2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

ИММУННАЯ СИСТЕМА

IL-18 и его биологические эффекты

IL-18 относится к семейству IL-1 и, подобно некоторым членам этой группы провоспалительных цитокинов, синтезируется в виде неактивного предшественника. Для превращения IL-18 в активную форму с молекулярной массой 18 кДа необходим внутриклеточный процессинг, который осуществляет каспаза-1. Такой механизм позволяет клеткам накапливать IL-18 в неактивной форме и быстро секретировать для выполнения своих биологических функций только при наличии специфического стимула. Так, проформа IL-18 конститутивно экспрессируется в эндотелиальных клетках, а также клетках барьерных тканей — в местах наиболее вероятного проникновения патогена. Более того, в очаге воспаления предшественник IL-18 высвобождается из умирающих клеток и процессируется внеклеточно под действием протеаз нейтрофилов (например, протеиназы-3), что позволяет за короткое время достигать весьма высоких локальных концентраций данного цитокина. Такой же механизм синтеза и секреции характерен для некоторых других членов цитокинового семейства — IL-1 и IL-33.

IL-18 проявляет основные свойства провоспалительных цитокинов, способствуя увеличению экспрессии молекул клеточной адгезии, синтезу оксида азота и продукции других провоспалительных цитокинов и хемокинов. Синергично с IL-12, IL-18 вызывает поляризацию Th0 в Th1, что способствует амплификации воспаления по первому типу. Это связано с тем, что IL-18 способен стимулировать продукцию IFNγ либо совместно с IL-12, либо с IL-15. Самостоятельным действием на продукцию IFNγ IL-18 не обладает. Кроме того, IL-12 и/или IL-15 увеличивают экспрессию β-цепи рецептора для IL-18 по принципу обратной положительной связи. Еще одной важной особенностью IL-18 как иммунорегуляторного цитокина является его способность стимулировать продукцию IFNγ NK-клетками. IL-18 также напрямую повышает перфорин- и FasL-за- висимую цитотоксичность NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов, что особенно важно при защите от внутриклеточных патогенов. Макрофаги, активированные или «праймированные» M-CSF, экспрессируют мембранную форму IL-18, которая подвергается ферментативному отщеплению в очаге воспаления. Под действием IL-18 и IL-12 тканевые макрофаги могут усиливать продукцию IFNγ. Таким образом, IL-18 играет важнейшую роль в активации различных эффекторных клеток, вовлеченных в воспалительные реакции первого типа.

Эффекторные клетки адаптивного иммунитета воспалительных реакций первого типа

CD4+ Th1 клетки

В ходе развития адаптивного иммунного ответа после активации TCR в определенном цитокиновом микроокружении наивные CD4+ T-клетки могут дифференцироваться или поляризоваться в Th1-клетки. Решающую роль в поляризации Th0- в Th1-клетки играет IL-12, который могут секретировать АПК в

120

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

ответ на распознавание определенных PAMPs. IL-12 активирует фактор транскрипции STAT4. В то же время IFNγ, продуцируемый NK-клетками, активирует другой фактор транскрипции — STAT1. Одновременная активация экспрессии в Th0-лимфоцитах транскрипционных факторов STAT1 и STAT4 способна индуцировать экспрессию главного Th1-поляризующего фактора T-bet. T-bet совместно с другими транскрипционными факторами (Hlx, Runx3, Ets-1 и Bhlhe40) запускает экспрессию гена, кодирующего IFNγ. T-bet, самостоятельно или в сочетании с Runx3, ингибирует экспрессию транскрипционных факторов GATA3 и RORγt, которые контролируют поляризацию Th0 в другие типы Th (Th2 и Th17). Недавно было установлено, что IL-23 и IL-27 также обладают способностью поляризовать Th0 в Th1. К поляризации в Th1 способны не только наивные CD4+ Т-лимфоциты. Благодаря значительной пластичности поляризованных хелперов Th1 могут брать свое начало от других Т-хелперных субпопуляций, включая Th17-, Treg- и Tfh-клетки. Th1 экспрессируют характерный набор хемокиновых рецепторов, которые регулируют их миграцию в очаг воспаления. Основными хемокиновыми рецепторами Th1-клеток являются CXCR3 и CCR5, что определяет способность этих клеток мигрировать по градиенту концентрации хемокинов CXCL9, CXCL10 и CXCL11 — лигандов CXCR3 и градиенту концентрации CCL3, CCL4 и CCL5 — лигандов CCR5. Под действием IFNγ кератиноциты и эпителиальные клетки продуцируют CXCL9, CXCL10 и CXCL11, что способствует дополнительному привлечению Th1-клеток в очаг проникновения патогена и усилению воспаления по первому типу.

