивающихся при этом заболевании.

Определенную роль в патогенезе заболевания играют молекулы адгезии (включая ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин и Р-селектин), опосредующие взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием. Показано,

вчастности, что уровень свободных молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина в сыворотке и их экспрессия на фибробластах и эндотелии сосудов кожи тем выше, чем тяжелее течение заболевания.

Кроме того, в сыворотке больных системной склеродермией повышаются уровни ИЛ-1 и ФНОα, что может свидетельствовать об активации моноцитов. Наряду с множеством других функций эти цитокины обладают способностью активировать фибробласты.

Еще одно подтверждение важной роли клеточного иммунитета в патогенезе системной склеродермии – сходство кожных проявлений системной склеродермии и хронической реакции «трансплантат против хозяина», которая, как известно, опосредована активированными Т- лимфоцитами.

В развитии фиброза кожи могут также участвовать тучные клетки; об этом говорит их повышенное содержание в дерме, как в очаге поражения, так и за его пределами. При этом показано, что в участках кожи, содержащих дегранулированные тучные клетки, впоследствии развивается фиброз. Одной из причин дегрануляции тучных клеток может быть их взаимодействие с активированными Т- лимфоцитами. Некоторые медиаторы тучных клеток стимулируют синтез коллагена фибробластами, а другие, например гистамин, вызывают отек кожи на ранних стадиях заболевания.

У больных системной склеродермией нарушен не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. Так, примерно у 95% из них в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела (см. далее - «Лабораторные данные»), у некоторых больных обнаруживают также антитела к ламинину и коллагену IV типа.

Нарушение функции фибробластов

По-видимому, при системной склеродермии нарушены механизмы регуляции роста фибробластов и синтеза ими коллагена,

фибронектина и гликозаминогликанов.

Вкультуре фибробластов, выделенных из пораженных участков кожи больных при системной склеродермией, продолжается избыточный синтез коллагена. При этом структура коллагена и соотношение коллагена I и III типов остаются такими же, как и в здоровой коже.

Полагают, что значительная часть фибробластов больных все время находится в состоянии активации, скорее всего обусловленной действием цитокинов. Этим фибробластам свойственна повышенная экспрессия генов, кодирующих белки межклеточного вещества. Показано, что при системной склеродермии некоторые фибробласты вырабатывают в 2 – 3 раза больше коллагена, чем остальные.

Гибридизация in situ позволяет выявить в тканях больных (особенно вокруг сосудов в участках поражения кожи) фибробласты с повышенным содержанием мРНК коллагена I и III типов, а также незначительное число фибробластов с повышенным содержанием мРНК коллагена VI и VII типов.

Внорме коллаген VII типа служит основным компонентом крепящих фибрилл, стабилизирующих связь между эпидермисом и дермой. У больных системной склеродермией коллаген VII типа располагается по всей толще дермы. Возможно, именно поэтому кожа у них уплотнена и спаяна с глубжележащими тканями.

Фибробласты, расположенные как в пораженных, так и в макроскопически неизмененных участках кожи, несут рецепторы тромбоцитарного фактора роста, которых в норме на этих клетках нет. Трансформирующий фактор роста β повышает количество этих рецепторов на фибробластах больных (в отличие от нормальных

фибробластов) и вместе с тромбоцитарным фактором роста стимулирует пролиферацию этих клеток. Трансформирующий фактор роста β может синтезироваться разными клетками, в том числе макрофагами, фибробластами и активированными Т-лимфоцитами; макрофаги и фибробласты могут также секретировать тромбоцитарный фактор роста.

Взаимодействуя с фибробластами, Т-лимфоциты могут секретировать цитокины, стимулирующие фиброз. Показано, что на фибробластах больных системной склеродермией повышена экспрессия молекул адгезии ICAM-1, взаимодействующих с определенными интегринами на поверхности Т-лимфоцитов. Возможно, это взаимодействие облегчает связывание антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигенами, представленными на мембране фибробластов в комплексе с HLA класса II, и тем самым приводит к активации Т-лимфоцитов и высвобождению цитокинов. Еще один механизм активации Т-лимфоцитов – это их связывание с коллагеном, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточного вещества.

Более чем у 90% больных системной склеродермией возникают хромосомные аномалии (разрывы хроматид, ацентрические фрагменты, кольцевые хромосомы); эти аномалии обнаруживают примерно в 30% клеток в митозе. В сыворотке больных системной склеродермией и их близких родственников обнаружены вещества, вызывающие разрывы хромосом в культивируемых нормальных клетках. Однако роль хромосомных аномалий в патогенезе заболевания пока не ясна.

Гранулематоз Вегенера (син.: гангренесцирующая гранулема,

центрофациальная гранулема) - тяжелое, спонтанно возникающее аутоиммунное гранулематозное заболевание, в основе которого лежит некротический васкулит с поражением мелких сосудов верхних дыхательных путей, особенно слизистой оболочки полости носа и почек.

Причины гранулематоза Вегенера

Причина развития гранулематоза Вегенера заболевания остается неизвестной.

Гранулематоз Вегенера относится к АNСА-ассоциированным васкулитам, поэтому специфическим маркером данного заболевания можно рассматривать обнаружение в сыворотке крови АNСА, которые служат патогенетическими факторами заболевания. При заболевании нарушаются процессы регуляции продукции цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12).

