4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №06

вождается избыточной секрецией пролактина. В Российской базе данных по пациентам с опухолями гипоталамогипофизарной области с января 2005 г. зарегистрировано более 1500 больных, у которых диагностирована ГП.

В зависимости от размеров образования выделяют микропролактиномы (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномы (более 10 мм). Наиболее часто пролактиномы диагностируются у пациентов молодого и среднего возраста. Ежегодно на 1 млн населения регистрируется порядка 6–10 новых случаев заболевания [2]. Распространенность ГП в популяции составляет 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин [3]. Наибольшая частота ГП отмечается у женщин 25–40 лет, а ее течение отличается разнообразием клинических проявлений (табл. 1). Наиболее часто у женщин диагностируются микропролактиномы.

У мужчин преимущественно встречаются макропролактиномы, а заболевание имеет медленно прогрессирующее течение. Характерна и довольно поздняя диагностика, что, по-видимому, связано с достаточно неспецифическими проявлениями: снижением либидо, эректильной дисфункцией, нарушением фертильности и поздним обращением за врачебной помощью. От появления первых признаков заболевания до момента постановки диагноза акромегалии проходит в среднем от 2 до 10 лет [4].

Гиперсекреция Прл и рост аденоматозной ткани со временем приводят к развитию серьезных проявлений болезни, снижению качества и продолжительности жизни пациентов и обусловлены наличием объемного процесса в гипоталамогипофизарной области (табл. 2).

Следует отметить, что своевременная диагностика и адекватное лечение этого заболевания могут предотвратить развитие серьезных осложнений ГП [5].

Возможности терапии

Основные цели терапии ГП как у женщин, так и у мужчин – достижение нормальной концентрации Прл, восстановление фертильности и нарушенных половых функций (у мужчин), а при наличии пролактиномы – уменьшение ее массы [5].

Таблица 1. Клинические проявления ГП у женщин

•Бесплодие

•Аменорея

•Олигоменорея

•Ановуляция

•Галакторея

•Гирсутизм

•Боль и распирание в молочных железах

•Снижение полового влечения

•Ожирение

•Остеопороз или остеопения

Таблица 2. Клинические проявления ГП у мужчин

•Сильные головные боли

•Снижение или отсутствие либидо и потенции

•Гипогонадизм

•Бесплодие

•Гинекомастия

•Ожирение

•Остеопороз или остеопения

•Психоэмоциональные нарушения

•Нарушения зрения и головные боли при наличии макроопухоли гипофиза

•Несахарный диабет

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

Варианты лечения ГП включают:	дает высокоселективным действием и	фармакоэкономическую эффектив-
– медикаментозную терапию;	не оказывает влияния на базальную	ность терапии1.
– оперативное удаление опухоли;	секрецию других гормонов гипофиза.
– лучевую терапию.	Его действие имеет дозозависимый	Клинический случай
	характер. Как правило, содержание	Пациент П., 23 лет, считает себя
Оперативное лечение	пролактина в крови нормализуется че-	больным в течение 6 лет, когда впер-
Основываясь на частоте наступления	рез 2–4 нед применения, причем нор-	вые отметил появление сильной го-
ремиссии (74,7%) и проценте рециди-	мальный уровень пролактина может	ловной боли, снижение потенции, ли-
вирования (18,2%), полная длительная	сохраняться в течение нескольких ме-	бидо, количества эрекций.
хирургическая ремиссия для микро-	сяцев после отмены препарата.	В связи с имеющимися жалобами
аденом при достижении нормального		пациенту было проведено магнитно-
уровня Прл составляет 61,1%. Для паци-	Переносимость	резонансное исследование (МРТ) го-
ентов с макроаденомами при наступле-	Широкий круг исследований, в кото-	ловного мозга, в результате которого
нии ремиссии в 33,9% случаев и реци-	рых сравнивались каберголин и аго-	выявлена инфраселлярная макроаде-
дива в 22,8% полная длительная хирур-	нист дофаминовых рецепторов I поко-	нома гипофиза (17×22×18 мм), рас-
гическая ремиссия составляет 26,2%.	ления – полусинтетическое производ-	пространяющаяся в левый каверноз-
Для пациентов с гигантскими про-	ное алкалоида спорыньи – бромокрип-	ный синус.
лактиномами и при значительной ин-	тин, убедительно продемонстрировал	Диагноз ГП был поставлен через 1,5
вазии в пещеристый синус шанс пол-	преимущества каберголина в условиях	года после появления клинических
ной длительной хирургической ре-	переносимости и чувствительности,	симптомов на основании повышения
миссии практически равен нулю [6, 7].	уменьшение секреции Прл, восстанов-	уровня Прл до 14 181 мЕд/л (норма до
	ление половой функции и уменьшение	510), снижения уровня тестостерона
Лучевая терапия	объема опухоли [8]. Каберголин эффек-	до 5,9 нмоль/л (норма 11–33).
Этот вариант лечения может быть	тивен у большинства пациентов, вклю-	(В качестве референсных значений
применен лишь у небольшого количе-	чая и тех, у кого ранее не отмечалось	использовались данные локальной ла-
ства пациентов, так как использование	ответа на терапию бромокриптином.	боратории ФГУ ЭНЦ.)
эффективных медикаментозных и хи-	Единственным фармакодинамическим	В течение 4 лет пациент получал
рургических методов лечения пролак-	эффектом, не связанным с терапевти-	лечение агонистом дофамина кабер-
тином привело к тому, что радиотера-	ческим действием, является снижение	голином (Достинекс) в дозе 4 мг/нед
пия стала только дополнительным	уровня артериального давления. Тем не	(8 таблеток в неделю).
методом терапии. В большинстве слу-	менее в ряде исследований была дока-	На фоне проводимой терапии на-
чаев радиотерапия используется после	зана его лучшая, в сравнении с бромок-	блюдалось снижение уровня Прл до
проведения транссфеноидальной аде-	риптином, переносимость и выражен-	623 мЕд/л, повышение уровня тесто-
номэктомии и лекарственной терапии.	ность побочных эффектов [9, 10].	стерона до 11,7 нмоль/л, положитель-
		ная динамика размеров макроадено-
Лекарственная терапия	Агалатес	мы гипофиза (по данным МРТ-иссле-
Именно метод применения медика-	В 2009 г. в группе агонистов дофа-	дования головного мозга: 12×18×14 мм
ментозной терапии предоставляет	миновых рецепторов зарегистриро-	с распространением в левый кавер-
больному возможность полного из-	ван первый генерик каберголина (INN	нозный синус).
лечения. Лекарственные препараты,	– Cabergoline, ATC – G02CB03) с под-	Отмечалась и положительная кли-
используемые в клинической практи-	твержденной биоэквивалентностью –	ническая динамика: снижение интен-
ке для лечения пролактином, относят-	препарат Агалатес (ООО «Тева»), вы-	сивности головных болей, восстанов-
ся к группе агонистов дофамина. В их	пускающийся в форме таблеток, со-	ление либидо, увеличение количества
числе: бромокриптин, каберголин,	держащих 0,5 мг активного вещества.	и качества эрекций, снижение веса с
перголид, квинаголид. Описано и при-		74 до 68 кг, усиление подмышечного и
менение таких лекарственных препа-	Особенности режима	лобкового оволосения, а также неко-
ратов, как лизурид, тергурид, метерго-	дозирования	торое снижение уровней общего хо-
лин, однако в настоящее время они	Одним из важных требований к ле-	лестерина (ХС) и ХС липопротеинов
редко используются в мировой клини-	карственному препарату, помимо его	низкой плотности (ЛПНП).
ческой практике.	эффективности и переносимости, яв-	Из-за возникших финансовых про-
Терапия препаратами этой группы	ляется удобство его применения, что	блем в семье пациент не смог продол-
является наиболее оправданной и це-	значительно повышает привержен-	жать терапию препаратом Достинекс,
лесообразной с точки зрения патоге-	ность пациента к лечению [11].	в связи с чем было рекомендовано ее
неза заболевания [8]. Механизм дей-	Агалатес обладает длительным пе-	продолжение с использованием гене-
ствия лекарственных препаратов, ис-	риодом полувыведения (у женщин с	рика каберголина, препарата Агалатес
пользуемых при лечении ГП, объ-	ГП – 79–115 ч), что позволяет осу-	в связи с его доказанной биоэквива-
ясняется их способностью связывать и	ществлять его прием 1 или 2 раза в не-	лентностью.
активировать D2-рецепторы лактотро-	делю. Начальная доза составляет 500 мг.	На протяжении последующих
фов. При их использовании снижается	Дозу повышают постепенно, как прави-	46 нед курс лечения (с сохранением
синтез и секреция Прл, уменьшаются	ло, на 500 мг/нед с интервалом в 1 мес	прежнего режима дозирования) был
размеры лактотрофов, подавляется	до достижения оптимального/ожи-	продолжен. При дальнейшем наблю-
пролиферация клеток.	даемого терапевтического эффекта.	дении самочувствие пациента остава-
	Поддерживающая доза препарата –	лось удовлетворительным. Субъектив-
Каберголин	1 мг/нед (0,25–2 мг/нед); в отдельных	но им отмечалось значимое уменьше-
Каберголин – селективный агонист	случаях у пациентов с ГП доза может	ние частоты головных болей, усиле-
D2-рецепторов длительного действия,	достигать 4,5 мг/нед.	ние роста волос на лице, сохране-
широко применяющийся в клиниче-	Кроме того, немаловажно и то, что	ние/поддержание нормальной сексу-
ской практике для лечения пролак-	применение агониста дофамина пре-	альной функции.
тинсекретирующих аденом гипофиза.	парата Агалатес (в сравнении с препа-	Объективными показателями эф-
	ратом Достинекс) позволяет суще-	фективности терапии были следую-
Механизм действия	ственно снизить затраты на лечение с	щие признаки: уменьшение размеров
Каберголин стимулирует централь-	1630 (стоимость недельного курса) до	макроаденомы гипофиза с 12×18×14
ные D2-рецепторы гипоталамуса, обла-	820 руб., что существенно повышает	до 12×15×12 мм, сохранение нормо-
1По данным веб-сайта www.medlux.ru XI. 2010 г.