CD8+ Т-лимфоциты

Основной функцией CD8+ Т-лимфоцитов является уничтожение зараженных или опухолевых клеток-мишеней. Эти клетки реализуют свой эффекторный потенциал при помощи трех основных механизмов. Первый механизм основан на продукции эффекторных цитокинов IFNγ и TNF при распознавании клетокмишеней через TCR. Вторым механизмом является контактный цитолиз, основанный на высвобождении из гранул перфорина и гранзимов, как это было описано ранее для НК-клеток. И, наконец, третий способ уничтожения клеток-ми- шеней — это запуск апоптоза за счет активации на их поверхности рецепторов, принадлежащих к семейству TNF-подобных белков (классическим примером является взаимодействие Fas/FasL). Подобно дифференцировке CD4+ Th1, IFNγ и IL-12 способствуют дифференцировке и созреванию цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Транскрипционный фактор T-bet активирует в цитотоксических Т-клетках для продукции IFNγ, а также является крайне необходимым для проявления их цитолитического потенциала. Более того, CD8+ Т-лимфоциты (в первую очередь Tc1) экспрессируют на своей поверхности хемокиновые рецепторы CCR5 и CXCR3, свойственные и для Th1, что позволяет этим двум

121

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

популяциям Т-клеток направленно мигрировать в один и тот же очаг воспаления, локализованный в периферических тканях.

Ключевые эффекторные цитокины и их функции при реализации воспаления по первому типу

Биологические эффекты IFNγ

IFNγ является ключевым цитокином, вызывающим активацию макрофагов. После стимуляции под влиянием IFNγ, а также при получении сигнала от CD40L происходит активация макрофагов, что выражается в усилении его микробицидных свойств продукции ROS и азота, повышении эффективности фагоцитоза, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также поляризация этих клеток в сторону М1. Более того, под действием IFNγ повышается эффективность презентации антигенов через МНС II и продукция IL-12, что способствует усилению клеточного ответа как в воспаленной ткани, так и в периферических лимфоидных органах. В лимфоидной ткани IFNγ способствует поляризации наивных Th0 в сторону Th1, подавляя Th2 и Th17 программы дифференцировки. IFNγ, продуцируемый клетками Th1, важен для разрушения плотных контактов между кератиноцитами, что улучшает условия миграции лейкоцитов в очаг воспаления в коже, где эпителий образует достаточно прочный барьер на пути мигрирующих лейкоцитов. IFNγ, по крайней мере у мышей, играет важную роль в развитии гуморального ответа, способствуя переключению класса синтезируемых В-лимфоцитами антител с IgM на некоторые изотипы IgG, подавляя синтез и секрецию IgE.

Биологические эффекты TNFα

TNFα синтезируется иммунными клетками, в первую очередь моноцитами и макрофагами, а также некоторыми другими типами клеток. Первоначально он синтезируется как молекула с молекулярной массой 26 кДа, ассоциированная с клеточной поверхностью и заякоренная N-концевым гидрофобным доменом. Эта мембраносвязанная форма TNFα обладает сходными с растворимой молекулой биологической активностью. Специфический белок матричной металлопротеиназы, называемый TNF-превращающим ферментом, расщепляет форму 26 кДа до растворимой формы 17 кДа, которая благодаря самосборке формирует гомотример, что является важной особенностью для связывания и активации рецепторов для TNF. Практически все ядерные клетки экспрессируют рецепторы TNF (хотя их распределение зависит от типа клетки).

