6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

единой классификации, включающей все описанные нозологические формы лимфоидных опухолей [31].

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ЛИМФОМ

Для диагностики (как и для классификации) лимфом используется вся доступная информация - сведения о структуре опухолевой ткани и клеток, иммунофенотипе, генетической характеристике опухолевых клеток, а также локализации и особенностях течения опухолевого процесса. Невозможно сформулировать универсальный набор диагностических процедур, который был бы необходим и достаточен при всех опухолях без исключения. Это касается в первую очередь места генетических методик в стандартах диагностики лимфопролиферативных заболеваний, а также степени подробности включения клинических данных в направление на патологоанатомическое (морфологическое) исследование. Как правило, в направлении должны быть представлены сведения о поле, возрасте, локализации и степени распространенности процесса, наличии В-симптомов, некоторых биохимических показателях (ЛДГ, содержание белка, белковый спектр и его детализация и др.), давности заболевания, при повторном обращении - результаты исследований, позволивших верифицировать первичный диагноз, все результаты исследований кроветворных и лимфоидных органов (гемограмма, миелограмма, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования и т.д.). При направлении материала с подозрением на рецидив опухоли должны быть обязательно указаны иммунофенотип первичной опухоли, вид лечения, давность последнего курса (иммуно)химиотерапии. Только при наличии указанных сведений можно разграничить реактивные и опухолевые процессы, выбрать адекватную совокупность маркеров для диагностики минимальной остаточной болезни и объяснить ряд аберраций фенотипа (например, утрату экспрессии CD20 после терапии анти-CD20 антителами и т.д.).

Подавляющее большинство опухолей адекватно диагностируется на основе их структуры и иммунофенотипа. Однако соответствие характеристик опухоли у отдельно взятых больных их критериям/описаниям в классификации неабсолютно. Значительная часть опухолей, диагностируемых в рамках определенных нозологических форм, полностью соответствуют существующим критериям. В то же время часть их отклоняется от классических описаний, в том числе в довольно существенных аспектах (например, CD23или CD5-негативный ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, CD5или циклин D1-негативная лимфома из мантийных клеток, bcl-2-негативные фолликулярные лимфомы, ангиоиммунобластные Т-клеточные лимфомы с доброкачественным течением и т.д.). Отклонения от типичной картины наблюдаются в 5- 15% и более (!) диагностируемых лимфом. В подобных случаях

Медицинские книги

@medknigi

необходимо использовать весь возможный набор диагностических приемов. То же касается неклассифицированных лимфом «серой зоны» - с одновременным присутствием черт DLBCL и лимфомы Беркитта или черт DLBCL и классической лимфомы Ходжкина. После появления этих рубрик в классификации ряд патологов восприняли их как (долгожданный) способ решения диагностических проблем при нетипичной структуре опухоли, ограниченных возможностях иммунофенотипирования и недоступности генетических исследований. На самом же деле диагностика этих - неклассифицированных - форм возможна только после применения всего спектра диагностических методик, включая широкую иммуногистохимическую панель и молекулярно-генетические исследования, т.е. требует значительно больших усилий по сравнению с диагностикой «классифицированных» лимфоидных опухолей.

Иногда наименование лимфомы с очевидностью не совпадает с ее признаками в индивидуальных наблюдениях (например, мелкоклеточный морфологический вариант анапластической крупноклеточной лимфомы, экстранодальная NK-клеточная лимфома назального типа с первичным поражением кожи нижних конечностей и т.д.). Такие несовпадения лишь отражают несовершенство терминологии.

