6 курс / Гастроэнтерология / ГЕПАТИТЫ_У_ДЕТЕЙ_РАННЕГО_ВОЗРАСТА_ПРИ_TORCHАССОЦИИРОВАННЫХ_ИНФЕКЦИЯХ
.pdfУчебное пособие
ческих форм ВГС из-за невозможности иммунной системы хозяина распознать весьма многочисленную вариабельность вирусных частиц. Вирусная РНК HCV обнаруживается в крови инфицированного уже через неделю после заражения, задолго до выявления антител.
Геном HCV представляется молекулой РНК, которая кодирует 3 структурных и 5 неструктурных белков вируса. К структурным белкам относят нуклеокапсидный C-core и гликопротеиды оболочки E1 (gp33) и E2/NS1 (gp70). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью NS2, NS3, NS4, NS5. Эти ферменты участвуют в репликации вируса: ген NS5 кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, ген NS3 — протеазу. Серодиагностика гепатита С и фаз течения заболевания осуществляется с помощью наборов ИФА тест-систем 1, 2, 3 поколений и методом ПЦР-диагностики (табл. 1.5).
|
|
|
|
|
|
Таблица 1.5 |
|
Интерпретация маркеров вирусного гепатита С |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
RNA |
antiHCV |
antiHCV |
antiHCV |
antiHCV |
|
Варианты болезни ВГС |
HCV |
total |
core IgM |
core IgG |
NS3,4,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
+ |
+ |
+ |
NS3+/- |
Острый или |
|
|
|
|
|
|
врождённый гепатит С |
|
|
|
|
|
|
|
|
+↓ |
+ |
- |
+ |
NS3-/+ |
1. |
Пастинфекция ОГС |
|
|
|
|
|
в ранней фазе |
|
|
|
|
|
|
2. |
Стадия перехода в ХГС |
|
|
|
|
|
|
|
-/+↓ |
+ |
- |
+↓ |
+ |
1. |
Пастинфекция ОГС |
|
|
|
|
|
2. |
Латентная фаза ХГС |
|
|
|
|
|
|
|
+↑ |
+ |
-/+ |
+↑ |
NS3↑ /+ |
1. |
Реактивация ХГС |
|
|
|
|
|
2. |
Обострение ХГС |
Примечание: ↓ или ↑— знаки снижения или повышения вирусной нагрузки либо уровня антител
Методики ИФА позволяют выявить в острой стадии болезни антитела: aнтиHCV суммарные (total), aнтиHCV core IgM, aнтиHCV core IgG, aнтиHCV NS3, NS5, параллельно методом ПЦР определяется РНК HCV, проводится генотипирование HC-вируса и исследуется вирусная нагрузка. При благоприятном исходе острого гепатита С (ОГС) с выздоровлением маркерами паст-инфекции
20
Гепатиты у детей раннего возраста при TORCH-ассоциированных инфекциях: диагностика, лечение, прогнозы
служат: aнтиHCV (сум), aнтиHCV core IgG, aнтиHCV NS3, NS5 в снижающихся титрах, регистрируется стойкое отсутствие вирусной РНК HCV. Антитела aнтиHCV IgM исчезают рано, длительная циркуляция их более двух месяцев свидетельствует о формировании хронической формы гепатита С.
Латентная фаза гепатита С соответствует персистирующему ХГС, может длиться 12-15 лет, серологическими критериями этой стадии служат высокие титры антител к aнтиHCV (сум), aнтиHCV core IgG, aнтиHCV NS3, NS4, NS5, низкая вирусная нагрузка копий РНК HCV методом ПЦР. Фаза реактивации ХГС манифестирует клиникой активного гепатита, маркерами по-прежнему служат антитела латентной стадии, появляются маркеры репликации вируса ГС — aнтиHCV core IgM, нарастают титры антител к неструктурным белкам — aнтиHCV NS3, NS5, увеличивается вирусная нагрузка — РНК HCV до 105-107 копий/мл.
Критерии разграничения фаз заболевания при вирусном гепатите С надо рассматривать только в совокупности серологических маркеров, осуществляя мониторинг методом ИФА и ПЦР контроля, с учетом давности заболевания и клинических симптомов активности, так как результаты разовых исследований могут соответствовать как острой, так и хронической стадии болезни.
