6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №01

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

мени известно свыше 300 определений понятия «здоровье» и каждое из них отражает взгляды автора, однако общепринятой дефиниции данной категории ни в нашей стране, ни за рубежом нет и, по мнению Журавлевой, быть не может. Среди трудностей, препятствующих более четкому, интегральному и адекватному пониманию сущности здоровья, следует назвать:

–относительность наших знаний,

–сложность и многоаспектность самого феномена здоровья, а также изменчивость его уровня,

–размытость границ социального и биологи- ческого, духовного и материального, сознательного и бессознательного, психического и соматического в человеческой сущности,

–трудности количественной оценки элементов, составляющих сущность здоровья,

–отсутствие единой терминологической системы у исследователей проблемы здоровья.

Тем не менее можно выделить несколько ведущих подходов, соответствующих тем или иным концептуальным моделям здоровья:

–Медицинская модель здоровья базируется на определении, содержащем лишь медицинские критерии здоровья, т.е. отсутствие болезней

èих симптомов.

–Биомедицинская модель здоровья исходит из допущения об отсутствии у здорового человека органических изменений (нарушений), а также отсутствии у него ощущений нездоровья. Кроме того, данная модель акцентирует внимание исследователей на значение биологической сущности в жизнедеятельности и здоровье.

–Биосоциальная модель здоровья рассматривает значение биологических и социальных факторов при приоритетности последних.

–Ценностно-социальная модель здоровья постулирует здоровье как высшую ценность, которая необходима для реализации материальных и духовных потребностей и участия во всех сферах жизни (Г.С. Никифоров, 2002).

Нетрудно заметить, что данной модели наиболее близко широко известное определение здоровья, предложенное ВОЗ (1948). Действительно, обладание наивысшим достижимым уровнем здоровья относится к числу основных прав каждого человека без различия расы, конфессиональных и политических убеждений,

экономического или социального статуса. Это определение предельно широкое и нередко критикуется в литературе, однако, как указывает Д. Карстер (1973), ВОЗ намеренно выбрала именно это определение. Оно характеризует идеальное состояние организма и служит (является) ориентиром для медицины, общества и каждого индивидуума. Здесь же уместно привести широко известные данные ВОЗ (1990), в соответствии с которыми здоровье современного человека (рождаемость, заболеваемость, продолжительность жизни и смертность) зависит: на 50% – от условий и образа жизни, на 20–22% – от состояния окружающей среды, на 20% – от состояния генетического аппарата человека и на 8–10% – от уровня здравоохранения.

Отсюда видно, что модель современной медицины – это, прежде всего, экологическая модель, так как болезнь часто возникает вследствие неблагоприятного воздействия окружающей среды на соматическое и психическое здоровье человека и/или генетический аппарат. К упомянутым отрицательным факторам относят: плохие жилищно-бытовые условия, безработицу, несоблюдение требований по охране труда, низкую заработную плату, голодание (особенно белковое), отсутствие или плохую организацию медицинской и социальной помощи населению и др. На устранение негативного воздействия этих факторов и должна быть направлена экономическая политика в социально развитых странах.

Ряд современных исследователей расценивают пагубное воздействие окружающей среды на здоровье человека как своего рода возмездие или плату за бездумное, разрушительное воздействие человека на природу, достигшую в ряде стран, включая Россию, степени экоцида.

Все вышеизложенное показывает, что изуче- ние здоровья становится мультидисциплинарной проблемой. Рассмотрим, как трактуется здоровье с позиций теории управления. Здоровье как сложно организованный объект имеет естественную природу возникновения и существования, и им, казалось бы, можно и не управлять, что и наблюдалось в прошлом в течение многих столетий. Однако на современном этапе развития мирового сообщества все цивилизо-

8

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

ванные страны считают своим долгом включать охрану здоровья населения в качестве одного из обязательных компонентов государственной деятельности.

При анализе проблем управления здоровьем выясняется, что одной из ключевых является проблема информационного взаимодействия с индивидуумом, в результате которого у последнего должна формироваться мотивация к сохранению и укреплению как собственного здоровья, так и здоровья своих близких и прежде всего своих детей. Однако, если подобной мотивации (потребности) у человека не возникает, государство вынуждено закреплять на правовом уровне ответственность каждого гражданина за сохранение собственного здоровья («Здоровье – вещь казенная», как говаривал еще В.И. Ленин). Именно с этой целью в некоторых странах предпринимаются попытки лишения человека бесплатных услуг здравоохранения в тех случа- ях, когда он ведет нездоровый образ жизни и не следует определенным правилам самосохранения здоровья (сохранения собственного/личного здоровья, на обучение которым в «школах здоровья» государство затратило определенные средства). Одной из составляющих в процессе управления здоровьем является обучение (ему), результатом которого должна быть контролируемая осведомленность и ответственность индивидуума за текущее состояние его здоровья и сохранение последнего (и его сохранение). Для

обучения здоровью наиболее целесообразно воспользоваться государственной системой образования, однако «школы здоровья» могут успешно функционировать и при различных лечебнопрофилактических учреждениях.