42 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

пролактинемии на уровне 430–502	В	литературе	описаны случаи
мЕд/л, достижение нормального уров-	(26–36%) полного исчезновения мак-
ня тестостерона 12,5–16,8 нмоль/л.	роаденомы гипофиза на фоне лече-
Лечение переносилось пациентом	ния каберголином. Более того, этими
удовлетворительно – сонливость и	же авторами показано, что лечение ка-
снижение уровня артериального дав-	берголином способствует дальнейше-
ления были незначительными и не от-	му уменьшению размера аденомы бо-
ражались на качестве его жизни.	лее чем у 60% пациентов, ранее полу-
Мониторинг показателей биохими-	чавших терапию другими агонистами
ческого исследования крови (уровень	дофамина по сравнению с пациента-
ХС, липопротеинов высокой плотно-	ми, не получавшими лечения [16].
сти (ЛПВП), ЛПНП, глюкозы, кальция,	Переносимость
креатинина, ферментов аспартатами-
нотрансферазы и аланинаминотран-	Побочные эффекты, ассоциирован-
сферазы), данных электрокардиогра-	ные с приемом каберголина, подобны
фического и эхокардиографического	побочным эффектам других агони-
исследований на фоне терапии были в	стов дофамина, но выявляются досто-
пределах нормы.	верно реже, имеют более мягкий ха-
	рактер и являются менее продолжи-
Обсуждение	тельными [17]. Наиболее частыми по-
Эффективность	бочными эффектами являются тошно-
Эффективность лечения каберголи-	та/рвота (35%), головная боль (30%),
ном в сравнении с бромокриптином	головокружение (25%). Диарея, сонли-
изучали как в краткосрочных (до 1 го-	вость, парестезии и одышка возникают
да), так и длительных (до 5 лет) иссле-	достаточно редко. Отмена каберголи-
дованиях. Каберголин демонстриро-	на из-за наличия побочных эффектов,
вал как равнозначную, так и большую	по данным разных авторов, отмечена
эффективность с препаратом сравне-	менее чем у 3% пациентов [17, 18].
ния. Так, на фоне приема каберголина	В	литературе имеются описания
в течение 15–60 дней доказано досто-	случаев возникновения клапанной не-
верное снижение уровня Прл и умень-	достаточности у пациентов, прини-
шение массы опухоли (по сравнению	мающих большие дозы каберголина
с бромокриптином) [12, 13].	(более 4 мг/нед) [19]. У наблюдаемого
В работе A.Colao и соавт. [14] оцени-	нами пациента проводился монито-
валась эффективность каберголина	ринг безопасности терапии каберго-
при лечении ГП различного генеза у	лином как на фоне терапии препара-
51 мужчины с диагностированными	том Достинекс, так и на фоне лечения
микропролактиномами. После 24 мес	препаратом Агалатес. Патологических
лечения (в средней дозе 1,5 мг/нед) у	изменений клапанного препарата вы-
большинства определена нормализа-	явлено не было.
ция уровня Прл, тестостерона, объема	Дополнительное		положительное
эякулята и концентрации спермато-	влияние терапии препаратом на ли-
зоидов, улучшение их подвижности.	пидный спектр может быть проявле-
Все пациенты хорошо переносили	нием снижения общего сердечно-со-
проводимую терапию, побочные эф-	судистого риска на фоне контроля ГП,
фекты в виде тошноты и головокруже-	что было подтверждено отдельными
ния были отмечены только у 4,5% об-	исследователями [20].
следуемых.	Выводы
Восстановление сексуальной функ-
ции на фоне медикаментозной тера-	Таким образом, многообразие веро-
пии отмечается при достижении нор-	ятных причин ГП диктует необходи-
мопролактинемии, хотя это и зависит	мость проведения тщательного кли-
от адекватности повышения секреции	нического и лабораторного обследо-
тестостерона.	вания для детализации формы заболе-
В исследовании A.Colao [15] отмече-	вания и выбора адекватной тактики
на нормализация уровня Прл (на фоне	лечения.
терапии каберголином на протяжении	Данные проведенных клинических
24 мес) у 75,6% мужчин с диагностиро-	исследований и приведенный клини-
ванной макроаденомой и у 80% –	ческий случай демонстрируют эффек-
с микроаденомой, а нормализация	тивность, приемлемость, доступность
уровня тестостерона, увеличение ко-	и хорошую переносимость терапии
личества эрекций и восстановление	препаратом Агалатес ГП опухолевого
показателей спермограммы было от-	генеза.
мечено у 68,6% пациентов.
Способность агонистов дофамина	Список использованной литературы
вызывать эффект сжатия опухоли гипо-	1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И.
физа заслуживает особого внимания.	Синдром гиперпролактинемии. М.: Триада,
В исследовании А.Colao и соавт. у 51	2004; с. 304.
пациента с пролактиномами объем	2. Davis JR, Farrell WE, Clayton RN. Pituitary
аденомы гипофиза на фоне лечения	tumours. Reproduction 2001; 121 (3):
уменьшился по сравнению с исход-	363–71.
ным на 44%. Максимальный диаметр	3. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P. Gender
опухоли уменьшился на 73,7±22,6%	differences in the prevalence, clinical features
при макроаденомах и на 72,8±28,3% –	and response to cabergoline in hyperprolactine-
при микроаденомах [14].	mia. Eur J Endocrinol 2003; 148 (3): 325–31.