Ряд опухолей имеет столь характерную тканевую структуру и клеточный состав, что диагноз устанавливается с очень высокой степенью вероятности уже при гистологическом исследовании опухолевой ткани с применением обзорных окрасок (значительная часть опухолей из зрелых В-клеток, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома и т.п.). Существует рекомендация диагностировать лимфому Ходжкина, вариант с нодулярным склерозом - без применения иммуногистохимических методик, только на основании гистологического исследования. Однако при этом варианте лимфомы Ходжкина (особенно с нодулярным склерозом 2-го типа) необходимо иметь в виду дифференциальную диагностику с анапласти-ческой крупноклеточной лимфомой, напоминающей лимфому Ходжкина. Дифференцировать эти опухоли невозможно без иммуногистохимического исследования. Специфичность рутинного гистологического исследования для нозологической верификации более 50 вариантов лимфоидных опухолей крайне недостаточна. Имеется значительное число морфологических «серых зон», в которых опухоли (и реактивные процессы!) имеют сходную структуру и будут классифицированы по-разному в зависимости от результатов фенотипирования лимфоидных клеток и определения

Медицинские книги

@medknigi

иммуноархитектуры лимфоидной ткани (то есть локализации в узле лимфоидных клеток с определенным фенотипом).

Таким образом, морфологическое исследование и определение иммунофенотипа опухоли является обязательной диагностической процедурой во всех случаях лимфопролиферативных заболеваний.

О ДИАГНОСТИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ И ЕГО ОБРАБОТКЕ

Морфологическое исследование подразумевает главным образом гистологическое исследование биоптата опухоли с иммунофенотипированием методом иммуногистохимии. Цитологическое исследование (материал получают при тонкоигольной аспирационной биопсии опухолевого очага или используют отпечатки биоптата) визуализирует детали клеточных структур, но не дает возможность оценить архитектуру ткани - важнейший биологический критерий, позволяющий разграничить реактивные и опухолевые процессы и определить нозологическую принадлежность опухоли. Цитологическое исследование пунктатов удовлетворительно выявляет метастазы негемопоэтических опухолей в лимфатических узлах, но не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.

У больных с «лейкемическими» формами лимфо-пролиферативных болезней (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, лейкемическая фаза лимфомы Беркитта, некоторые Т-клеточные опухоли с лимфоцитозом) диагноз может устанавливаться при цитологическом исследовании крови/костного мозга, в таких случаях иммунофенотипирование проводится методом проточной цитометрии.

При наличии нодальных или экстранодальных поражений диагностика проводится на основании морфологического исследования операционного или биопсийного материала. До биопсии необходимо выполнять общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить биопсию у больных с «лейкемическими» формами лимфоидных опухолей и при лимфоцитозе инфекционного происхождения.

Биопсийный материал предпочтительно получать методом инцизионной или эксцизионной биопсии. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевый материал, полученный с помощью пистолетной («кор-») биопсии.

При определении стадии (распространенности) опухолевого процесса необходимо выполнение гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования обычно выполняют биопсию билатерально. Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального и др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата. При рецидиве или прогрессировании заболевания выполняют повторную биопсию и морфологическое исследование пораженной ткани. Также повторная биопсия

Медицинские книги

@medknigi

показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии/ верификации признаков лечебного патоморфоза.

Обязательным условием правильной морфологической диагностики является использование адекватных технологий обработки материала. Необходимо строго выполнять протоколы фиксации (зависит в том числе от сотрудников клинических подразделений!), избегать выполнения биопсий в конце недели (если патологоанатомическое отделение не работает без выходных). Оптимальная продолжительность фиксации ткани - 18-24 ч, причем объем кусочка не определяет продолжительность его нахождения в фиксирующем растворе: фиксация - это химический процесс, а не только пропитывание ткани раствором. Слишком короткая фиксация не позволяет получить обзорные препараты оптимального качества, поскольку гистологическая обработка («процессинг») недофиксированной ткани существенно повреждает клеточные и тканевые структуры, кроме того, реактивность части антигенов оказывается сниженной; с другой стороны, слишком длительная фиксация приводит к утрате реактивности многих антигенов, что не позволяет провести иммуногистохимическое исследование в необходимом объеме.