Клинические проявления врожденного гепатита С
В возрасте 2-9 месяцев жизни острый гепатит С протекает в безжелтушной или субклинической форме, желтушные формы отмечаются у 12-17% детей. Ведущими симптомами ВГС у детей раннего возраста являются умеренное увеличение размеров печени на 2,5-3 см., реже пальпируется увеличенная селезенка. Цитолитический синдром характеризуется увеличением уровня АлАТ, АсАТ в 1,5-6 раз, а повышение уровня трансаминаз у 87,8% детей после 3-х месяцев жизни совпадает со сроками завершения инкубационного периода HC-вирусной инфекции.
У каждого третьего ребенка имеет место задержка прибавки массы тела, начиная с четвертого месяца жизни. При сохранении высокой концентрации антител к ядерному белку HCV, а также антиHCV core IgM, при положительной реакции ПЦР к РНК HCV на фоне клинических проявлений гепатита ставится диагноз врожден-
21
Учебное пособие
ного гепатита С в результате перинатального инфицирования с одновременным обследованием матери. Выздоровление при ВГС фиксируется в 15-28% случаев и только при типичных желтушных формах болезни, у 72-85% детей раннего возраста HC-вирусная инфекция принимает хроническое малосимптомное течение, торпидное к лечению.
Для транзиторной циркуляции материнских антител характерно отсутствие симптомов гепатита, нормальное физическое развитие ребенка, нормальные биохимические маркеры печени, снижение титров антител в динамике aнтиHCV (сум), aнтиHCV core IgG, aнтиHCV NS3, NS4, NS5, двухкратные отрицательные результаты ПЦР-тестов РНК HCV, проведенные с интервалом 1-3 месяца, отсутствие выявления aнтиHCV core IgM.
2.3. Диспансеризация детей с перинатальным контактом по вирусному гепатиту В или С
Наличие HBV— или HCV-носительства у беременной женщины не рассматривается в качестве показания к проведению операции кесарева сечения или отказу от грудного вскармливания ребенка. Диспансеризация детей должна проводиться до 18 месяцев жизни с постоянным мониторингом клинико-лабораторных, серологических и молекулярно-биологических параметров. Первоначально проводится подробный анализ и сопоставление данных у пары «мать и ребенок».
Обнаружение маркеров HBsAg, HBeAg, антиHBc IgM, ДНК HBV у новорожденного ребенка свидетельствует о заболевании врожденным гепатитом В, а циркуляция их в крови более трех месяцев позволяет прогнозировать хроническое течение ВГВ. В случае выявления у младенца материнских антител антиHBe, антиHBc IgG, антиHBs или HBsAg при отсутствии HBeAg целесообразно провести исследование вирусной ДНК HBV для разграничения диких и мутантных штаммов вируса.
При гепатите С у детей до 18 месяцев жизни могут циркулировать материнские антитела к структурным и неструктурным белкам вируса. Если инфицирования не произошло, титр их постепенно падает, при этом сначала исчезают антитела к неструктурным
22
Гепатиты у детей раннего возраста при TORCH-ассоциированных инфекциях: диагностика, лечение, прогнозы
белкам HCV. Тестирование РНК HCV должно проводиться как минимум дважды с интервалом 1 и 3 месяца, с идентификацией генотипа вируса у матери. Если полученные данные обследования не соответствуют приведенному алгоритму, рекомендуется дальнейшее тестирование с интервалом 3-6 месяцев. Отсутствие кли- нико-лабораторных проявлений гепатита, отрицательные результаты РНК HCV в двух и более анализах на протяжении 12 месяцев наблюдения, исчезновение из циркуляции материнских антител свидетельствуют против инфицирования HCV. Случаи летального исхода при ВГС не зарегистрированы.
Дети, перенесшие острый гепатит В или С в раннем возрасте, относятся к группе высокого риска по хронизации заболевания и поэтому подлежат диспансерному наблюдению до 18 лет. Диспансеризация осуществляется по протоколу: проведение осмотра ребенка 2 раза в год, контрольные исследования стандартной биохимии крови 2 раза в год, УЗ-исследование органов брюшной полости 1 раз в год, мониторинг маркеров вирусов методом ИФА 1 раз в год. ПЦР-диагностика проводится при обнаружении ДНК HBV или РНК HCV с определением уровня вирусной нагрузки 1 раз в год. Рекомендуется 1 раз в год контролировать показатель α-фето- протеина, поскольку возбудители гепатитов В и С признаны онкогенными вирусами.