4.Colao A, Vitale G, Di Sarno A et al. Prolactin and Prostate Hypertrophy: A Pilot Observational, Prospective, Case-Control Study in Men with Prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab 89 (6): 2770–5.

5.Casanueva F, Molitch M, Schlechte J et al. Guidelines of the piuitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265–73.

6.Gokalp HZ, Deda H, Attar A et al. The neurosurgical management of prolactinomas. J Neurosurg Sci 2000; 44: 128–32.

7.Kristof RA, Schramm J, Redel et al. Endocrinological outcome following first time transsphenoidal surgery for GH-ACTH-, and PRL-secreting pituitary adenomas. Acta Neurochir (Wien) 2002; 144: 555–61.

8.Molitch ME. Medical Management of Prolac- tin-Secreting Pituitary Adenomas. Pituitary 2002; 5: 55–65.

9.Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. Withdrawal of Long-Term Cabergoline Therapy for Tumoral and Nontumoral Hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003; 349: 2023–33.

10.Di Sarno A, Landi ML, Cappabianca P et al. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5256–61.

11.Cohen DL, Bevan JS, Adams CB. The presentation and management of pituitary tumours in the elderly. Age Ageing 1989; 18 (4): 247–52.

12.Eguchi K, Kawamoto K, Uozumi T et al. In vivo effect of cabergoline, a dopamine agonist, on estrogen-induced rat pituitary tumors. Endocr J 1995; 42: 153–61.

13.Eguchi K, Kawamoto K, Uozumi T et al. Effect of cabergoline, a dopamine agonist, on estrogeninduced rat pituitary tumors: in vitro culture studies. Endocr J 1995; 42: 413–20.

14.Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. Prolactinomas Resistant to Standard Dopamine Agonists Respond to Chronic Cabergoline Treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82 (3): 876–83.

15.Colao A, Vitale G, Cappabianca P. Outcome of Cabergoline treatment in men with prolactinoma: Effects of a 24-months treatment on prolactin levels, tumor mass, recovery of pituitari function, and semen analysis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1704–11.

16.Colao A, Di Sarno A, Landi ML et al. Longterm and low-dose treatment with cabergoline induces macroprolactinoma shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3574–9.

17.Rains CP, Bryson HM, Fitton A. Cabergoline. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. Drugs 1995; 49: 255–79.

18.Webster JA. Comparative review of the tolerability profiles of dopamine agonists in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. Drug Saf 1996; 14: 228–38.

19.Colao A, Maurizio G, Di Sarno A et al. Increased prevalence of tricuspidal regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab 2008;

93(10): 3777–84.

20.Pelkonen R, NikkilК EA, Grahne B. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16 (4): 383–90.

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 43

П А Т О Л О Г И Я М О Л О Ч Н Ы Х Ж Е Л Е З

Листовидная (филлоидная) фиброаденома молочной железы

И.М.Королева Кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Резюме

Диагностика листовидной (филлоидной) фиброаденомы молочной железы остается до настоящего времени весьма сложным процессом. Правильный подход к диагностике листовидной фиброаденомы предполагает совместное участие маммолога, рентгенолога и морфолога. Описание случая и краткий обзор литературы Ключевые слова: доброкачественная опухоль молочной железы, фиброаденома.

Filloide fibroadenoma of the breast

I.M.Koroleva

Chair of radiological diagnostics and radiotherapy of theI.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Summary

Detection and verification of breast phylloid fibroadenoma are still challenging. Rational approach to diagnostic procedures and process envisages joint efforts of mammologist, radiologist, and morphologist. Case report and the review of the literature are presented.

Key words: benign breast neoplasm, fibroadenoma.