Для морфологической диагностики лимфоидных опухолей необходимы гистологические срезы высокого качества и четкое соблюдение протоколов иммуногистохимического окрашивания. Объем иммуногистохимического исследования определяется патологоанатомом, в каждом отдельном случае - индивидуально, на основе диагностической гипотезы, сформулированной в ходе обзорного гистологического исследования, и общих принципов иммуногистохимических исследований.

КЛОНАЛЬНОСТЬ В ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ И ЕЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ. ВНУТРИКЛОНАЛЬНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ. КОМПОЗИТНЫЕ ОПУХОЛИ

Опухоль, как правило, является потомством одной трансформированной клетки (клоном). Однако конструкция генома различных клеток одной и той же опухоли может быть неодинакова. Действительно, соматическая гипермутация (физиологическая перестройка в V-регионе гена тяжелых цепей иммуноглобулинов, индуцируемая при антигенной стимуляции) может происходить и в трансформированных клетках (в том числе «предзлокачественных»), а патологические (вторичные) мутации приобретаются клетками клона в целом независимо друг от друга. Таким образом, гетерогенность опухолевого клона (в широком смысле слова) и субклональная иерархия являются характерной чертой большинства лимфоидных опухолей. Различные субклоны в опухоли могут обладать неодинаковой чувствительностью к химиопрепаратам и препаратам целенаправленной терапии, что обусловливает естественный отбор и объясняет возможность несовпадения деталей генетической конструкции и иммунофенотипа при рецидиве и в первичной опухоли.

Медицинские книги

@medknigi

Крайним выражением гетерогенности клона (субклонов) является сосуществование двух различных нозологически очерченных форм опухолей, имеющих общие генетические дефекты. Такие опухоли могут возникать как в одной анатомической области («композитная» лимфома), так и в разных областях (первично-множественные опухоли). При обнаружении двух форм опухолей в одном тканевом образце целесообразно различать композитные лимфомы и трансформацию опухоли низкой степени злокачественности в опухоль высокой степени злокачественности; одновременное выявление неходжкинской лимфомы из мелких клеток и крупноклеточной лимфомы обычно трактуется как трансформация (если не доказано обратное), а сосуществование нескольких типов лимфом из мелких клеток или сочетание лимфомы из мелких клеток и лимфомы Ходжкина - как композитная лимфома. В частности, лимфомы Ходжкина встречаются в сочетании с фолликулярной лимфомой [с наличием t(14;18) в обоих опухолевых компонентах] и лимфомой из мантийных клеток [с наличием в обоих компонентах t(11;14)]. Наличие одинаковых мутаций в клетках лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом объясняется тем, что характерные для этих опухолей транслокации [t(11;14) для лимфомы из мантийных клеток и t(14;18) для фолликулярной лимфомы] возникают еще на этапе pre-B или pro-B бласта как ошибки в ходе V(D)J-рекомбинации [49], а вторичные трансформирующие события происходят значительно позже. Для установления клональных взаимоотношений в опухолях смешанного строения необходим молекулярно-генетический анализ каждого из компонентов опухоли, что требует предварительного разделения компонентов, в частности, путем лазерной микродиссекции. Композитные лимфомы (с наличием нескольких опухолевых компонентов в одном гистологическом срезе) встречаются нечасто (по приблизительным оценкам, в 1- 4% наблюдений) [91] и обычно трудны для диагностики, особенно если объем доступного материала небольшой, используемые иммуногистохимические панели недостаточны, а молекулярно-генетические исследования ограниченно доступны. Конечно, не все композитные лимфомы родственны генетически; риск возникновения опухолей, в том числе и одновременно нескольких, повышается при сочетании предрасполагающих факторов и неоптимальных регуляторных профилей, контролирующих работу внутриклеточных сигнальных систем, репарацию ДНК и т.д. [20]. Рекомендации в отношении стратегии лечения композитных лимфом пока существуют лишь в самой общей форме [50]. Критерием клональности лимфоидного пролиферата считается обнаружение в клетках идентичных генетических перестроек - в генах иммуноглобулинов (для В- клеток), Т-клеточного рецептора (для Т-клеток). Эти исследования проводятся методом ПЦР. Понятие «клональность» в общей онкологии неизбежно ассоциируется с опухолевым ростом. Однако клональность в лимфоидной ткани - не синоним опухоли. Физиологическая антиген-зависимая пролиферация/селекция лимфоидных клеток имеет по определению клональный характер, и в ходе иммунного ответа на ряд антигенов (в частности, вирусных или бактериальных) клональная экспансия может быть весьма значительной. Существенную роль играет выбор объекта для молекулярно генетического исследования. Если им