Второй важный компонент управления здоровьем широко известен – это определение факторов риска среди населения и последующая работа с группами лиц, имеющих те или иные факторы риска. К настоящему времени известны основные факторы риска, так или иначе связанные с образом жизни человека: злоупотребление алкоголем, курение, гиподинамия, различные нарушения сна и стресс. Продолжительное воздействие факторов риска или формирует такое состояние организма, которое именуют преморбидным (предболезнью), или никак не проявляется до возникновения критической ситуации (инсульт, инфаркт миокарда и др.). Эффективное управление сферой здравоохранения невозможно без обратной связи, выражающейся в результатах измерения субъективной оценки здоровья человека, его информированности, мотивации в сфере здоровья, оценки деятельности структур здравоохранения.

Совершенно очевидно, что по мере дальнейшего развития общества, могут возникать новые параметры, которые будут включаться в понятие «формула здоровья».

Поступила 02.12.2008

9

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ÓÄÊ 616.36 – 002:616.12 – 008.331.1:615.225.3

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ b-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

И ИНГИБИТОРАМИ АПФ

Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, В.Н. Дроздов*, А.В. Петраков, С.Ю. Сильвестрова

Московский государственный медико-стоматологический университет, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Исследованы фармакокинетические и фармакодинамические показатели наиболее часто применяемых антигипертензивных препаратов ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов: липофильных – эналаприла и метопролола и гидрофильных – лизиноприла и атенолола у пациентов с артериальной гипертонией и патологией печени (стеатоз и цирроз печени) и с ее нормальной функцией. Изучаемые параметры лизиноприла и атенолола оказались эквивалентными как при нормальной, так и нарушенной функции пе- чени. У липофильного эналаприла как лекарства его максимальная концентрация в крови при циррозе печени была снижена, а метопролола повышена. Полученные данные следует учитывать при выборе и дозировании антигипертензивных средств у пациентов с сопутствующей патологией печени и органов пищеварения.

Ключевые слова: артериальная гипертония, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, болезни печени.

Key words: arterial hypertension, inflammation of the liver, beta-blockers.

Распространенность артериальной гипертонии в России достигает 40 % у мужчин и 50 % у женщин [5,6,14,15]. У 83,3% больных АГ со- четается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% – с патологией печени [10,11,12].

Ингибиторы АПФ и β-адреноблокаторы, обладающие органопротективным свойством, на-

* Дроздов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, доцент, МГМСУ, Кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, тел. [phone], e-mail: [e-mail].

иболее часто назначаются в повседневной практике врача [9].

Однако рекомендуемые стандарты и программы лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние печени, хотя метаболизм многих лекарственных препаратов происходит именно там. Поэтому больным с заболеваниями печени необходимо дифференцированно назначать ингибиторы АПФ и β-адреноблокаторы [1,2,3,4,16].

Известно, что ингибиторы АПФ подразделяются на активные лекарства, не подвергающиеся печеночному метаболизму (лизиноприл) и неактивные пролекарства, метаболизирующие-

10

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ся в печени в активные метаболиты (эналаприл – эналаприлат).

При заболеваниях печени у больных АГ пролекарства из группы ингибиторов АПФ в рекомендуемых дозах не могут вызывать достаточ- ного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличивать дозы препарата.

В свою очередь β-адреноблокаторы разделяются на липофильные вещества, подвергающиеся печеночному метаболизму (метопролол), и гидрофильные препараты, не подвергающиеся печеночному метаболизму (атенолол).

Соответственно у больных с заболеваниями печени липофильные β-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концентрация гидрофильных препаратов у больных без гепаторенального синдрома остается близка к стандартной.

Цель исследования. Оптимизировать лече- ние больных АГ, протекающей на фоне хрони- ческих заболеваний печени, основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и β-адренобло- каторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 360 больных АГ 2-й степени в сочетании со стеатозом печени (1-я группа), циррозом печени (2-я группа) и язвенной болезнью в стадии ремиссии с нормальной функцией печени (3-я – контрольная группа). Средний возраст больных составлял 50,78 ± 7,81 года. В каждой группе больные разделены на 4 подгруппы, в зависимости от назначаемых ингибиторов АПФ (эналаприл или лизиноприл) или β-адреноблокато- ров (атенолол или метопролол), сопоставимые по возрасту и массе тела.

На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ органов брюшной полости) у больных АГ диагностированы заболевания печени и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.

С целью диагностики АГ и оценки эффективности гипотензивных препаратов больным проводилось суточное мониторирование АД монитором АВРМ-02 фирмы Meditech (Венгрия). По его данным определялись усредненные показатели систолического и диастолического АД, индекса времени АД, ЧСС. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы – 120 и 80 мм рт. ст [7,8]. Индекс времени – это время (в процентах), в течение которого АД превышает крити- ческий уровень. Индекс времени >30% свидетельствует о повышенном АД. Эффективность терапии

оценивалась по уровню индекса времени АД: хорошая – <30 %, неудовлетворительная – >30%. Записывали ЭКГ с помощью прибора Meditech Cardio Tens по двум каналам.

Для оценки фармакокинетических особенностей препаратов определяли концентрацию эналаприлата (активного метаболита эналаприла), лизиноприла, атенолола и метопролола после их однократного приема в сыворотке крови больных [13] с помощью жидкостного хроматографа «Стайер» фирмы Аквилон. На основании полученных концентраций для каждого препарата рассчитывались AUC (площадь под кривой концентрация-время) и MRT (среднее время пребывания препарата в крови).