Защитные функции TNFα связаны с его ключевой ролью в иммунном ответе, а также в уничтожении определенных опухолей. TNFα является важнейшим белком острой фазы воспаления, который инициирует каскад цитокинов, увеличивает проницаемость сосудов и тем самым рекрутирует моноциты и нейтрофилы в очаг инфекции из кровотока. Биологические и метаболические эффекты TNFα in vivo зависят от количества и скорости, с которой TNFα продуцируется в ответ на специфический стимул. Высокие уровни TNFα приводят к

122

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

системным реакциям с повреждением тканей. TNFα способствует развитию лихорадки, высвобождению белков в острой фазе, активации эндотелия, повышению проницаемости сосудов, ДВС. Эти процессы лежат в основе развития ОРДС у взрослых, желудочно-кишечного некроза, острого некроза почечных канальцев, кровоизлияния в надпочечники. Под действием TNFα развивается гепатоспленомегалия, субэндокардиальное воспаление, увеличивается скорость метастазирования опухолей. TNFα индуцирует выброс катаболических гормонов гипоталамуса, усиливает катаболизм белков, липолиз, развитие инсулинорезистентности и анорексии. Считается, что эти реакции направлены на снижение потребления глюкозы клетками тканей и обеспечение необходимыми нутриентами клеток иммунной системы.

Воспаление по первому типу — эффекторная фаза ответа

Важнейшая физиологическая роль иммунного ответа первого типа — это защита от внутриклеточных патогенов, к числу которых относятся

Mycobacterium tuberculosis, Leishmania major, Toxoplasma gondii. Многие внутриклеточные патогены могут выживать и размножаться внутри тканевых макрофагов периферических тканей, а также некоторых других клетках организма хозяина. Тканевые макрофаги являются важными эффекторными клетками врожденного иммунитета, способными поглощать и убивать многие бактериальных патогены. Поэтому многие внутриклеточно паразитирующие бактерии выработали разнообразные механизмы, которые позволяют им выживать в фаголизосомах и цитоплазме клеток. Активированные в ходе реакций врожденного иммунитета ILC1 и Th1-клетки, а также и CD8+ Т-лимфоциты секретируют IFNγ и TNF. Эти цитокины повышают эффекторные функции НК-клеток врожденного иммунитета, направленные на уничтожение вирус-инфицированных и собственных перерожденных клеток. Как показали недавние исследования, ILC1 являются основными продуцентами IFNγ и других цитокинов во время заражения Toxoplasma gondii, однако вклад отдельных ILC1 защиту от других внутриклеточных патогенных инфекций требует дальнейшего изучения. IFNγ и TNF значительно усиливают микробицидную активность макрофагов. Под действием IFNγ тканевые макрофаги приобретают провоспалительный М1-фенотип, наращивают активность лизосомальных протеолитических ферментов, продукцию микробицидных субстанций АФК и NO.

Во время внутриклеточной персистенции патогена некоторая часть микробных белков из фагосом и цитоплазмы процессируются и презентируются в составе молекул МНС I класса. Презентированные антигены могут быть распознаны CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами и служат сигналом того. CD8+ Т-лимфоциты крайне важны для защиты от вирусов, так как за счет продукции IFNγ и TNFα и своего цитолитического потенциала они способны эффективно уничтожать вирус-инфицированные и собственные перерожденные клетки.

123

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

С другой стороны, чрезмерный воспалительный ответ первого типа с вовлечением Th1 реакций адаптивного иммунитета может лежать в основе патогена некоторых заболеваний неифекционной природы. К их числу можно отнести аутоиммунные органоспецифические патологии — ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный гастрит и другие хронические воспалительные заболевания.