Медицинские книги

@medknigi

окажется, например, небольшой фрагмент лимфатического узла, содержащий крупный лимфоидный фолликул, - при ПЦР может быть получен клональный пик, соответствующий антиген-зависимой пролиферации одного реактивного клона В- клеток.

Однотипные перестройки в других генах/хромосомах (диагностированные при цитогенетическом исследовании, FISH или ПЦР) могут рассматриваться в контексте опухолевого роста, по крайней мере, как этап опухолевой трансформации. Однако изменения, выявленные при молекулярно-генетическом анализе, не являются сами по себе достаточным условием для диагностики опухоли. Прежде всего необходимо «видеть» опухоль клиническими, лабораторными и морфологическими методами.

При морфологическом (иммуногистохимическом) исследовании суррогатным маркером В-клеточной клональности считается значительное нарушение обычной пропорции клеток, экспрессирующих на мембране или в цитоплазме легкие цепи иммуноглобулинов. В норме соотношение клеток, продуцирующих легкие цепи каппа и лямбда, - около 1,8:1. Поскольку выбор легкой цепи происходит еще на стадии костномозгового бласта и в дальнейшем не меняется, существенное преобладание клеток с экспрессией одного типа легких цепей рассматривается как маркер клональной пролиферации. Термином «клональность» при этом не пользуются и нарушение указанного соотношения обозначают как «монотипическая экспрессия» или «рестрикция» легких цепей. Такой осторожный подход является оправданным. С одной стороны, клональность, строго говоря, требует генетических доказательств. С другой - как уже указывалось, не только опухоль, но и физиологическая антиген-зависимая пролиферация/селекция В- клеток в лимфоидной ткани клональна. Последнее накладывает определенные ограничения на трактовку не только данных ПЦР, но и результатов выявления легких цепей иммуноглобулинов, особенно в материале небольшого объема, где физиологическое разнообразие клонов лимфоидных клеток может быть искусственно сужено.

В каждом отдельном реактивном фолликуле одновременно присутствует лишь один или несколько клонов В-клеток (с коридором от 1 до 14) [10]. При реактивных изменениях встречаются фолликулы очень больших размеров, поэтому в ходе гистологического исследования, например, иглового биоптата лимфоидной ткани в материале может оказаться фрагмент герминативного центра единственного фолликула. Будут обнаружены скопления крупных клеток с монотипической экспрессией легких цепей (как и следует ожидать, имеющие фенотип клеток герминативного центра и очень высокую пролиферативную активность!), которые могут быть приняты за субстрат диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. Еще больше вероятность ошибки при попытке построить диагноз при цитологическом исследовании пунктата лимфатического узла. Поэтому морфологическую оценку экспрессии легких цепей необходимо проводить в образцах ткани достаточного объема и с обязательным учетом ее структуры. Большинство авторов рассматривают экспрессию легких цепей как

Медицинские книги

@medknigi

монотипическую при соотношении >7:1 (в любую сторону). Есть и рекомендации более дифференцированного подхода (κ:λ >10:1; λ:κ >5:1).