Сведения об авторе

Королева Ирина Михайловна – проф. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

	истовидная (филлоидная) фиб-	– доброкачественная;			признаком: опухоль больших разме-
	роаденома – особая разновид-	– пограничная;			ров может быть доброкачественной и
Лность смешанных (соединитель-		– злокачественная.			наоборот. Для листовидных опухолей
нотканно-эпителиальных) доброкаче-		Листовидные опухоли встречаются			очень характерна склонность к реци-
ственных опухолей молочной железы,		во всех возрастных группах, но пики			дивам [2]. При биопсии листовидной
образующаяся из внутрипротоковой		заболеваемости приходятся на наибо-			фиброаденомы	определяются	ати-
фиброаденомы, занимающая промежу-		лее активные гормональные периоды			пичные клетки, которые отличаются
точное положение между фиброадено-		в жизни женщины: 12–20 и 45–55 лет.			от нормальных внешним видом, но
мой и саркомой [3]. Смешанные опухо-		Этиология			еще не являются злокачественными.
ли молочных желез встречаются край-					Свое название данный вид опухоли
не редко (до 2%), и, по данным ино-		Этиология листовидных фиброаде-			получил за своеобразное строение,
странных авторов (W.Donegan, 1995), в		ном окончательно не выяснена. Мно-			определяющееся на гистологическом
10% случаев происходит перерождение		гие авторы считают, что гормональ-			срезе (рис. 1).
листовидной фиброаденомы в саркому.		ный дисбаланс в организме женщины,			Диагностика
	Актуальность вопроса порождает	а именно увеличение количества
повышенный интерес к исследованию		эстрогенов и уменьшение количества			Диагностика листовидной фибро-
этой темы и у отечественных авторов.		их антагониста – прогестерона, про-			аденомы, как и диагностика других
Известны исследовательские работы,		воцирует появление данного вида опу-			образований молочной железы, осу-
проведенные в РОНЦ РАМН с 1976 по		холи. Лактация, беременность, частые			ществляется при комплексном обсле-
1999 г., по обследованию и лечению		аборты, применение гормональных			довании, предполагающем		само-
большого числа пациенток с листо-		контрацептивов и некоторые эндо-			обследование, осмотр врача-маммо-
видными опухолями молочной желе-		кринные заболевания (сахарный диа-			лога, проведение маммографии, ульт-
зы. По данным РОНЦ РАМН, частота		бет, дисфункция щитовидной железы			развукового исследования (УЗИ) с
листовидных опухолей составляет		и др.) также являются провоцирующи-			допплеровским	картированием		и
1,1% от всех опухолевых заболеваний		ми факторами.			морфологической верификации			–
молочных желез [1].		Особенности			тонкоигольной	пункционной	био-
Классификация					псии. Диагностика именно этого ги-
		Для листовидной фиброаденомы			стологического	варианта опухоли
	В международной гистологической	характерен быстрый рост, большие,			весьма затруднительна и почти в
классификации выделяют 3 вида ли-		иногда гигантские размеры, что не яв-			100% случаев ошибочна, что объ-
стовидной опухоли:		ляется абсолютным прогностическим			ясняется незнанием данной патоло-
					гии врачами-онкологами [1]. Основ-
					ными диагнозами становятся «рак» и
	Рис. 1. Гистологический препарат фиброаденомы (а) и листовидной фиброаденомы				«фиброаденома». Поэтому в диагно-
	промежуточного типа (б).				стическом алгоритме при обследова-
	а	б			нии пациенток с образованиями мо-
					лочной железы особое внимание сле-
					дует уделять лучевым методам иссле-
					дования, в том числе и мультиспи-
					ральной компьютерной томографии
					(МСКТ).
					Наблюдение
					В данной статье приводится собст-
					венное наблюдение пациентки			Д.

44 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

П А Т О Л О Г И Я М О Л О Ч Н Ы Х Ж Е Л Е З

Рис. 2. МСКТ. Мягкотканный компонент опухоли передней грудной стенки (а), опухолевый узел в нижней доле левого легкого (б), распространяющийся в просвет сегментарного бронха (в).

а	б		в

33 лет. В 16 лет на профилактическом осмотре было выявлено образование в левой молочной железе. Жалоб не предъявляла. В течение 7 лет проводился постоянный контроль за состоянием пациентки (пальпация, маммография, УЗИ), роста опухоли не было. В 22 года после наступившей беременности и срочных родов отмечено резкое увеличение размеров опухоли, и в связи с этим в последующие 5 лет пациентке было выполнено несколько хирургических операций различного объема (квадрантэктомия, расширенная секторальная резекция, радикальная мастэктомия). После наступления второй беременности, родов и длительной лактации (больная отказалась от прекращения кормления грудью) опухолевая инфильтрация распространилась на грудную стенку, что потребовало проведения серии операций (5 эпизодов за 4 года) по иссечению опухоли грудной стенки и впоследствии – расширенной лимфаденэктомии.

При морфологическом исследовании – признаки листовидной фиброаденомы, строма клеточная с участками миксоматоза, дистрофическими изменениями и кровоизлияниями. В удаленных лимфатических узлах – неодинаково выраженный иммунный ответ гуморально-клеточно- го типа. Метастазов опухоли не выявлено. Через год после очередной операции у пациентки отмечены признаки рецидива опухоли. На МСКТ был выявлен массивный мягкотканный компонент опухоли грудной стенки, большой опухолевый узел в нижней доле левого легкого, распространяющийся на стенки сегментарного бронха (В8) и его просвет (рис. 2). Метастатическая инфильтрация распространялась на перикард, плевральные листки и левое предсердие – опухолевый тромб (рис. 3).

К сожалению, необходимо отметить, что для листовидной фиброаденомы не существует специфических рентгеновских и КТ-признаков, характерных только для этого типа опухо-

Рис. 3. МСКТ. Распространение опухолевой инфильтрации в полость левого предсердия (стрелки).

а	б

Рис. 4. МСКТ. 3D-реконструкция.		Рис. 5. УЗИ. Гипоэхогенное образование
Состояние после левосторонней		с неоднородной структурой за счет
мастэктомии. Гигантская опухоль		гиподенсных участков округлой и
грудной стенки.		щелевидной формы – «кочан капусты»
		(по данным Д.Д.Пак, 2008) [3].

ли. При малых размерах (до 5 см) ли-			изоэхогенное образование, хорошо
стовидную опухоль не представляется			отграниченное от окружающих струк-
возможным отличить от доброкаче-			тур, имеющее неоднородную структу-
ственной фиброаденомы или кисты,			ру за счет кистозных и щелевидных
при появлении признаков малигниза-			полостей (слоистый рисунок по типу
ции – от узловой формы рака, а при			«кочана капусты»). В большинстве слу-
гигантских размерах	невозможно		чаев (71%) опухоль имеет гиперэхо-
дифференцировать	с	саркомой	генный ободок, за исключением узлов
(рис. 4) [1]. Возможности УЗИ также			небольших размеров – до 4 см (рис. 5).
неоднозначны и ограничены проведе-			При допплерографии и цветовом кар-
нием профилактических		осмотров,	тировании отмечается гиперваскуля-
получением дифференциально-диаг-			ризация опухолевого узла за счет мно-
ностических признаков доброкаче-			жественных разнокалиберных арте-
ственности или злокачественности, а			рий и вен и низкая пиковая скорость
также проведением тонкоигольной			кровотока [3]. По мнению отечествен-
пункционной биопсии. При УЗИ ли-			ных авторов [1], для улучшения диаг-
стовидная (филлоидная) фиброадено-			ностики листовидной опухоли не-
ма выглядит как солидное гипоили			обходимо привлекать и такие методы

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 45

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я П Р И Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И

визуализации, как сцинтимаммография с 99т Тс-технетрила.