Эффекторный иммунитет, опосредованный клетками второго типа

Иммунный ответ по второму типу, развитие которого регулируют цитокины Th2 и ILC2, характеризуется вовлечением в воспалительный процесс эозинофилов, тучных клеток, базофилов и альтернативно активированных макрофагов (AAM). Этот тип воспаления сформировался в ходе эволюции для защиты от гельминтов, а также от яда змей, насекомых и клещей. Развитие воспалительного процесса по второму типу в ответ на безвредные антигены, поступающие извне, — пища и вдыхаемые аллергены — лежит в основе аллергических заболеваний. Распознавание эволюционно-консервативных структур этих патогенов паттернов клетками врожденного иммунитета и тканерезидентными клетками инициирует воспаление второго типа, но «адаптивные» Th2 усиливают этот тип ответа за счет продукции цитокинов второго типа (IL-4, -5, -9 и -13), что делает ответ более специфичным и направленным на элиминацию конкретных антигенов, а в случае наличия Th2 клеток иммунологической памяти — еще и более быстрым и эффективным (рис. 42).

Рис. 42. Схематическое изображение развития воспаления по второму типу. Клетки, принимающие участие в индукции воспаления

по второму типу

124

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Дендритные клетки. Как уже отмечалось ранее, cDC2 обладают фенотипом CD1c+FcεR1+SIRPA+ и играют ведущую роль в инициации Th2 адаптивного ответа. Функции этих клеток пока еще детально не исследованы, но они рассматриваются в качестве одного из источников цитокинов для поляризации Th0 в сторону Th2, а также обеспечивают необходимые для активации Т-хел- перов костимуляционные сигналы.

ILC второго типа. ILC2 присутствуют в очень небольшом количестве в тканях легких, коже и кишечнике, а также в мезентериальном жире. Они характеризуются высокой экспрессией фактора транскрипции GATA-3, а также IL-7R, CD25, рецепторов IL-33 и IL-25, ILC2 человека, помимо этих маркеров, также экспрессируют CRTH2 (от англ. chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells или CD294) и CD161. Активация ILC2 происходит под действием IL-25, IL-33 и TSLP, которые продуцируются эпителиальными клетками после повреждения ткани при аллергии или гельминтозах. В ответ на активацию ILC2 человека продуцируют полный набор цитокинов, характерных для Th2–IL- 4, IL-5, IL-9 и IL-13, а также некоторое количество провоспалительных IL-6, IL- 8 и GM-CSF. ILC2 являются важнейшим источником IL-5, по крайней мере у мышей. ILC2 кишечника в ответ на поступление пищи, под действием вазоактивного кишечного пептида конститутивно экспрессируют IL-5 и IL-13.

Клинические наблюдения указывают на то, что уровень ILC, продуцирующих IL-13, увеличивается у взрослых с филяриозными инфекциями (например,

Loa loa, Wuchereria bancrofti или Onchocerca volvulus). У пациентов, инфицированных Schistosoma haematobium, была обнаружена взаимосвязь между площадью фиброзного поражения тканей и уровнем ILC2. Однако было показано, что у детей в возрасте от 6 до 9 лет количество LC2 положительно коррелируют с успешным разрешением шистосомоза. Лучше всего исследована роль ILC2 при аллергических реакциях, у пациентов с хроническим риносинуситом и бронхиальной астмой. Также ILC2 играют важную роль в процессах регенерации кожи.

Цитокины, участвующие в индукции воспаления по второму типу

Ключевую роль в запуске реакций данного типа играют активированные под влиянием PAMPs клетки барьерных тканей, которые в ответ на стимуляцию и/или повреждение секретируют три ключевые сигнальные молекулы —

TSLP, IL-25 и IL-33.