Оценка экспрессии цепей Т-клеточного рецептора в морфологическом материале имеет ряд ограничений. В связи с тем что в нормальных условиях подавляющее большинство (около 95%) Т-клеток экспрессируют рецепторы, содержащие цепи α и β, а димеры γ/δ экспрессированы на менее 5% клеток, иммуно-гистохимическая оценка конструкции Т-клеточного рецептора может помочь в диагностике только некоторых (в частности, кожных) лимфом, происходящих из клеток и/или экспрессирующих рецепторы γ/δ. В настоящее время доступны антитела к β- и γ- цепям. Сложность заключается еще и в том, что некоторые опухоли, которые были описаны как опухоли из клеток, экспрессирующих только один вид рецептора (например, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома с экспрессией γ/δ), могут в части случаев экспрессировать α/β-рецепторы, при этом клинические и морфологические характеристики опухолей с разными вариантами рецепторов различаются несущественно.

КЛОНАЛЬНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ ЛИМФОМ. МИКРОКЛОНЫ, ИНДОЛЕНТНЫЕ КЛОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ

Процесс трансформации нормальных клеток в опухолевые, как правило, многоэтапен. Первичные генетические поломки увеличивают нестабильность генома, и последовательность вторичных мутаций в конечном итоге формирует у клеток опухолевый фенотип и биологическое поведение. Эпигенетические нарушения могут предшествовать появлению структурных аномалий генома и обязательно сопровождают их на поздних стадиях опухолевой трансформации.

В течение некоторого времени (часто весьма продолжительного) аномальный/предзлокачественный клон существует наряду с нормальными клонами, не обладая очевидным преимуществом. Обнаружить его при рутинных лабораторных исследованиях невозможно. В то же время при использовании высокочувствительных методик (проточная цитофотометрия, ПЦР, а при большем количестве клеток - иммуно-гистохимия и FISH) у части здоровых лиц может выявляться некоторое количество клеток, несущих фенотипические признаки и/или мутации, характерные для лимфоидных (и миелоидных) опухолей.

Трактовка таких изменений различна в зависимости от клинической ситуации. При отсутствии клинических, рутинных лабораторных и морфологических данных в пользу опухолевого роста оснований диагностировать болезнь нет. В повседневной клинической практике, ввиду отсутствия показаний для специальных исследований, трудно представить себе обнаружение микроклонов у здоровых людей. Поэтому пока нет надежных данных о популяционной частоте этих аномалий. В то же время микроклон, обнаруженный у пациента с ранее диагностированным лимфопролиферативным заболеванием, расценивается как субстрат минимальной остаточной болезни. В крови и тканях практически здоровых людей наиболее часто описываются микроклоны, несущие t(14;18)(IgH; bcl-2) - как при фолликулярной лимфоме, значительно реже встречаются

Медицинские книги

@medknigi

микроклоны с t(11;14)(CCND1; IgH) - как при лимфоме из мантийных клеток, t(2;5)(ALK; NPM) - как при ALK+-анаплатической крупноклеточной лимфоме, t(8;14)(с-mус; IgH) - как при лимфоме Беркитта и т.д. Мутации, свойственные лимфоидным опухолям, выявляются у 1-71% (!) лиц, доля мутированных клеток составляет менее 1 на 100 000 [33, 34, 40, 53, 82]. Трансформация этих клонов в злокачественную опухоль, по-видимому, происходит исключительно редко.

В последние годы активно анализируются данные о группе состояний/болезней, которые могут представлять собой растянутую во времени (иногда на десятки лет) промежуточную фазу опухолевой трансформации. Они клональны, но не обладают всеми чертами опухоли, очень медленно прогрессируют и рассматриваются как вялотекущая, или ранняя, фаза лимфопролиферативных болезней. Их перечень и краткая характеристика представлены в ряде работ последнего времени [16, 24].