Патоморфологические изменения представлены фибриноидным некрозом сосудистой стенки с развитием вокруг некротических очагов пери васкулярной лейкоцитарной инфильтрации и последующим формированием гранулем, содержащих макрофаги, лимфоциты и гигантские многоядерные клетки.

Анкилозирующий спондилоартрит (Ankylosing Spondylitis,

болезнь Штрюмпелля-Бехтерева-Мари), или болезнь Бехтерева — хроническое системное заболевание суставов с преимущественной локализацией процесса в крестцово-подвздошных сочленениях, суставах позвоночника и паравертебральных мягких тканях.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хасимото) —

хроническое воспалительное заболевание щитовидной железы аутоиммунного генеза. Патогенетические механизмы аутоиммунного тиреоидита до конца не выяснены. Причина болезни — частичный генетический дефект иммунной системы, в результате в клетках эндокринных желез происходят специфические морфологические изменения различной степени выраженности (от лимфоплазмоцитарной инфильтрации до фиброзного замещения ткани щитовидной железы. Развивается постепенно — по мере нарастания деструктивных изменений ткани щитовидной железы возможно развитие гипотиреоза

Антитела, вырабатываемые иммунной системой, начинают принимать клетки щитовидной железы за чужеродные. Воздействуя на гормональноактивные клетки щитовидной железы, антитела вызывают деструктивные изменения в тиреоцитах. Как следствие — снижается функция щитовидной железы и уменьшается выработка тиреоидных гормонов, что приводит к повышению синтеза ТТГ и развитию гипотиреоза [6][9]. На фоне аутоиммунного тиреоидита также возможно и временное повышение продукции гормонов — гипертиреоз (тиреотоксикоз).

Аутоиммунный тиреоидит считается наследственным заболеванием, что подтверждается данными о частых случаях возникновения болезни у близких родственников [10]. Пациенты с аутоиммунным тиреоидитом нередко страдают и другими аутоиммунными заболеваниями соматического и эндокринного генеза: диффузным токсическим зобом, миастенией, инфильтративной (аутоиммунной) офтальмопатией, синдромом Шагрена, аллопецией, витилиго, коллагенозами, лимфоидно-клеточным гипофизитом.

Возникновению заболевания могут предшествовать любые воздействия, приводящие к нарушению целостности структуры щитовидной железы и проникновению тиреоидных антигенов в кровоток (различные инфекционные заболевания, воспалительные процессы, реже травма щитовидной железы или операция на щитовидной железе. Факторами, которые могут спровоцировать аутоиммунный тиреоидит также могут быть: ухудшение экологии; дефицит или избыток йода; радиоактивное загрязнение

Диффузный токсический зоб — генетическое аутоиммунное заболевание с врожденным дефектом в системе иммунологического выживания, обусловленное повышенной секрецией щитовидной железой гормонов тироксина и трийодтиронина и характеризующееся в первую очередь изменениями сердечно-сосудистой и нервной систем.

Диффузный токсический зоб встречается повсеместно. Наиболее часто заболевание возникает в возрасте от 20 до 50 лет, чаще у женщин, чем у мужчин. Соотношение числа больных женщин и мужчин составляет 10:1.

Патогенез. Патогенез диффузного токсического зоба недостаточно ясен. При диффузном токсическом зобе тиротропный гормон, по-видимому, не является стимулятором деятельности щитовидной железы, как у здоровых людей.

В настоящее время диффузный токсический зоб рассматривают как генетическое аутоиммунное заболевание. Предполагают, что оно возникает в результате врожденного дефекта иммунного контроля. Полагают, что вследствие дефекта или дефицита Т-супрессоров (подтип Т-лимфоцитов), подавляющих в нормальных физиологических

условиях «форбидные», или «запрещенные», клоны Т-лимфоцитов, происходят их выживание и пролиферация.

«Запрещенные» клоны Т-лимфоцитов взаимодействуют с органоспецифическим антигеном щитовидной железы. В результате этого взаимодействия в иммунологический процесс вовлекаются В- лимфоциты, отвечающие за образование антител. При непосредственном участии Т-помощников (Т-хелперов) В-лимфоциты

иплазматические клетки синтезируют тиреоидстимулирующие

иммуноглобулины (антитела). Тиреоидстимулирующие иммуноглобулины принадлежат к иммуноглобулинам класса G. Они относятся к периферической регуляторной системе, влияющей на секрецию тиреоидных гормонов. Тиреоидстимулирующие иммуноглобулины образуются лимфоцитами и обладают свойствами антител.

Тиреоидстимулирующие иммуноглобулины взаимодействуют с рецепторами фолликулярного эпителия. Это взаимодействие оказывает ТТГ-подобное действие, в результате чего усиливается функция щитовидной железы.

В развитии клинической картины тиреотоксикоза придают определенное значение увеличению чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Отмечена также и роль симпатических нервных импульсов, поступающих в щитовидную. железу по ее симпатическим нервам. Установлено, что симпатические нервные импульсы вызывают в щитовидной железе усиление образования и выделения тиреоидных гормонов. Характерно преобладание биосинтеза более активного гормона — трийодтиронина над менее активным тетрайодтиронином. По данным Я. X. Туракулова