TSLP был впервые охарактеризован как фактор роста лимфоцитов. Основным источником этого цитокина являются активированные эпителиальные клетки легких и кишечника, кератиноциты и фибробласты. Однако ДК, тучные клетки и, предположительно, другие иммунные клетки также могут продуцировать TSLP при стимуляции. К числу клеток-мишеней TSLP относят иммунные клетки (ДК, ILC2, T- и B-клетки, NKT и Treg-клетки, эозинофилы, нейтрофилы,

125

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

базофилы, моноциты, тучные клетки и макрофаги) и неиммунные клетки (тромбоциты и нейроны). TSLP обладает способностью усиливать активацию и функциональную активность CD11c+ сDC, вызывая усиление экспрессии MHC II, костимулирующих молекул CD40 и CD80 и высвобождение хемокинов, привлекающих клетки Th2. В Т-лимфоцитах TSLP активирует транскрипционный фактор STAT5, что в сочетании с сигналом от TCR индуцирует пролиферацию клеток. TSLP участвует в патогенезе различных аллергических заболеваний (например, атопический дерматит, бронхиальная астма, эозинофильный эзофагит), хотя показана его роль и в развитии хронических воспалительных (например, хроническая обструктивная болезнь легких и целиакия) и аутоиммунных (например, псориаз, ревматоидный артрит) расстройствах и некоторых видах рака.

IL-33 относится к «внутриядерным» цитокинам, которые высвобождаются после гибели клетки при повреждении тканей. Следует отметить, что IL-33 конститутивно обнаруживается в ядрах эндотелиальных клеток человека, эпителиальных клетках, кератиноцитах, фибробластах, гладкомышечных клетках и глиальных клетках. В живых клетках после синтеза белка цитозольный IL-33 перемещается в ядро, где связывается с хроматином. N-концевой домен IL-33 содержит последовательность ядерной локализации и хроматин-связывающий домен, что обеспечивает его ядерную транслокацию. Пассивное высвобождение IL-33 из некротических клеток позволяет рассматривать данный цитокин в качества «алармина». Первоначально IL-33 был идентифицирован как индуктор дифференцировки Th2-клеток и продукции цитокинов второго типа — IL-4, IL-5 и IL-13. Однако мишенями этого цитокина также являются Th2, ILC2, Treg, NKTклетки, CD8+ Т-клетки, M2 макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и NK-клетки. IL-33 стимулирует ILC2 для экспрессии цитокинов 2-го типа — IL-5 и IL-13, а также эпидермального фактора роста амфирегулина (AREG), чем обусловлено его регенеративное действие при повреждении тканей.

IL-25 относится к семейству цитокинов IL-17. IL-25 вырабатывается многими типами клеток. Эти клетки включают Т-клетки, ДК, макрофаги, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, эпителиальные клетки и клетки Панета. IL-25 стимулирует эффекторные функции эозинофилов и, по-видимому, играет важную роль в Th2-опосредованной активации при глистных инвазиях. Уровень этого цитокина нарастает при обострении аллергических заболеваний дыхательных путей. Основными мишенями IL-25 являются клетки врожденного иммунитета — NKT-клетки, моноциты и ILC2. IL-25 способствует поляризации наивных CD4+ Т-лимфоцитов в сторону Th2, а усиливает продукцию цитокинов эффекторными Th2 клетками и Th2 клетки памяти. Гиперпродукция IL-25 может способствовать нарушению регуляции Th2-ответа при астме, снижать эффективность защитного иммунитета против гельминтов, а также приводить к развитию некоторых аутоиммунных заболеваний.