MGUS. Наиболее типичным и изученным состоянием подобного рода является моноклональная гаммапатия, неуточненная [«неясного (клинического) значения»] - MGUS. Это заболевание описано еще в 1952 г. как доброкачественная моноклональная гаммапатия (J. Waldenstrom). К 1978 г. было показано, что у части пациентов на фоне (из) MGUS развиваются опухоли с плазмоклеточной дифференцировкой (миелома, лимфоплазмоцитарная лимфома и т.п.), что не позволило далее обозначать процесс как доброкачественный и обусловило изменение терминологии (R. Kyle). Позже при исследовании архивных образцов крови выяснилось, что у большинства больных с плазмоклеточной (множественной) миеломой появлению опухоли предшествовал более или менее продолжительный период MGUS [98].

MGUS диагностируется при наличии моноклонального белка в сыворотке крови при отсутствии органных осложнений моноклональной гаммапатии, а также признаков плазмоклеточной миеломы (и других лимфоидных опухолей) и первичного амилоидоза. Концентрация белка - обычно менее 30 г/л, количество клональных плазматических клеток в костном мозге - менее 10%. Частота MGUS увеличивается с возрастом (от 1,7% в интервале 50-59 лет до 6,7% старше 80 лет) [52]. Она выше у мужчин, чем у женщин. Подсчет плазматических клеток в трепанобиоптате костного мозга необходимо объективизировать в реакции на CD138 или MuM.1 [1]. Плазматические клетки имеют типичную или (значительно реже) лимфоплазмоцитарную структуру, иногда умеренно полиморфны. Иммунофенотип плазматических клеток при MGUS может быть идентичным наблюдающемуся при плазмоклеточной (множественной) миеломе (CD20-, CD45- /+dim, CD56+, CD117+). Только в около половины наблюдений удается уверенно продемонстрировать монотипическую экспрессию легких цепей иммуноглобулинов при иммуногистохимическом исследовании. При малом количестве плазматических клеток в препарате (<5%) результаты исследования почти всегда сомнительны. Впрочем, доказательства рестрикции легких цепей в тканевом материале не являются необходимыми для диагностики, если у пациента обнаружен моноклональный белок.

Медицинские книги

@medknigi

В большинстве случаев в плазматических клетках обнаруживаются мутации, характерные для ранних стадий миеломы. Прогрессия MGUS наблюдается с частотой около 1% в год. Факторами риска прогрессии считаются высокие концентрации моноклонального белка и секреция иммуноглобулинов не-G типа.

Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Если пациент обследуется впервые по поводу изменений в периферической крови, например умеренного персистирующего лимфоцитоза, при обнаружении клональной пролиферации В- клеток будет диагностирован моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Состояние впервые описано в 1984 г. как доброкачественный вариант ХЛЛ [28] и подробно охарактеризовано в 2002 г. [79]. Критериями диагноза являются абсолютный лимфоцитоз с количеством клональных лимфоцитов меньше 5х109/л (порог для диагноза ХЛЛ), отсутствие лимфаденопатии, спленомегалии и клинических проявлений. Клональные лимфоциты имеют фенотип ХЛЛ (CD20dim, CD5+, CD23+) или другой (нормальный или аберрантный) фенотип. Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз может быть выявлен случайно и при отсутствии лимфоцитоза в периферической крови. В подобных случаях количество клональных В-лимфоцитов обычно не превышает 0,1х109/л. Риск прогрессии такого моноклонального В-клеточного лимфоцитоза («моноклональный В-клеточный лимфоцитоз с малым количеством клональных В-клеток»), в частности в хронический лимфолейкоз/лимфому из малых лимфоцитов, очень мал.