Дети, рожденные в группе риска по перинатальному контакту гепатита В или С, не инфицированные в процессе родов и дальнейшего наблюдения, могут быть сняты с диспансерного учета.
23
Учебное пособие
Глава 3. ПОРАЖЕНИЕ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ
УМЛАДЕНЦЕВ ПРИ TORCH-ИНФЕКЦИЯХ
Внастоящее время на территории Свердловской области отмечается снижение регистрации случаев врожденного гепатита В, поскольку заболевание входит в перечень управляемых инфекций, а врожденный гепатит С диагностируется в 26% случаев. В современных условиях в этиологической структуре гепатитов доминируют TORCH-ассоциированные поражения печени — до 68%. Инфекционные агенты, действуя в разные сроки гестации, могут вызывать разнообразные повреждения гепатобилиарной системы (табл. 1.6).
Таблица 1.6
Характер структурных повреждений органов при внутриутробном инфицировании в определенные периоды гестационного возраста
Тип |
Срок |
Характер нарушений |
поражения |
гестации |
|
|
|
|
Бластопатии |
0-2 недели |
Гибель зародыша, самопроизвольный аборт |
|
|
или живорождение с формированием си- |
|
|
стемной патологии, сходной с генетическими |
|
|
заболеваниями |
|
|
|
Эмбриопатии |
2-11 недели |
Пороки развития на органном или клеточ- |
|
|
ном уровне (истинные пороки). Выкидыш |
|
|
|
Ранние |
12-26 недели |
Развивается системное воспаление органов |
фетопатии |
|
с формированием фиброзно-склеротических |
|
|
деформаций (ложные пороки). Возможно |
|
|
прерывание беременности |
|
|
|
Поздние |
Более 26 недель - |
Развивается воспаление органа-мишени: |
фетопатии |
до родов |
внутриутробный энцефалит, пневмония, ге- |
|
|
патит, поражение глаз, тромбоцитопения, |
|
|
болезнь гиалиновых мембран, гидронефроз |
|
|
почек и пр. |
|
|
|
24
Гепатиты у детей раннего возраста при TORCH-ассоциированных инфекциях: диагностика, лечение, прогнозы
При раннем инфицировании на 3-11 неделе эмбрионального развития желчевыводящая система поражается раньше гепатоцитов и возникает атрезия внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря, высока вероятность формирования цирроза печени внутриутробно. При этом обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы, полиспления, незавершенный поворот кишечника, обратное расположение органов брюшной полости. Под воздействием тех же факторов на сроках гестации 12-26 недель атрезия формируется уже вторично как исход внутриутробного гепатита. В таком случае врожденный гепатит сопровождается симптомами задержки внутриутробного развития плода, возможен исход в цирроз печени. Инфицирование в более поздние сроки гестационного возраста приводит к рождению ребенка с признаками неонатального гепатита с формированием фиброза печени. Клиническая картина течения неонатальных гепатитов как правило неспецифична: наблюдается затяжная желтуха, отмечается гепатолиенальный синдром, регистрируется синдром цитолиза, развивается геморрагический синдром как результат тромбоцитопении и коагулопатии потребления, появляется ахоличный стул. При интранатальном и постнатальном инфицировании дебют гепатита происходит спустя 4-12 недель инкубационного периода. Клинико-лабораторный синдромокомплекс воспаления ГБС разворачивается на фоне проявлений генерализованной формы инфекции.
3.1.Цитомегаловирусная инфекция
Вгруппе TORCH-ассоциированных заболеваний печени ведущая роль принадлежит цитомегаловирусному гепатиту — 55% случаев как проявление моноинфекции. Встречаются также варианты микст-гепатитов, когда выявляются маркеры активной репликации цитомегаловируса (antiCMV IgM, antiCMV IgG низкоавидные, DNA CMV в биологических средах, нарастание титра antiCMV IgG)
игепатита С, герпесвируса шестого типа, ассоциации с хламидиозом или микоплазмозом.