Заключение

Таким образом, следует отметить, что диагностика листовидной (филлоидной) фиброаденомы молочной железы остается до настоящего времени весьма сложным процессом и находится на неудовлетворительном уровне. Правильный подход к диагностике

листовидной фиброаденомы предполагает совместное участие в диагностическом алгоритме врачей различных специальностей: маммолога, рентгенолога и морфолога. Не следует забывать также о санитарно-просве- тительной работе и обучении женщин проведению самообследования и своевременному обращению к врачу при подозрении на опухоль молочной железы.

Литература

1.Кочергина Н.В., Корженкова Г.П., Притула С.И. и др. Предоперационная диагностика листовидных опухолей молочных желез. Моск. врач. 2007.

2.Пароконная А.А., Нечуткий М.И., Воротников И.К., Ермилова В.Д. Листовидная опухоль и «гигантская» фиброаденома молочной железы на фоне беременности. Маммология. 2005; 1.

3.Пак Д.Д. Листовидная опухоль листовидной железы. В кн.: Заболевания молочной железы. М., 2008.

Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемий в акушерской

практике: сравнительная характеристика эффективности различных доз

В.Г.Демихов1, Е.В.Климовская2, И.М.Миров3, О.Н.Журина1, О.А.Головицына1, Е.Ф.Морщакова1 1Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал

2МУЗ Городская клиническая больница №8, Рязань

3Рязанский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова, Рязань

Резюме

Проведено сравнительное исследование эффективности подкожного введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭПО) для лечения анемий беременных в дозах: группа 1-я – 75 МЕ/кг 3 раза в неделю (n=15), группа 2-я – 100 МЕ/кг 3 раза в неделю (n=21), группа 3-я – 120 МЕ/кг 2 раза в неделю (n=14). Достоверно более высокая эффективность рЭПО-терапии отмечена в группе 2-й по сравнению с группой 1-й (76,5% против 40% соответственно; p<0,05) и была выше, чем в группе 3-й, однако различия между последними не были статистически значимыми (76,5% против 50% соответственно; p>0,05). Применение рЭПО в суммарной недельной дозе 300 МЕ/кг является оптимальной и эффективной схемой терапии при анемиях беременных, поскольку дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Ключевые слова: анемия беременных, рекомбинантный эритропоэтин.

Recombinant human erythropoietin in the treatment of anaemia in pregnancy in obstetrical practice: the comparative characteristics of efficiency of various doses of a preparation

V.G.Demikhov1, E.V.Klimovskaja2, I.M.Mirov3, O.N.Zhurina1, O.A.Golovicyna1, E.F.Morshchakova1

1Federal research clinical centre of pediatric haematology, oncology and immunology, the Ryazan affiliate division, 2Ryazan Municipal city clinical hospital №8,

3I.P.Pavlov State Medical university, Ryazan

Summary

Comparative study of the 3 dosing patterns efficacy of subcutaneous recombinant erythropoietin in the treatment of anemia in pregnancy. Pregnant women were divided into three treatment groups: group 1 (n=15) was assigned to a regimen of 75 ME/kg of recombinant erythropoietin three times a week, group 2 (n=21) – 100 ME/kg three times a week, and group 3 (n=14) – 120 ME/kg two times a week. Significantly higher efficacy was observed in group 2 as compared to group 1 (76,5% vs 40% respectively; p<0,05), and also to group 3, although the difference between groups 2 and 3 was statistically insignificant (76,5% vs 50%, respectively; p>0,05). Recombinant erythropoietin in a total weekly dose of 300 ME/kg is the optimal therapeutic regimen for management of anemia of pregnancy, as the further dose increment would be unfeasible.

Key words: anaemia of pregnancy, recombinant erythropoietin.

Сведения об авторах

Демихов Валерий Григорьевич – проф., зам. дир. по науке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал Климовская Екатерина Викторовна – врач акушер-гинеколог городской больницы №8, Рязань

Миров Игорь Михайлович – проф. каф. акушерства и гинекологии Рязанского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова, Рязань Журина Ольга Николаевна – канд. мед. наук, зав. лаб. Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и имму-

нологии, Рязанский филиал Головицына Ольга Александровна – врач-лаборант Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал

Морщакова Елена Федоровна – проф., дир. Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал

46 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Течение беременности у женщин, страдающих анемией, часто осложняется невынашиванием, гипотонией, гестозом, плацентарной недостаточностью. Известна взаимосвязь между анемиями у беременных и риском преждевременных родов, слабостью родовой деятельности, а также преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, кровотечениями в родах и в послеродовом периоде. В связи с этим разработка эффективных методов лечения анемии беременных (АБ) остается актуальной задачей акушерства. Высокая частота АБ не имеет тенденции к снижению [1]. До сих пор в акушерской практике основной причиной развития АБ считается дефицит железа [2, 3]. Однако часто наблюдаемая резистентность к лечению препаратами железа, а также данные ряда зарубежных и отечественных авторов свидетельствует о том, что до 30–50% АБ не связано с дефицитом железа, свидетельствует о существовании других патофизиологических механизмов развития АБ [4, 5]. Согласно полученным нами данным, неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) наблюдается практически при всех АБ [6]. Данный факт является патогенетическим обоснованием применения рекомбинантного человеческого ЭПО (рчЭПО)

в качестве эффективного средства терапии АБ.

ЭПО – почечный гормон гликопротеиновой природы, которому принадлежит главная роль в регуляции эритропоэза. К числу его основных функций относят стимуляцию пролиферации и дифференцировки эритроидных клеток костного мозга, поддержание их жизнеспособности и регуляцию синтеза гемоглобина. Продукция ЭПО регулируется в узких пределах, и уровень ЭПО в плазме не превышает нормы (5–30 МЕ/л) до тех пор, пока концентрация гемоглобина не снижается ниже 100 105 г/л.

Анемии, развивающиеся вследствие неадекватно низкой продукции эндогенного ЭПО, эффективно поддаются терапии рчЭПО.

Впервые рчЭПО для лечения АБ применили C.Breymann и соавт. в 1995 г. [8]. У 8 (72,7%) из 11 женщин, получавших рчЭПО, был получен быстрый эффект, выразившийся в увеличении количества ретикулоцитов и повышении уровня гемоглобина. В настоящее время, несмотря на ряд проведенных исследований, посвященных применению рчЭПО при АБ, не решен вопрос о наиболее оптимальных дозах и кратности применения препарата.

Целью данного исследования являлась сравнительная характеристика эффективности разных доз и кратности применения рчЭПО для лечения АБ.