В костном мозге наблюдается небольшая или умеренная диффузная либо очаговая инфильтрация, напоминающая инфильтраты при ХЛЛ или лимфоме маргинальной зоны. В связи с этим заключения при гистологическом исследовании костного мозга должны быть сформулированы очень аккуратно, особенно при отсутствии ранее установленного диагноза лимфомы и отсутствии полной клинической информации [78]. Действительно, нельзя диагностировать поражение костного мозга при опухоли, если опухоль как таковая отсутствует. Небольшие клональные инфильтраты при моноклональном В-клеточном лимфоцитозе могут выявляться и в лимфатических узлах. По критериям ВОЗ, вовлечение периферического органа (лимфатического узла) дает основания для диагноза опухоли (в частности, лимфомы из малых лимфоцитов) вне зависимости от количества лимфоидных клеток в крови. Все же если лимфатический узел не увеличен или увеличен незначительно, предлагается рассматривать минимальное вовлечение узлов при моноклональном В-клеточном лимфоцитозе в рамках этого состояния [26]. Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз обнаруживается примерно у 1% лиц в возрасте до 40 лет и у 5% лиц - после 60 лет [63]. Эволюция в ХЛЛ оценивается приблизительно в 1% в год. Так же как и при MGUS, исследование архивных образцов крови пациентов с ХЛЛ в значительной части наблюдений обнаружило признаки предшествующего моноклонального В-клеточного лимфоцитоза. Различают «пограничное» состояние - моноклональный В-клеточный лимфоцитоз с клиническими признаками/ХЛЛ, Rai ст. 0. Предпринимаются попытки оценить риск его прогрессирования и время до начала терапии [67].

Медицинские книги

@medknigi

Интрафолликулярная неоплазия (фолликулярная лимфома in situ),фолликулярная лимфома с первичным поражением тонкой кишки, фолликулярная лимфома «детского» типа.

Фолликулярная лимфома in situ, или интрафолликулярная неоплазия (по терминологии ВОЗ), была описана как наличие отдельных опухолевых фолликулов, состоящих преимущественно из центроцитов, в ткани лимфатического узла, имеющего структуру фолликулярной гиперплазии [16]. В первой опубликованной серии наблюдений она встретилась в 25 лимфатических узлах из изученных 900 (консультативный материал, частота около 3%). Атипичные клетки имели иммунофенотип (CD10+, bcl-2+) и генотип [t(14;18)] фолликулярной лимфомы. У 8 из 25 пациентов процесс сочетался с фолликулярной лимфомой другой локализации (у 6) или эволюционировал в фолликулярную лимфому (у 2). В 7 случаях динамическое наблюдение было недоступно, в 10 случаях за период наблюдения (2-96 мес) признаков прогрессии в классическую фолликулярную лимфому отмечено не было. С учетом вполне доброкачественного, непрогрессирующего течения процесса у значительной части больных существует предложение отказаться от термина «фолликулярная лимфома», а обозначать этот процесс, например, как «В-клетки, FL-подобные, неуточненные [неясного (клинического) значения]» [22]. По-видимому, вопрос терминологии будет решен в новой редакции классификации ВОЗ. Диагностика фолликулярной лимфомы in situ возможна только с помощью иммуногистохимического исследования. Необходимо отличать фолликулярную лимфому in situ от частичного вовлечения лимфатического узла при «классическом» варианте этого заболевания. При частичном вовлечении лимфатического узла у пациентов с доказанной фолликулярной лимфомой другой локализации архитектура узла частично нарушена, опухолевые фолликулы сгруппированы, имеют узкие мантийные зоны. Атипичные клетки представлены центроцитами и центробластами и могут располагаться интерфолликулярно.

Фолликулярная лимфома с первичным поражением тонкой кишки.Фолликулярная лимфома с первичным поражением желудочно-кишечного тракта встречается редко. Обычно процесс локализуется в тонкой (двенадцатиперстной) кишке. В большинстве случаев изменения обнаруживают при эндоскопическом исследовании, выполненном вне связи с данным заболеванием. В слизистой оболочке определяются одиночные или множественные полипы, узелки или бляшки.

При гистологическом исследовании [84] выявляются атипичные лимфоидные фолликулы, которые располагаются в собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе и состоят почти исключительно из центроцитов. Ни в одном случае не отмечено признаков маргинальной дифференцировки.

В большинстве наблюдений при молекулярном анализе выявлена транслокация t(14;18). Риск прогрессии или диссеминации в настоящее время оценивается как очень низкий (меньше 5%).

Медицинские книги

@medknigi