126

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Эффекторные клетки приобретенного иммунитета воспалительных реакций второго типа

CD4+ Th2 клетки

IL-2 и IL-4 являются двумя ключевыми цитокинами для поляризации Th2, Эт а комбинация цитокинов индуцирует экспрессию фактора транскрипции GATA3, абсолютно необходимого для дифференцировки клеток Th2 и их функционирования как in vitro, так и in vivo. Более того, GATA3 не только играет важную роль в индукции и поддержании программы Th2 клеток, он также подавляет экспрессию других факторов транскрипции — T-bet и RORγt. Помимо GATA3, другие факторы транскрипции, включая c-Maf, STAT3 и Notch/CSL, также могут регулировать дифференцировку и функции Th2-клеток. Было обнаружено, что присутствие IL-4 в микроокружении при взаимодействии АПК с наивными Th0-клетками критически необходимо для дифференцировки Th2-клеток как у мышей, так и у человека, но источник этого цитокина до сих пор неизвестен. Предполагают, что базофилы могут действовать как Th2-индуцирующие АПК, но только для Т-клеток памяти. Потому что только зрелые ДК имеют достаточно высокий для активации наивных Т-клеток уровень костимуляторных сигналов. Каким бы ни был источник раннего IL-4, этот цитокин имеет решающее значение для поляризации Th0 в Th2. Th2 человека экспрессируют такой же набор хемокиновых рецепторов, что и ILC2s, — CCR3, CCR4 и CCR8 мигрируют в ответ на общие с ними хемоаттрактанты.

Ключевые эффекторные цитокины и их функции при реализации воспаления по второму типу

IL-4 и и его биологические эффекты

IL-4 имеет решающее значение для поляризации Th0 в сторону Th2 (блокируя другие программы поляризации Th и в первую очередь — Th1), а также является важнейшим аутокринным фактором для дифференцировки и пролиферации Th2. Вместе с тем IL-4 может также стимулировать DCs и макрофаги к усилению синтеза ими IL-12, обеспечивая механизм отрицательной обратной связи для регуляции Th2 ответа и воспаления по второму типу в целом. IL-4 стимулирует рост и дифференцировку B-лимфоцитов, повышенную экспрессию MHC II и FcRII (CD23) и, самое важное, способствует переключению класса синтезируемых антител B-клеток на IgG4 и IgE, который необходим для эффективного противогельминтного иммунитета.

В очаге воспаления IL-4 совместно с IL-13 отвечает за поляризацию и поддержание функциональной активности М2 макрофагов с выраженными противовоспалительными свойствами и способностью запускать процессы репарации и регенерации поврежденных тканей. IL-4 ингибирует секрецию провоспалительных хемокинов и цитокинов, снижает способность производить ROS и активные

127

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

формы азота, а также блокирует IFNγ-индуцированную экспрессию молекул клеточной адгезии активированными макрофагами.

IL-4 является важнейшим фактором роста тучных клеток и контролирует IgE-опосредованную дегрануляцию тучных клеток. Продукция IgE позволяет клеткам, несущим рецепторы для IgE, проявлять свои эффекторные свойства. IL-4, IL-5 и IL-13 за счет активации эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и секреции хемокинов отвечают за привлечение лейкоцитов в очаг воспаления. IL-4 стимулирует перистальтику кишечника.

IL-5 и его биологические эффекты

IL-5 играет ключевую роль во всех аспектах функционирования эозинофилов, включая их активацию, терминальную дифференцировку, пролиферацию, и выживании эозинофилов как на ранних стадиях развития, так и в очаге воспаления. Эозинофилы обладают высокой экспрессией рецептора для данного цитокина, а также являются одним из важнейших его источников. IL-5 также подавляет апоптоз активированных эозинофилов. Уровень IL-5 увеличивается при астме, аллергии и воспалении. IL-5 является важнейшей терапевтической мишенью для заболеваний, связанных с эозинофилами.

IL-13 и его биологические эффекты

IL-13 выполняет множество различных функций как местного, так и системного характера. К местным эффектам данного цитокина можно отнести усиление продукции фибробластами коллагена, что является неотъемлемой частью как репаративных процессов, так и фиброзирования тканей. IL-13 стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и активирует эндотелий сосудов и эпителий слизистых. IL-13 играет важную роль в усилении функциональной активности CTMC и эозинофилов, подавляя провоспалительные свойства тканевых макрофагов, их способности поляризации в М2. На системном уровне IL-13 усиливает перистальтику кишечника и секрецию слизи способствуя механическому удалению многоклеточных паразитов. IL-13 индуцирует переключение класса синтезируемых В-клеткой антител с IgM на IgE. В целом функции IL-13 очень тесно схожи с таковыми IL-4, что указывает на синергизм в биологических эффектах этих двух цитокинов.