Материалы и методы

Простое контролируемое рандомизированное исследование включало беременных с анемией в гестационном сроке 23–38 нед. Критериями включения в протокол были:

–уровень гемоглобина менее 95 г/л;

–резистентность к предшествующей терапии препаратами железа: отсутствие увеличения уровня гемоглобина не менее чем на 10 г/л, увеличение числа ретикулоцитов в 2 раза по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз) через 2–3 нед лечения препаратами железа в суточной дозе 120–160 мг.

Показаниями для исключения из протокола являлись:

–неконтролируемая артериальная гипертензия;

–предшествующие нарушения мозгового и/или коронарного кровообращения.

В соответствии с критериями АБ Центра по контролю и профилактике заболеваний (США) целевым уровнем гемоглобина считали не менее 110 г/л в I и III триместрах и не менее 105 г/л во II триместре беременности [8].

Всего в исследование были включены 50 беременных, проходивших лечение в отделениях патологии беременности родильных домов, а также находившихся под наблюдением в женских консультациях г. Рязани. Средний возраст женщин составил 23,8±2,42 года, средний срок беременности – 29,2±8,54 нед. Все 50 беременных были рандомизированы на 3 группы. В 1-й (n=15) группе рчЭПО вводили подкожно в дозе 75 МЕ/кг 3 раза в неделю, во 2-й (n=21) – в дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю, в 3-й (n=14) – в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в неделю. Продолжительность терапии рчЭПО состав-

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я П Р И Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И

Таблица 1. Средние уровни гемоглобина и срок беременности в исследованных группах беременных женщин с анемией

Группа беременных	Возраст, годы	Срок беременности, нед	Уровень гемоглобина, г/л
Группа 1 (n=15)	23,6±1,32	31,1±1,23	87,9±2,24
Группа 2 (n=21)	20,1±1,21	30,7±1,32	86,8±1,92
Группа 3 (n=14)	23,1±1,03	30,3±1,14	88,6±1,93
Таблица 2. Сравнительная эффективность применения рчЭПО в исследуемых группах беременных женщин с анемией
Количество беременных	Разовая доза, кратность	Суммарная недельная	Эффективность рчЭПО терапии
женщин в группе	применения	доза, МЕ/кг	(количество женщин, у которых
			достигнут целевой уровень
			гемоглобина)
Группа 1, n=15	75 МЕ/кг 3 раза в неделю	225	6 (40%)
Группа 2, n=21	100 МЕ/кг 3 раза в неделю	300	16 (76,5%)*
Группа 3, n=14	120 МЕ/кг 2 раза в неделю	240	7 (50%)

*p<0,05 по сравнению с 1-й группой.

Динамика средних показателей гемоглобина (а) и количества ретикулоцитов (б) на

фоне терапии рчЭПО в исследуемых группах беременных женщин с анемией.

а

б

Средний уровень гемоглобина, г/л

Среднее количество ретикулоцитов, ‰

Продолжительность терапии, нед

Продолжительность терапии, нед

ляла 2 нед. Использовали рчЭПО Эпо-

лей. В ответ на лечение Эпокрином у

крин производства

ГосНИИ ОЧБ

женщин с анемией отмечалось уве-

(Санкт-Петербург; регистрационное

личение уровня гемоглобина и коли-

удостоверение P №003686/01). Допол-

чества ретикулоцитов. Динамика сред-

нительно всем беременным назнача-

него уровня гемоглобина и количе-

ли 200 мг/сут сульфата железа (Fe2+)

ства ретикулоцитов на фоне терапии

перорально.

рчЭПО представлена на рисунке. Од-

Все группы были стратифицирова-

нако эффективность терапии рчЭПО

ны по возрасту, сроку беременности и

в исследуемых группах оказалась раз-

начальному

уровню

гемоглобина

ной. В 1-й группе достоверное уве-

(табл. 1).

личение уровня гемоглобина и коли-

Показатели гемограммы (30 пара-

чества ретикулоцитов было достигну-

метров), включая уровень гемоглоби-

то только у 6 (40%) из 15 беременных,

на, количество ретикулоцитов, эрит-

получавших рчЭПО в разовой дозе 75

роцитов, тромбоцитов, определяли на

МЕ/кг (суммарная недельная доза 225

гематологическом анализаторе Sysmex

МЕ/кг). Во 2-й группе беременных

2000i (Япония) до начала терапии

женщин

с анемией, получавших

рчЭПО и в течение 3 нед 1 раз в неде-

рчЭПО в разовой дозе 100 МЕ/кг (сум-

лю на фоне и после окончания лече-

марная недельная доза 300 МЕ/кг), це-

ния Эпокрином.

левой уровень гемоглобина был до-

На фоне терапии рчЭПО ежедневно

стигнут у 16 (76,5%) из 21 женщины

проводили контроль артериального

(p<0,05 по сравнению с 1-й группой).

давления, оценивали жалобы и объ-

Применение рчЭПО в разовой дозе

ективные данные, возможные в случае

120 МЕ/кг (суммарная недельная доза

побочного действия препарата (грип-

240 МЕ/кг) привело к значимому по-

поподобный синдром и аллергиче-

вышению гематологических показате-

ские реакции).

лей у 7 (50%) из 14 беременных в 3-й

Статистическую обработку резуль-

группе (табл. 2).

татов проводили с использованием

Таким образом, согласно получен-

стандартных средств Microsoft Excel

ным нами данным, достоверно более

(критерий Стьюдента). Данные пред-

высокая

эффективность терапии

ставляли как M±m. Достаточным счи-

рчЭПО отмечалась у беременных жен-

тали уровень значимости различий

щин с анемией во 2-й группе, получав-

при р≤0,05.

ших суммарную недельную дозу

Результаты

рчЭПО 300 МЕ/кг по сравнению с 1-й

группой (76,5% против 40% соответ-

Во всех трех группах беременных с

ственно; p<0,05). Эффективность

анемией,

получавших терапию

лечения Эпокрином во 2-й группе бы-

рчЭПО, отмечена положительная ди-

ла также выше, чем в 3-й группе, одна-

намика гематологических показате-

ко различия не были статистически

значимыми (76,5% против 50% соответственно).

Нами не выявлено ни одного случая побочного действия терапии Эпокрином в виде гриппоподобного синдрома или повышения артериального давления. У одной беременной отмечена аллергическая реакция в виде покраснения и зуда в месте инъекции, не потребовавшая отмены препарата. На фоне лечения рчЭПО у женщин не отмечалось существенного изменения количества тромбоцитов и лейкоцитов периферической крови.