Дизайн исследования. За 3 дня до включения в исследование больным отменяли все препараты. После мониторирования АД больным АГ назнача- лись гипотензивные препараты. При наличии эпизодов тахикардии (частота сердечных сокращений более 90 уд/мин) и отсутствии эпизодов брадикардии (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин) больным назначался атенолол или метопролол в дозе 50 мг в сутки. Больным без тахикардии назна- чался эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки. Титрование доз препаратов проводилось еженедельно под контролем суточного мониториварония АД. При недостаточной эффективности ингибиторов АПФ их дозу постепенно увеличили до 20 мг, а при отсутствии гипотензивного эффекта дополнительно назначали гипотиазид (гидрохлортиазид) 25 мг утром.

Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика». Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения по выборке. Вероятность соответствует t-тесту Стьюдента. Статисти- чески достоверными считались различия при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Индивидуализировать выбор гипотензивного препарата для каждого пациента АГ с патологией печени стало возможным благодаря оценке особенностей фармакодинамики и фармакокинетики различных ингибиторов АПФ и β-адре- ноблокаторов.

Важным критерием при выборе ингибитора АПФ у больных с патологией печени является его биологическая активность. Эналаприл, фармакологически неактивное пролекарство, метаболизируется в печени, приобретая активность, а лизиноприл непосредственно обладает биологической активностью.

Полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени у больных

11

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

при стеатозе и циррозе печени, что важно учи- тывать при их терапии эналаприлом (табл. 1).

Уровень C активного метаболита энала-

max

прила (эналаприлата) снижается в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени больных. Так, если у больных

3-й группы среднее значение C	эналаприла-
	max

та составило 58,1 ± 1,41 нг/мл, то у пациентов 1-й группы отмечалось незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7 ± 4,19 нг/мл). Во 2-й группе было на-

ибольшее	статистически	значимое снижение
уровня C	эналаприлата, чем у больных 3-й
max
группы (38,8 ± 9,30 и		58,1 ± 1,41 íã/ìë,
p < 0,001). Ïðè ýòîì T		эналаприлата уве-
	max

личивалось с 3,25 ± 0,29 ч у больных 3-й груп-

Таблица 1

Фармакокинетические параметры 10 г эналаприла у больных АГ

	Ãðóï-	Фармакокинетические параметры
	ïà
		Cmax			AUC
	áîëü-		T (÷)	MRT (÷)
	íûõ	(íã/ìë)			(íã ÷/ìë)
			max
	1-ÿ,	54,7 ± 4,19	4,17 ± 0,26	5,98 ± 0,12	269,8 ±
	n = 7	ð1-2 < 0,001	ð1-2 < 0,001	ð1-2 < 0,001	± 29,9
					ð1-2 < 0,05
	2-ÿ,	38,8 ± 9,30	5,5 ± 0,38	7,95 ± 1,18	222,5 ±
	n = 6	ð2-3 < 0,001	ð2-3 < 0,001	ð2-3 < 0,001	± 23,2
					ð2-3 < 0,05
	3-ÿ,	58,1 ± 1,41	3,25 ± 0,29	4,51 ± 0,74	249,8 ±
	n = 5	ð1-3 < 0,05	ð1-3 < 0,001	ð1-3 < 0,001	± 14,9

Примечание. В табл. 1, 4, 7, 9 AUC — площадь под кривой кон- центрация-время. MRT — среднее время пребывания препарата в крови.

Таблица 2

Эффективность монотерапии эналаприлом или

âкомбинации с гипотиазидом у больных АГ

ñразличной патологией органов пищеварения

		Эналап-	Эналап-	Эналаприл
	Показатель			20 ìã è ãèïî-
		ðèë 10 ìã	ðèë 20 ìã
				тиазид 25 мг
		1-я группа
	ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	22	13	6
	<30 %	8	9	7
	Эффективность, %	26,7	30	23,3
		2-я группа
	ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	23	17	14
	<30 %	7	6	3
	Эффективность, %	23,3	20	10
		3-я группа
	ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	16	3	2
	<30 %	14	13	1
	Эффективность, %	46,7	43,3	3,33

Примечание. В табл. 2, 3, 5, 6 ИВ — индекс времени.

пы до 4,17 ± 0,26 ч у пациентов 1-й группы (p < 0,001) и до 5,5 ± 0,38 ч (p < 0,001) у лиц 2-й группы.

Снижение уровня C и увеличение T	àê-
max	max

тивного метаболита эналаприла привели к необходимости одновременно с фармакокинетическими исследованиями оценивать АД у больных из-за возможных изменений фармакодинами- ческих эффектов.

С помощью суточного мониторирования АД проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности эналаприла у больных (табл. 2).

У 46,7% больных 3-й группы эналаприл в дозе 10 мг приводил к стабильному гипотензивному эффекту. У пациентов 2-й группы АД нормализовалось в 23,3% случаев при применении 10 мг и в 20 % – 20 мг в сутки эналаприла. Дополнительное назначение 25 мг гипотиазида потребовалось 17 больным, что позволило достичь целевого снижения АД еще в 10 % случаев.