25
Учебное пособие
Диагностика цитомегаловирусной инфекции
ИФА: antiCMV IgM *, IgG; CMV EA IgM *, IgG; antiCMV IgG низкоавидные *
ПЦР: ДНК CMV * кровь, ликвор, моча, слюна, зев, грудное молоко
Примечание: символом * и жирным шрифтом выделены собственные маркеры ребенка.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у новорожденных детей может быть следствием как первичной, так и реактивированной инфекции беременной женщины. Цитомегаловирус (CMV) относится к семейству герпесвирусов, является патогенным для человека и обозначается как герпесвирус пятого типа. У взрослых с сохраненным иммунным ответом первичная инфекция протекает в атипичной форме, у людей с нарушением иммунного статуса она может наблюдаться в виде тяжелой генерализованной формы, нередко приводя к летальному исходу. В различных странах ЦМВИ регистрируется у 0,3-3% младенцев и в 90-95% случаев протекает в субклинической или хронической форме. В постнатальном периоде 57-65% детей первых месяцев жизни инфицируются через грудное молоко при реактивации латентной инфекции матери. Многообразие клинических форм болезни в настоящее время регистрируется у иммунокомпетентных пациентов. Поражение ГБС при ЦМВИ в периоде новорожденности проявляется либо дебютом неонатального гепатита, либо симптомы билиарной атрезии и гепатита прогрессивно нарастают после непродолжительного периода клинического благополучия. Последние годы внимание исследователей привлекает исход цитомегаловирусного гепатита (CMV-гепатит) в цирроз печени, который может быть следствием внутриутробного инфицирования, клинически манифестирует на первом году жизни ребенка и в 87,7% случаев сочетается с поражением желчевыводящих путей.
«Визитной карточкой» цитомегаловирусного гепатита у новорожденных и детей первого года жизни являются затяжная желтуха, холестаз, гепатолиенальный синдром, дебют заболевания синдромом цитолиза с доминированием уровня АсАТ. Синдромо-
26
Гепатиты у детей раннего возраста при TORCH-ассоциированных инфекциях: диагностика, лечение, прогнозы
комплекс гепатита при ЦМВИ протекает на фоне энтероколита, нормохромной анемии 1-2 степени, ПП ЦНС, миатонического и гидроцефального синдромов, пирамидной недостаточности, увеличения двух и более групп лимфатических узлов, а дети достоверно чаще болеют респираторными заболеваниями (табл. 1.7).
При CMV-гепатите в сравнении с врожденным гепатитом С также отмечается затяжная желтуха с холестатическим компонентом, наблюдаются увеличение размеров селезенки и полилимфадения, диагностируются анемия 1-2 степени, нейтропения, тимомегалия и гастро-эзофагальный рефлюкс (ГЭР) на фоне нарушений
со стороны ЦНС (табл. 1.8).
Таблица 1.7
Сравнительный анализ клинических проявлений у больных CMV-гепатитом и здоровых детей
Признаки |
CMV-гепатит |
Здоровые дети |
|
n = 43; % |
n = 44; % |
|
|
|
Мальчики |
67,4 |
47,7 |
|
|
|
Естественное вскармливание |
76,7 |
77,3 |
|
|
|
Вакцинация гепатита В в роддоме |
79,1 |
86,4 |
|
|
|
Увеличение размеров печени |
95,3* |
47,7 |
|
|
|
Увеличение размеров селезёнки |
74,4* |
15,9 |
|
|
|
Анемия 1-2 степени |
53,5* |
18,2 |
|
|
|
Энтероколит |
51,2* |
20,5 |
|
|
|
Увеличение лимфатических узлов |
41,9* |
15,9 |
|
|
|
Острое респираторное заболевание |
39,5* |
13,6 |
|
|
|
Гипотрофия |
25,6 |
15,9 |
|
|
|
Функционирующее овальное окно |
16,3 |
6,8 |
|
|
|
Инфекция мочевыводящих путей |
9,3 |
6,8 |
|
|
|
Гемангиома |
7,0 |
4,5 |
|
|
|
Кефалогематома |
7,0 |
2,3 |
|
|
|
Перинатальное поражение ЦНС |
97,7* |
36,4 |
|
|
|
Миатонический синдром |
53,5* |
20,5 |
|
|
|
Пирамидная недостаточность |
48,8* |
11,4 |
|
|
|
Гипертензионно-гидроцефальный синдром |
30,2* |
9,1 |
|
|
|
Примечание: * — достоверное отличие между группами, p<0,05.