Обсуждение

Согласно полученным нами данным, применение рчЭПО при АБ имеет выраженный дозозависимый эффект. Следует отметить, что зависимость эффекта от дозы препарата является характерной особенностью клинического применения рчЭПО и при других видах анемий (анемия при хронической почечной недостаточности, анемия хронических болезней и др.) [9]. Наиболее высокая эффективность (76,5%) терапии рчЭПО отмечена во 2-й группе беременных, получавших рчЭПО в суммарной недельной дозе 300 МЕ/кг. Почти такую же эффективность (72,7%) терапии рчЭПО получили C.Breymann и соавт. в своем пилотном исследовании, используя дозу 300 МЕ/кг внутривенно 1 раз в неделю [7]. Повысив суммарную недельную дозу рчЭПО до 450 МЕ/кг, S.Sifakis и соавт. не удалось добиться увеличения эффективности лечения, которая составила 73% [10]. Эти данные указывают на нецелесообразность повышения дозы рчЭПО более 300 МЕ/кг в неделю. Высокая стоимость терапии рчЭПО и отсутствие данных об использовании более низких доз рчЭПО диктовали необходимость проведения настоящего исследования. Полученные нами данные продемонстрировали, что снижение суммарной недельной дозы рчЭПО до 225 МЕ/кг значительно уменьшает эффективность терапии АБ. Эффективность применения рчЭПО в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в неделю (суммарная недельная доза 240 МЕ/кг)

48 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я П Р И Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И

хотя существенно не отличалась от	значительно повышало	эффектив-	3. Sifakis S, Pharmakides G. Ann NY Acad Sci
эффективности терапии в 2-й группе,	ность лечения анемии рчЭПО [11–13].		2000; 900: 125–36.
но была низкой (50% против 76,5% со-	Заключение		4. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Демихова Е.В.
ответственно; p>0,05). Таким образом,			и др. Вопросы гематологии/онкологии и им-
наиболее оптимальной и эффектив-	Применение рчЭПО в суммарной		мунопатологии в педиатрии. 2002; 1: 21–3.
ной дозой рчЭПО при лечении АБ яв-	недельной дозе 300 МЕ/кг является		5. Alper BS, Kimber R, Reddy AK. J Fam Pract
ляется 300 МЕ/кг в неделю. Учитывая	наиболее оптимальной и эффектив-		2000; 49 (9): 829–32.
собственные результаты и данные ли-	ной схемой терапии рчЭПО при АБ.		6. Демихов В.Г. Вопросы гематологии/онко-
тературы, можно сделать вывод, что	Дальнейшее повышение дозы препа-		логии и иммунопатологии в педиатрии.
эффективность терапии не зависит от	рата нецелесообразно.	Эффектив-	2004; 1: 36–42.
кратности и пути введения рчЭПО.	ность лечения, по-видимому, не зави-		7. Breymann C, Major A, Richter C et al. J Perinat
АБ, имея общие патогенетические	сит от кратности и пути введения пре-		Med 1995; 23: 89–98.
особенности, тем не менее представ-	парата. При неэффективности тера-		8. Centers of Disease Control (CDC). Criteria for
ляют собой смешанную группу ане-	пии рчЭПО целесообразна замена пе-		Anemia in Children and Childbearing-Aged
мий. Тщательный отбор пациентов	рорального на внутривенный препа-		Women. Morbidity and Mortality Weekly Report.
для терапии рчЭПО, основанный на	рат железа. Необходимо провести ис-		1989; 38 (22): 400–4.
использовании предикторов ответа на	следования по определению предик-		9. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д.
лечение рчЭПО (исходные уровни сы-	торов ответа на терапию рчЭПО. Ис-		Эритропоэтин: биологические свойства,
вороточного ЭПО, ферритина, про-	пользование таких предикторов поз-		возрастная регуляция эритропоэза, кли-
воспалительных цитокинов и др.), воз-	волит сделать терапию рчЭПО АБ се-		ническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД,
можно, позволит существенно повы-	лективной и высокоэффективной.		2003.
сить эффективность терапии рчЭПО.			10. Sifakis S, Angelakis E, Vardaki E et al. Gynecol
Другим путем повышения эффек-	Литература		Obstet Invest 2001; 51 (3): 150–6.
тивности лечения АБ рчЭПО является	1. Железодефицитные состояния у бере-		11. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. J Clin
сочетанное применение внутривен-	менных и родильниц. Учебное пособие. М.:		Oncol 2004; 22 (7): 1301–7.
ных препаратов железа вместо перо-	ООО «Системные решения», 2009.		12. Hedenus M, BirgegМrd G, NКsman P et al.
ральной ферротерапии. В ряде иссле-	2. Шехтман М.М. Руководство по экстраге-		Leukemia 2007; 21 (4): 627–32.
дований показано, что добавление к	нитальной патологии у беременных. М.,		13. Krafft A, Bencaiova G, Breymann CF et al. Di-
рчЭПО внутривенной ферротерапии	1999; с. 373–92.		agn Ther 2009; 25: 239–45.

Применение магнийсодержащих препаратов при невынашивании

беременности

М.А.Царькова Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ

Резюме

60 женщин, госпитализированных по поводу угрозы невынашивания беременности в I триместре, находились на постельном режиме и получали обычную терапию препаратами прогестерона, спазмолитическими и седативными средствами. Половине из них добавляли магния лактата дигидрат и пиридоксина гидрохлорид в дозах, не превышавших суточной потребности. Состояние женщин, получавших магний, быстрее возвращалось к нормальному – в среднем через 8 сут их выписывали из стационара, в то время как продолжительность госпитального лечения женщин из группы традиционного лечения варьировала от 10 до 12 дней.

Ключевые слова: угроза невынашивания беременности, I триместр беременности, магнийсодержащие добавки.

Use of magnesium supplementation in patients with threatening miscarriage

M.A.Tzar’kova

Chair of obstetrics and gynecology of medical faculty of Moscow State University of Medicine and Dentistry

Summary

In a comparative study 60 women, hospitalized for threatening miscarriage in the I trimester of pregnancy, were grouped into two equal arms. Both arms were administered routine bed regime and therapy by progesterone, spasmolytic, and sedative, while additional magnesium lactate dihydrate and pyridoxine hydrochloride supplementation within daily maintenance doses were used only in one of them. Overall medical condition and miscarriage symptoms tended to normalize faster in the group on magnesium/pyridoxine supplementation and women were discharged from the hospital on the 8th day average, while in-hospital period of patients from the control group varied from 10 to 12 days.

Key words: threatening miscarriage, I trimester of pregnancy, magnesium supplementation.