Иными словами, монотерапия эналаприлом оказалась эффективной почти у 50% больных 3-й группы в сравнении с 23,3 % больных 2-й. Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с последующим добавлением 25 мг гипотиазида для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД только у 53,3% больных 2-й группы.

Как видно из табл. 3, по исходным данным во всех группах больных отмечено значительное повышение АД и его временного индекса.

На фоне лечения 10 мг эналаприла наиболее выражен гипотензивный эффект у больных 3-й группы: САД и ДАД уменьшилось на 12,14% (со 142,47 ± 10,33 до 125,18 ± 7,38 мм рт. ст.) и на 15,92% (с 85,86 ± 7,52 до 72,19 ±

± 5,45 мм рт. ст.) соответственно. При лече- нии эналаприлом в дозе 10 мг у больных 2-й группы САД и ДАД снизилось на 7,97% (со 145,22 ± 11,10 до 133,64 ± 5,09 мм рт. ст.) и на 4,43% (с 83,68 ± 7,47 до 79,97 ± 8,12 мм рт. ст.) соответственно.

Таким образом, на основании данных суточ- ного мониторирования АД у большинства больных с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла необходимо увеличивать вдвое, а при необходимости еще добавлять гипотиазид.

В отличие от эналаприла водорастворимый лизиноприл, изначально фармакологически активный, не подвергается метаболизму в орга-

12

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

						Таблица 3
	Показатели суточного мониторирования АД
Показатель	До лечения	Эналаприл, 10 мг		Эналаприл,		Эналаприл 20 мг и
				20 ìã		гипотиазид 25 мг
		1-я группа
Среднее САД, мм рт. ст.	145,84 ± 6,65	129,87 ± 8,30** ð1-2 = 0,05		122,63 ± 4,20		121,59 ± 6,29
ÄÀÄ, ìì ðò. ñò.	85,77 ± 5,36 ð1-2 = 0,01	75,47 ± 6,84** ð1-2 = 0,03		74,81	± 3,11	70,95 ± 3,15
Средний ИВ САД, %	78,21 ± 15,66	37,67 ± 8,82** ð1-2 = 0,05		26,09	± 8,46	25,14 ± 6,94
ÈÂ ÄÀÄ, %	51,21 ± 13,85	33,12 ± 16,42** ð1-2 = 0,04		23,25 ± 6,17		22,47 ± 6,14
		2-я группа
Среднее САД, мм рт. ст.	145,22 ± 11,10	133,64 ± 5,09** ð2-3 = 0,001		128,18 ± 4,97		123,76 ± 4,89
ÄÀÄ, ìì ðò. ñò.	83,68 ± 7,47	79,97 ± 8,12** ð2-3 = 0,001		77,23 ± 6,52		76,13 ± 5,19
Средний ИВ САД, %	76,18 ± 14,83	44,52 ± 15,97** ð2-3 = 0,001		39,57 ± 14,23		31,91 ± 4,30
				ð2-3 = 0,001
ÈÂ ÄÀÄ, %	53,04 ± 18,74	42,22 ± 16,23** ð2-3 = 0,001		24,34	± 8,56	22,87 ± 8,29
		3-я группа
Среднее САД, мм рт. ст.	142,47 ± 10,33	125,18 ± 7,38** ð1-3 = 0,05		123,91 ± 7,66		122,43 ± 9,56
ÄÀÄ, ìì ðò. ñò.	85,86 ± 7,52	72,19 ± 5,45** ð1-3 = 0,04		70,52	± 6,82	68,65 ± 6,54
Средний ИВ САД, %	71,08 ± 19,56	30,24 ± 10,98** ð1-3 = 0,01		25,54	± 6,47	24,21 ± 11,22
ÈÂ ÄÀÄ, %	48,27 ± 18,67	25,34 ± 7,30** ð1-3 = 0,04		22,64	± 6,77	22,31 ± 10,03

Примечание. **р < 0,001 достоверность снижения показателей на фоне лечения эналаприлом в дозе 10 мг.

низме больного, и концентрацию его в плазме крови определяет величина принятой дозы.

Различия каждого отдельного фармакокинетического параметра (Cmax, Tmax, MRT, AUC) по группам больных статистически незначимы (табл. 4). Некоторую тенденцию к повышению концентрации препарата можно объяснить, вероятно, увеличением его всасывания у больных с циррозом печени.

Поскольку различия фармакокинетических показателей в группах больных с нарушенной и нормальной функцией печени были не существенны, эти отклонения можно не учитывать при лечении АГ.

По данным суточного мониторирования АД (табл. 5), при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг хороший гипотензивный эффект был полу- чен у 53,3 % больных 2-й группы, а при увели- чении дозы препарата вдвое хорошей эффективности удалось достичь еще у 33,3% пациентов. У 53,3 % больных 3-й группы хороший гипотензивный эффект был достигнут при приеме 10 мг, у 30% пациентов – 20 мг лизиноприла в сутки. Комбинированную терапию получали 4 больных 2-й группы и 5 больных 3-й, у которых гипотензивный эффект монотерапии лизиноприлом в дозе 20 мг в сутки был недостаточным.