27
Учебное пособие
Таблица 1.8
Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных у детей с врожденным гепатитом С и цитомегаловирусным гепатитом
Признаки |
HCV-гепатит, |
CMV-гепатит, |
|
n 41, % |
n 56, % |
|
|
|
Доношенные дети |
100 |
89,3 |
|
|
|
СЗВУР1 |
21,9 |
16,1 |
|
|
|
Мальчики |
34,2 |
63,3* |
|
|
|
Естественное вскармливание |
48,8 |
67,8 |
|
|
|
PK CMV2 |
9,7 |
64,3* |
|
|
|
РК HCV3 |
100* |
12,5 |
|
|
|
Вакцинация гепатита В в роддоме |
97,6* |
67,8 |
|
|
|
Увеличение печени |
100 |
98,2 |
|
|
|
Увеличение селезёнки |
24,4 |
73,2* |
|
|
|
Гипотрофия |
24,4 |
37,5 |
|
|
|
Нормохромная анемия 1 степени |
19,5 |
60,7* |
|
|
|
Нормохромная анемия 2 степени |
0 |
14,3* |
|
|
|
Затяжная желтуха |
12,2 |
85,7* |
|
|
|
Увеличение трансаминаз до 3 мес. |
12,2 |
78,6* |
|
|
|
Лимфадения |
9,8 |
41,1* |
|
|
|
Нейтропения |
0 |
23,2* |
|
|
|
Срыгивание, ГЭР 4 |
0 |
26,8* |
|
|
|
Холестаз |
0 |
33,9* |
|
|
|
Ахолия |
0 |
16,1* |
|
|
|
Тимомегалия |
0 |
19,6* |
|
|
|
ПП ЦНС5 |
19,5 |
91,1* |
|
|
|
Миатонический синдром |
0 |
50,0* |
|
|
|
ГГС6 |
0 |
41,1* |
|
|
|
Пирамидная недостаточность |
0 |
37,5* |
|
|
|
Примечание: СЗВУР1 — синдром задержки внутриутробного развития плода; PK CMV2 — перинатальный контакт с цитомегаловирусом матери; РК HCV3 — перинатальный контакт с HC-вирусом матери; ГЭР4 — гастроэзофагальный рефлюкс; ПП ЦНС5 — перинатальное поражение ЦНС; ГГС6 — ги- пертензионно-гидроцефальный синдром; * — достоверное отличие между группами, p<0,05.
28
Гепатиты у детей раннего возраста при TORCH-ассоциированных инфекциях: диагностика, лечение, прогнозы
Полисистемный характер клинических проявлений ЦМВИ с вовлечением органов центральной нервной системы, пищеварения, дыхания, мочевыделительной системы, тромбоцитопению и анемию наблюдают многие исследователи, а генерализованное течение заболевания связывают с транспланцентарным механизмом заражения, отдаленными последствиями которого могут быть тугоухость, ретинит с потерей зрения, задержка нервно-психическо- го развития ребенка. У новорожденных детей ЦМВИ часто ассоциируется с пролонгированной желтухой в первые месяцы жизни и нередко сопровождается гепатолиенальным синдромом, гиперферментемией, холестазом, может наблюдаться ахолия как результат формирующейся гипоплазии желчных протоков. При CMV-ге- патите отмечается преобладание уровня АсАТ над показателями АлАТ, что вероятно обусловлено глубокими ультраструктурными нарушениями в клетках ГБС, индуцированными цитомегаловирусом.
Морфологические изменения печени при ЦМВИ описываются в виде гигантоклеточного метаморфоза, холестаза, умеренной портальной воспалительной инфильтрации и формирующегося фиброза. Специфическая для цитомегаловирусной инфекции гигантоклеточная трансформация эпителия междольковых желчных протоков и гепатоцитов обозначается термином «совиный глаз» и определяется спустя 6-8 недель после дебюта заболевания. В дальнейшем цитомегалические клетки подвергаются апоптозу и элиминируются, в этой связи в гепатобиоптате обычно обнаруживаются единичные подобные клетки. При ЦМВИ поражение ГБС может прогрессировать до стадии цирроза печени, а в течение первого года жизни от печеночной недостаточности погибает 7,1-7,7% детей.
3.2. Герпесвирусная инфекция
Герпесом называют инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса 1 или 2 типа (ВПГ-инфекция). Вирус герпеса широко распространен в человеческой популяции, передается контак- тно-бытовым, воздушно-капельным, половым, парентеральным и вертикальным путем. Входными воротами служат поврежденные слизистые оболочки и кожа, вирус может находиться в высокой концентрации в биологических средах, как кровь, ликвор, слюна,
моча, в содержимом везикул и пустул, на поверхности эрозий и
29