Сведения об авторе

Царькова Марина Александровна – канд. мед. наук, асс. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак. МГМСУ

Среди важнейших проблем практиния и профилактики невынашивания ческого акушерства одно из ведубеременности является актуальной

щих мест занимает невынашивание	проблемой.
беременности, частота которого со-	Препараты магния
ставляет 20% от общего их количества
и не имеет тенденции к снижению.	Среди многочисленных методов
Поэтому клиническая оценка эффек-	профилактики и лечения невынаши-
тивности новых препаратов для лече-	вания беременности терапия препа-

ратами магния давно является базисной. Магний – один из жизненно необходимых минералов. Он играет важную роль в образовании более трехсот ферментов, принимает участие в энергетическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необхо-

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 49

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я П Р И Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И

дим на всех этапах синтеза белковых молекул. Магний способствует расслаблению мышечных волокон (мышц сосудов и внутренних органов). Важнейшее его значение заключается в том, что он – естественный антистрессовый фактор. Однако у 25–30% населения поступление магния с пищей недостаточно (J.Dipalma, 1990). Современные технологии кулинарной обработки также снижают поступление магния с пищей. При нормальном питании мы можем получать около 300 мг магния в сутки (при среднесуточной норме 350 мг). Для того чтобы получить суточную норму магния, необходимо выпить 2–4 л молока или съесть 1,5–2 кг мяса. В период беременности норма потребления магния увеличивается до 400 мг/сут.

Значимость для акушерско-гинекологической практики

Особое значение недостаток магния приобретает в акушерско-гинекологи- ческой практике. Гипомагниемия при беременности обусловлена как повышенной потребностью в этом элементе, необходимом для обеспечения полноценного роста и развития плода, так и усиленным выделением магния почками, а также относительным снижением его концентрации за счет увеличения объема циркулирующей крови матери и перераспределения кровотока между матерью и плодом. Последствия дефицита этого микроэлемента различны и отражаются на здоровье как матери, так и ребенка. Существенную роль в возникновении недостатка магния могут играть рвота на ранних сроках беременности, заболевания пищеварительной системы. Особенно актуальна данная проблема

вIII триместре беременности. Наиболее низкая концентрация магния в крови беременных отмечается при поздних гестозах, в частности при эклампсии. Важным фактором, усугубляющим гипомагниемию и, соответственно, клиническое течение патологических состояний, патогенетически тесно связанных с дефицитом магния

ворганизме, является наличие в анамнезе артериальной гипертензии.

Дефицитарные состояния

При дефиците магния любой этиологии профилактический прием препаратов магния является, по сути, этиопатогенетическим, атоксическим и токолитическим лечением, вспомогательным, но нужным фактором при наклонности к преждевременным схваткам. Этот дефицит может вызвать неблагоприятные последствия: замедление внутриутробного роста, повышение риска развития сахарного диабета, метаболического синдрома у взрослых [1, 2]. Нежелательные проявления совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в I триместре беременности, а назначе-

50 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

ние беременным препаратов магния начиная с 4–5-й недели беременности приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [3, 4]. Гипомагнезиемия приводит к гипотрофии плода из-за недостаточной передачи магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объема циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и усилению трансмембранного обмена. Повышенная потребность в магнии при беременности возникает не только из-за роста плода, но и в силу определенных изменений в организме женщины: увеличения массы матки от 100 до 1000 г, общей массы крови из-за увеличения количества эритроцитов на 20–30%, молочных желез, высокого уровня эстрогенов, повышения уровня альдостерона. Снижение содержания

всыворотке крови ионов магния ниже 1,81 мг даже рассматривается как критерий начала родовой деятельности [5]. Начиная с 37-й недели беременности уровень прогестерона заметно снижается, что позволяет гипомагнезиемии, вызванной эндогенным альдостероном, стимулировать тонус мускулатуры матки. Доказательная медицина предоставляет данные высокого уровня достоверности по метаанализу 5 плацебо-контролируемых исследований по применению органических солей магния II поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг 2 раза в день) у беременных. При объективном и независимом анализе доказаны полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером) [2].

Наиболее зависящими от магния являются ткани, имеющие максимальную плотность митохондрий, – плацента, матка, мозг, миокард, мышечная ткань. В головном мозге магний имеет более высокую концентрацию в сером веществе фронтальной коры [2]. Оптимальный уровень магнезиемии необходим для нормального функционирования эпифиза и супрахиазматических ядер, выполняющих роль биологических часов. Предполагается наличие центральных механизмов регуляции гомеостаза магния. Вызванная разными факторами (работа по ночам, депривация сна, частые авиаперелеты и пересечение часовых поясов, ночной образ жизни) дисфункция «биологических часов» способствует снижению уровня магния и создает основания для разных хронопатологических заболеваний: фибромиалгии, синдрома хронической усталости, диссомнии, бронхиальной астмы. Женщины с глубоким дефицитом магния чаще имеют роды в дневные часы,

вто время как при нормальном содержании магния большинство родов укладывается в диапазон 21.00–8.00.

С учетом перечисленных факторов очевидна роль дефицита магния в невынашивании беременности.

Проблемы

В условиях сниженной концентрации магния происходит патологическая активация кальцийзависимых контрактильных реакций в миометрии и увеличивается угроза прерывания беременности, особенно во II–III триместрах. Кроме того, гипомагниемия способствует развитию повышенной возбудимости центральной нервной системы, что провоцирует спастические реакции матки. При сопутствующей артериальной гипертензии нарушается кровоснабжение плаценты и фетоплацентарного комплекса, повышается содержание в крови вазоконстрикторных факторов (ренин, ангиотензин II, простагландин F, серотонин), что усугубляет риск невынашивания беременности. Следует помнить, что магний – физиологический регулятор продукции альдостерона. Недостаточность магния ведет к увеличению секреции альдостерона, задержке жидкости в организме и развитию отеков. При гипомагниемии возникает относительная гиперэстрогения, приводящая к гиперпродукции ангиотензина печенью, в свою очередь, повышающего уровень альдостерона в крови и артериальное давление. Возникающий «порочный круг» служит еще одним патогенетическим механизмом осложнений беременности в первую очередь у женщин с артериальной гипертензией. Дефицит магния у беременных проявляется в основном в повышении нервно-психи- ческой (раздражительность, подверженность стрессу, ощущение тревоги, бессонница, астения) и мышечной возбудимости (боль в пояснице, судороги, повышение тонуса матки, иногда вплоть до выкидыша).

Ограничения

Ограничением к применению солей магния в прошлом была необходимость назначать их в основном парентерально из-за недостаточно хорошего всасывания в пищеварительном тракте. Парентеральная магнезиотерапия целесообразна лишь в экстренных ситуациях. Поэтому препаратами выбора для длительной профилактики и лечения дефицита магния являются лекарственные формы для приема внутрь. Большой интерес в магниевой терапии беременных сегодня представляют комплексные препараты, содержащие магния лактата дигидрат и пиридоксина гидрохлорид. Целесообразность сочетания витамина В6 и магния основывается на синергизме их действия. Витамин В6 повышает концентрацию магния в крови и эритроцитах и уменьшает экскрецию магния с мочой. Магний активирует процесс биотрансформации пиридок- саль-5-фосфата в печени. Комбинированное применение витамина В6