Как видно из табл. 6, по данным суточного мониторирования АД у всех обследуемых больных исходно было стойкое повышение АД. При лечении лизиноприлом в дозе 10 мг у больных 2-й группы САД и ДАД снизилось на 11,88%

(со 142,57 ± 9,36 мм рт. ст. до 125,63 ± 7,14) и на 5,46% (с 81,73 ± 6,06 мм рт. ст. до 77,27 ± 4,83) соответственно. У больных 3-й группы САД и ДАД уменьшилось на 10,38%

Таблица 4

Фармакокинетические параметры 10 мг лизиноприла

	Ãðóï-	Cmax	Tmax (÷)	MRT (÷)	AUC
	ïû	(íã/ìë)			(íã ÷/ìë)
	1-ÿ,	47,7 ± 12,1	6,5 ± 2,0	11,4 ± 1,8	560,2 ± 132,6
	(n = 7)
	2-ÿ,	51,4 ± 11,5	6,8 ± 2,0	11,7 ± 2,5	586,4 ± 233,1
	(n = 8)
	3-ÿ,	46,6 ± 10,2	6,5 ± 1,5	11,3 ± 1,9	541,4 ± 182,5
	(n = 8)

Таблица 5

Эффективность монотерапии лизиноприлом и его комбинацией с гипотиазидом

	Ëèçè-	Ëèçè-	Лизиноприл 20
Показатель	ноприл	ноприл	мг и гипоти-
	10 ìã, n	20 ìã, n	àçèä 25 ìã, n
	1-я группа
ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	15	4	2
< 30 %	15	11	2
Эффективность, %	50	36,7	6,7
	2-я группа
ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	14	4	1
< 30 %	16	10	3
Эффективность, %	53,3	33,3	10
	3-я группа
ÈÂ ÑÀÄ > 30 %	14	5	3
< 30 %	16	9	2
Эффективность, %	53,3	30	6,7

13

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

(со 141,67 ± 8,29 мм рт. ст. до 126,97 ± 8,11) и на 5,59% (с 83,47 ± 4,67 мм рт. ст. до 78,83 ± 3,93) соответственно. По данным суточного мониторирования АД, гипотензивная эффективность лизиноприла не зависит от выраженности изменений печени.

Таким образом, по данным суточного мониторирования АД, применение эналаприла и лизиноприла в дозе 10 мг привело к эффективному снижению АД у 23,3 и 53,3% больных с циррозом печени соответственно. Увеличение дозы эналаприла и лизиноприла до 20 мг с последующим добавлением 25 мг гипотиазида для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД у 53,3 и 96,6% (соответственно) этих больных.

Важным критерием при выборе β-адренобло- катора у больных АГ с патологией печени является его способность эффективно контролировать АД и частоту сердечных сокращений, не

Таблица 6

Показатели суточного мониторирования АД у больных

			Лизиноп-	Ëèçè-	Лизиноп-
		Äî ëå÷å-			ðèë 20 ìã
	Показатель		ðèë 10	ноприл
		íèÿ	ìã	20 ìã	и гипоти-
					àçèä 25 ìã
		1-я группа
	Среднее САД,	142,27±	123,47 ±	120,73±	118,25 ±
	ìì ðò. ñò.	± 7,19	± 9,52**	± 3,96	± 10,37
	ÄÀÄ	82,97 ±	78,33 ±	73,93 ±	70,25 ±
		± 6,01	± 4,77**	± 6,28	± 7,77
	Средний ИВ	59,27 ±	30,77 ±	24,73 ±	23,25 ±
	ÑÀÄ, %	± 18,92	± 11,56**	± 6,96	± 9,18
	ÄÀÄ, %	51,97 ±	26,57 ±	20,33 ±	16,25 ±
		± 14,98	± 8,85**	± 8,05	± 9,25
		2-я группа
	Среднее САД,	142,57±	125,63 ±	123,07 ±	118,75 ±
	ìì ðò. ñò.	± 9,36	± 7,14**	± 3,77	± 6,40
	ÄÀÄ	81,73 ±	77,27 ±	72,57 ±	71,75 ±
		± 6,06	± 4,83**	± 7,64	± 5,85
	Средний ИВ	56,73 ±	28,67 ±	24,29 ±	19,25 ±
	ÑÀÄ, %	± 18,80	± 9,79**	± 6,93	± 8,10
	ÄÀÄ, %	46,73 ±	24,33 ±	17,21 ±	14,24 ±
		± 12,31	± 9,80**	± 8,66	± 4,86
		3-я группа
	Среднее САД,	141,67 ±	126,97 ±	122,29±	119,60 ±
	ìì ðò. ñò.	± 8,29	± 8,11**	± 4,60	± 3,98
	ÄÀÄ	83,47 ±	78,83 ±	75,57 ±	71,20 ±
		± 4,67	± 3,93**	± 3,08	± 5,26
	Средний ИВ	56,97 ±	28,77 ±	25,57 ±	23,20 ±
	ÑÀÄ, %	± 16,90	± 9,52**	± 7,73	± 10,76
	ÄÀÄ, %	48,13 ±	26,47 ±	20,57 ±	14,80 ±
		± 11,12	± 7,90**	± 8,36	± 4,71

Примечание. **р < 0,001 достоверность снижения показателей на фоне лечения эналаприлом в дозе 10 мг.