Воспаление по второму типу — эффекторная фаза ответа

Длительное время развитие реакций воспаления по второму типу рассматривали как процессы, направленные исключительно на уничтожение гельминтов. Сейчас же эти представления существенно расширились, т.к. было установлено, что развитие второго типа воспаления происходит в ответ на ядовитые ксенобиотики, яды различных эктопаразитов (включая клещей и комаров), гематофагиальной жидкости и ряда других факторов, проникающих в организм из окружающей среды, вызывающих развитие аллергических реакций. Ранее аллергический ответ считался неадекватным проявлением реакций иммунитета, т.к. считалось, что аллергия возникает в ответ на безвредные антигены окружающей

128

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

среды. Самая последняя свежая и новая точка зрения состоит в том, что аллергены на самом деле не являются безобидными. Эта гипотеза согласуется с недавней демонстрацией того, что фосфолипаза А2, основной аллерген пчелиного яда, вызывает некроз клеток и посредством ферментативного расщепления мембранных фосфолипидов и высвобождения IL-33 инициирует развитие воспаления второго типа.

Эффекторный иммунитет, опосредованный клетками третьего типа

Клеточный иммунный ответ по третьему типу, который регулируют цитокины, продуцируемые Th17 и ILC17, характеризуется притоком из периферической крови в воспаленную ткань нейтрофилов, а также активацией клеток барьерных тканей, с увеличением продукции слизи и антимикробных защитных факторов. Иммунитет третьего типа направлен на элиминацию внеклеточных бактерий и грибов, ключевую роль в его индукции играют RORγt+ лимфоциты, продуцирующие только IL-17 или IL-17 в комбинации с IL-22. Ключевую роль в запуске реакций данного типа играют активированные PAMPs клетки эпителия и иммунные клетки, которые локализованы в барьерных тканях. Распознавание патогенных паттернов внеклеточных бактерий и грибов индуцирует секрецию этими клетками IL-1β и IL-23, а также IL-6. сDC2 тоже специализируются на распознавании консервативных структур этих патогенов и продуцируют IL-1β и IL-23. Эти цитокины запускают продукцию эффекторных цитокинов ILC3 в периферических тканях и обеспечивают поляризацию Th0 в Th17 во вторичных лимфоидных органах. IL-17A, IL-17F и IL-22 активируют как иммунные, так и неиммунные клетки, запускают секрецию матриксных металлопептидаз (MMP), оксида азота (NO), цитокинов, антимикробных пептидов, привлекают и активируют нейтрофилы за счет продукции CXCL8 (IL-8). Продуцируемый ILC3 IL-22 способствует усилению барьерных функций эпителия слизистых. Этот тип иммунного ответа играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний (рис. 43).

Клетки, участвующие в индукции воспаления по третьему типу

Дендритные клетки. Следует отметить, что наши представления о роли различных типов DCs в развитии ответа по третьему типу весьма фрагментарны и базируются в основном на наблюдениях за модельными животными, которые указывают на ведущую роль активированных внеклеточными патогенами сDC2.

Так, функции CD103+CD11b+ сDC2 тесно связаны с активацией врожденных лимфоидных клеток группы 3 (ILC3), формированием антигенспецифического IgA за счет формирования Tfh и поляризацией наивных Th0 в сторону Th17. Хотя механизмы, лежащие в основе повышенной способности cDC2 формировать Th17, до конца не изучены, было показано, что CD11b+CD103+ cDC2 являются основным источником IL-6 и IL-23 после стимуляции паттерн-распо- знающих рецепторов.

129

https://t.me/medicina_free