Таблица 7

Фармакокинетические параметры атенолола в дозе 50 мг у больных АГ с заболеваниями органов пищеварения

	Группа	Cmax	Tmax (÷)	MRT (÷)	AUC
		(íã/ìë)			(íã ÷/ìë)
	1-ÿ, n = 9	591 ± 115	2,5 ± 0,5	7,4 ± 0,7	4381 ± 112
	2-ÿ, n = 10	554 ± 103	2,6 ± 0,8	7,9 ± 0,6	4539 ± 161
	3-ÿ, n = 8	614 ± 112	2,3 ± 0,4	7,5 ± 0,6	4371 ± 122

вызывая брадикардии. При назначении β-адре- ноблокаторов больным артериальной гипертонией с патологией желудочно-кишечного тракта необходимо проводить мониторирование как фармакокинетических, так и фармакодинами- ческих параметров.

Различия каждого отдельного фармакокинетического параметра атенолола в группах больных статистически незначимы (табл. 7). При этом отмечается незначительная тенденция к снижению концентрации атенолола у больных 2-й группы (554 ± 103 нг/мл по сравнению с 3-й группой, 614 ± 112 нг/мл), что может быть следствием увеличения объема препарата в организме и подтверждается различными исследователями. У больных 2-й группы величина AUC (4539 ± 161 нг ч/мл по сравнению с 3-й группой, 4371 ± 122 нг ч/мл), а также значения MRT атенолола (7,9 ± 0,6 ч по сравнению с 3-й группой, 7,5 ± 0,6 ч) демонстрируют обратную тенденцию.

Одновременно с фармакокинетическими исследованиями проводилось мониторирование АД и частоты сердечных сокращений у больных. Достоверных различий по основным исходным показателям (САД, ДАД, частота сердечных сокращений) между группами больных не было (табл. 8). На фоне терапии атенололом в дозе 50 мг максимальное снижение САД отмечено у больных АГ 1-й группы на 7,37% и ДАД – у больных 3-й группы на 9,76%.

Максимальное урежение средней частоты сердечных сокращений было у больных 3-й группы (на 12,99%), у лиц 2-й группы (на 12,18%). Эпизоды брадикардии были у 13 больных: по 4 больных 2-й и 3-й группы (13,33%), у 5 пациентов – 1-й (16,67%).

Таким образом, по нашим данным, эффективность монотерапии атенололом не зависела от выраженности функциональных изменений печени у больных с АГ.

14

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

В отличие от атенолола фармакокинетическая активность липофильного метопролола должна зависеть от метаболизирующей способности печени больных из-за изменения его концентрации в крови. У больных время достижения Cmax метопролола и ее уровень различаются в зависимости от патологии желудочно-кишеч- ного тракта (табл. 9).

Уровень Cmax метопролола изменяется в зависимости от нарушений функционального состояния печени, повышается во 2-й группе по сравнению с показателями больных 3-й группы (18,98 ± 4,94 и 10,22 ± 1,79 нг/мл соответственно, p < 0,001). Время достижения Cmax также достоверно пролонгируется у больных 2-й группы по сравнению таковым у пациентов 3-й группы (5,42 ± 0,74 и 4,57 ± 0,82 ч соответственно, p < 0,001), т. е., изменения лекарс- твенно-метаболизирующей функции печени у больных приводят к отклонениям фармакокинетических параметров метопролола и коррекции его дозы в сторону уменьшения, что способствует снижению риска нежелательных ре-

Таблица 8

Показатели суточного мониторирования АД до и после лечения 50 мг атенолола

	Показатель	До лечения	Íà ôîíå ëå-		ð
			чения	(%)
		1-я группа, n = 30
	Среднее САД,	130,33 ± 2,90	120,73 ± 6,19	7,37	0,001
	ìì ðò. ñò.
	ÄÀÄ	77,37 ± 7,07	71,17 ± 5,37	8,01	0,001
	Средняя	76,17 ± 4,14	66,93 ± 5,73	12,13	0,001
	×ÑÑ, óä./ìèí
	Минималь-
	íàÿ ×ÑÑ,	62,33 ± 5,89	55,87 ± 5,58	10,36	0,001
	óä./ìèí
		2-я группа, n = 30
	Среднее САД,	128,37 ± 3,26	121,07 ± 4,20	5,69	0,001
	ìì ðò. ñò.
	ÄÀÄ	78,27 ± 8,20	71,07 ± 4,86	9,20	0,001
	Средняя	75,53 ± 4,17	66,33 ± 5,02	12,18	0,001
	×ÑÑ, óä./ìèí
	Минималь-
	íàÿ ×ÑÑ,	59,53 ± 4,44	54,43 ± 4,81	8,57	0,001
	óä./ìèí
		3-я группа, n = 30
	Среднее САД,	129,43 ± 2,46	122,23 ± 3,86	5,56	0,001
	ìì ðò. ñò.
	ÄÀÄ	76,87 ± 8,09	69,37 ± 5,06	9,76	0,001
	Средняя	75,13 ± 4,40	65,37 ± 4,94	12,99	0,001
	×ÑÑ, óä./ìèí
	Минималь-
	íàÿ ×ÑÑ,	60,97 ± 5,12	55,03 ± 4,84	9,74	0,001
	óä./ìèí

Таблица 9

Фармакокинетические параметры 50 мг метопролола

	Ãðóï-	Cmax	Tmax (÷)	MRT (÷)	AUC
	ïà	(íã/ìë)			(íã ÷/ìë)
	1-ÿ,	13,32 ±		15,5 ± 1,1	239,53 ±
		± 1,35	5,75 ± 0,27		± 27,53
	n = 7			ð1-2 < 0,001
		ð1-2 < 0,05			ð1-2 < 0,05
	2-ÿ,	18,98 ±	5,42 ± 0,74	18,07 ± 1,08	440,58 ±
	n = 6	± 4,94	ð2-3 < 0,001	ð2-3 <	± 197,68
		ð2-3 < 0,001		< 0,001	ð2-3 < 0,05
	3-ÿ,	10,22 ±	4,57 ± 0,82	14,07 ±	151,55 ±
		± 1,79		± 0,26	± 18,6
	n = 5		ð1-3 < 0,001
		ð1-3 < 0,05		ð1-3 < 0,05	ð1-3 < 0,05

акций. Последнее обстоятельство привело к необходимости одновременно с фармакокинети- ческими исследованиями оценивать при этом профиль АД и частоту сердечных сокращений.

Достоверное снижение АД отмечено на фоне лечения метопрололом в дозе 50 мг у всех больных (табл. 10).

Метопролол снижал САД у больных 3-й группы на 5,07 %, у больных 1-й группы – на 7,29% (p = 0,03), что подтверждается достоверной разницей (p < 0,05) Cmax у больных 3-й группы (10,22 ± 1,79 нг/мл) и 1-й (13,32 ± 1,35 нг/мл). При анализе результатов лечения метопрололом в дозе 50 мг отмечено достоверное урежение минимальной частоты сердечных сокращений у больных 2-й группы до 49,93 ± 5,15 уд/мин. (на 18,24%, p = 0,001) в сравнении с таковой у пациентов 3-й группы (до 55,47 ± 4,75 на 10,34%). Это связано с повышением концентрации метопролола в результате нарушения метаболизирующей способности печени у пациентов с циррозом печени.

Таким образом, атенолол и метопролол достоверно снижают АД. По нашим данным, хорошая эффективность (ИВ менее 30%) была у 88,89% больных при монотерапии как атенололом, так и метопрололом. Недостаточный эффект отмечен у 11,11% больных при приеме атенолола (по 3 больных 2-й и 3-й групп, у 4 больных – 1-й). При монотерапии метопрололом недостаточное снижение АД было у 2 больных 2-й группы, по 4 пациента 1-й и 3-й группы.

Следует отметить, что побочный эффект β-адреноблокаторов в виде брадикардии отме- чен у 22,22. больных, принимающих метопролол. При лечении атенололом эпизоды брадикардии наблюдались в 14,44% случаев.

15

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

Таблица 10

Показатели суточного мониторирования АД до и после лечения 50 мг метопрололом в сутки

Показатели	Äî ëå÷å-	Íà ôîíå			ð
	íèÿ	лечения		(%)
	1-я группа, n = 30
Среднее САД,	129,47 ±	120,03 ±		7,29
ìì ðò. ñò.	± 1,20	± 4,08**
ÄÀÄ	76,13 ±	68,23 ±		10,38
	± 3,03	± 5,06**
Средняя ЧСС,	75,43 ±	65,73 ±		12,86
óä./ìèí	± 3,23	± 5,09**
Минималь-	60,57 ±	52,87 ±
íàÿ ×ÑÑ,				12,71	ð1-2 = 0,03
óä./ìèí	± 4,54	± 3,85**
	2-я группа, n = 30
Среднее САД,	129,57 ±	119,93 ±		7,44	ð2-3 = 0,03
ìì ðò. ñò.	± 1,63	± 4,23**
ÄÀÄ	76,87 ±	68,27 ±		11,19	ð2-3 = 0,05
	± 3,18	± 3,97**
Средняя ЧСС,	75,57 ±	63,83 ±		15,54	ð2-3 = 0,01
óä./ìèí	± 2,69	± 4,66**
Минималь-	61,07 ±	49,93 ±
íàÿ ×ÑÑ,				18,24	ð2-3 = 0,001
	± 5,27	± 5,15**
óä./ìèí
	3-я группа, n = 30
Среднее САД,	128,97 ±	122,43 ±		5,07	ð1-3 = 0,03
ìì ðò. ñò.	± 1,38	± 3,74**
ÄÀÄ	75,87 ±	70,93 ±		6,51	ð1-3 = 0,05
	± 3,59	± 5,43**
Средняя ЧСС,	74,83 ±	67,37 ±		9,97
óä./ìèí	± 3,84	± 5,11**
Минималь-	61,87 ±	55,47 ±
íàÿ ×ÑÑ,				10,34	ð1-3 = 0,05
óä./ìèí	± 5,07	± 4,75**

Примечание.** — р < 0,001 между показателями до и на фоне лечения, р — достоверность между различными группами на фоне лечения

Таким образом, у больных АГ с патологией печени концентрация атенолола в крови более предсказуема, чем концентрация метопролола.

ВЫВОДЫ

1.У больных артериальной гипертонией как

ñнормальной, так и нарушенной функцией пе- чени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинети- ческих параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах.

2.Нарушенная функция печени при ее циррозе приводит к изменению фармакокинетических параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение Cmax 38,8 ± 9,3 нг/мл, увеличение

Tmax 5,5 ± 0,38 ч), что выражается в достижении целевого уровня АД только у 23,3% больных и в 46,7% случаев в контрольной группе.

3.Фармакокинетические и фармакодинами- ческие параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны как при нормальной, так и при нарушенной функции печени.

4.Нарушенная функция печени на фоне ее цирроза является причиной изменений фармакокинетических параметров липофильного метопролола в разовой дозе 50 мг (увеличение Cmax –

18,98 ± 4,94 íã/ìë è Tmax – 5,42 ± 0,74 ч), что клинически проявляется брадикардией у 30%

больных и в 13,3% случаев в контрольной группе.

ЛИТЕРАТУРА

1.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. С. 95.

2.Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клини- ческая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. Вып. 2. 530 с.

3.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клини- ческая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. 67 с.

4.Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. 2006. ¹ 1. С. 76–84.

5.Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. 76 с.

6.Гогин Е.Е. Учение о гипертонии в трудах отечественных клиницистов // Врач. 2005. ¹ 8. С. 3–9.

7.Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. М., 2000. С. 6–20.

8.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клини- ческой практике. Под ред. В.С. Моисеева, Р.С. Карпова. M.: Реафарм, 2004. 384 с.

9.Комиссаренко И.А. Применение бета-адреноблокато- ров у пожилых больных с артериальной гипертонией на фоне желудочно-кишечных расстройств // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2002. ¹ 4. С. 18–20.

10.Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Генез полиморбидности // Клин. геронтол. 2001. ¹ 7. С. 3–5.

11.Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М.: Анахарсис, 2003. 206 с.

12.Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Артериальная гипертония у пожилых. М.: Издательство МАИ, 2002. С. 260.

13.Мирошниченко И.И., Тюляев И.И., Зуев А.П. Биодоступность лекарственных средств. М., 2003. С. 88.

14.Оганов Р.Г. Артериальная гипертензия и здоровье населения России. Артериальная гипертензия и мозговой инсульт // 2002. ¹ 2.

15.Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблема сердечнососудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения. Российск. кардиолог. журн. 2000. ¹ 4. С. 7–11.

16.Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний у больных с клинически значимым поражением печени // Сердце. 2002. Т. 4. ¹ 6. С. 300–303.

Поступила 02.12.2008

16

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ÓÄÊ 616.348 – 002→615.276

СТОИМОСТЬ СТАЦИОНАРНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕОСЛОЖНЕННЫМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ (гендерные и возрастные аспекты)

Л.Б. Лазебник*, Л.И. Ефремов, М.Г. Гусейнзаде

Московский государственный медико-стоматологический университет, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Проанализированы ретроспективно истории болезни 590 пациентов разного возраста с язвенным колитом, лечившихся в ЦНИИ гастроэнтерологии, чтобы определить прямые затраты на их ле- чение. По данным исследования, большинство больных (более 85%) были трудоспособного возраста. Средняя стоимость лече- ния составила 26645,9 ± 1776,1 руб. Пациентов пожилого и старческого возраста было 14,3% всех взрослых больных; затраты на их лечение составили 13,5% суммы затрат. Стоимость ле- чения женщин старше 60 лет превышала таковую у мужчин.

Ключевые слова: язвенный колит, стоимость лечения, гендерный и возрастной аспект.

Key words: ulcerative colitis, cost of treatment,aged, direct cost, indirect cost.

Воспалительные заболевания кишечника – язвенный колит и болезнь Крона – по распространенности и социальной значимости занимают одно из ведущих мест среди заболеваний органов пищеварения и характеризуются неблагоприятным медико-социальным прогнозом. Среди них особое место занимает язвенный колит. Распространенность его составляет 28–117 больных на 100 000 населения в зависимости от этнической принадлежности и географической зоны проживания. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается в Северной Америке, Северной Ев-

* Лазебник Леонид Борисович, д-р мед. наук, профессор, директор ЦНИИ геронтологии, заведующий кафедрой терапии, гериатрии и апитерапии, тел. [phone]. WWW.gastroonline.ru.

ропе и Австралии – 3–15 случаев на 100 000 населения в год, а распространенность достигает 50–80 на 100 000 населения. В то же время в южных странах Европы, в Азии, Африке заболеваемость язвенным колитом низкая. Чаще болеют лица европеоидной популяции, нежели негроидной [5].

Частота язвенного колита в России составляет 20:100 000 населения (из них около 10% приходится на детей), в Московской области, по данным МОНИКИ, – 20,1 на 100 000 населения. Вообще же его реальная распространенность существенно выше, так как легкие формы колита нередко не диагностируются [5].

Во всем мире давно уже осознали важность фармакоэкономического анализа и необходимость применения методов доказательной медицины в практике здравоохранения, так как это

17