3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

конъюгаты, минуя 1 фазу; другие подвергаются только превращениям 1 фазы и получившиеся метаболиты без последующей конъюгации выводятся почками.

Клинически значимые аспекты метаболизма лекарств:

1)образование фармакологически активных или токсичных метаболитов;

2)индукцию и угнетение метаболизирующих ферментов;

3)индивидуальную вариабельность кинетики метаболизма;

4)влияние различных заболеваний и других факторов на скорость процессов биотрансформации;

5)пресистемный метаболизм;

Образование фармакологически активных или токсичных метаболитов

Биотрансформация лекарственных препаратов обычно приводит к снижению или исчезновению биологической активности, к инактивации лекарств. Однако в ряде случаев может происходить образование активных или токсичных метаболитов. Прежде всего это касается так называемых предшественников лекарств, пролекарств (prodrugs). Эти вещества специально сконструированы так, что в процессе их биотрансформации в организме образуется фармакологически активное вещество. В качестве примера можно привести «салазопротекторы», которые под действием фермента азоредуктазы в кишечнике претерпевают восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламидный препарат и 5-аминосалициловую кислоту с противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удается эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит.

Противоопухолевый препарат фторафур в организме больного отщепляет гликозидный остаток, высвобождая активный противоопухолевый антиметаболит

–фторурацил.

Врезультате постепенного высвобождения действующего начала фторафур оказывается менее токсичным и лучше переносится больными, чем фторурацил, применяемый в эквивалентных дозах.

Сложный эфир левомицетина и стеариновой кислоты (стеарат) безвкусен в отличие от очень горького левомицетина. Потому применение этого эфира оказывается предпочтительным особенно в педиатрии. В желудочно – кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз неактивного эфира, а высвободившийся антибиотик всасывается в кровь. Плохо растворимый в воде левомицетин переводом в сложный эфир с янтарной кислотой (сукцинат)превращается в хорошо растворимый (в виде соли) продукт, который можно использовать для внутримышечного или внутривенного введения. В организме в результате гидролиза эфира достаточно быстро высвобождается сам левомицетин.

51

Для предотвращения резкого возбуждения амфетамин (фенамин) превращали в производные, которые в организме медленно высвобождают амфетамин и психостимулирующий эффект развивается постепенно и продолжается дольше.

Образованием сложного эфира фторфеназина с декановой кислотой (деканоат) создан депо-препарат, который очень медленно высвобождает из места инъекции фторфеназин, что позволяет применять этот эфир (в виде раствора в масле) всего 1 раз в 1-2 недели вместо введения или приема фторфеназина несколько раз в день.

Для снижения токсичности и улучшения переносимости синтезирован фтивазид – гидразон изониазида (турбазида) и ванилина. Постепенное высвобождение противотуберкулезного агента из фтивазида уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов, характерных при приеме изониазида обладают обычно фармакологическим действием того же характера, что и исходный препарат. Клиническое значение могут иметь метаболиты, обладающие активностью примерно равной или более высокой, чем сам лекарственный препарат. В ряде случаев исследование метаболизма, последующий синтез и фармакологическое изучение метаболитов привело к получению новых эффективных лекарственных средств, имеющих ту же структуру, что и активные метаболиты. В качестве примеров можно привести М-дезметильный метаболит имипрамина (дезипрамин), М-метилированный 3-оксиметаболит диазепама (оксазепам, синоним – тазепам), N-окисные метаболиты некоторых бенздиазепиновых транквилизаторов (например, хлордиазепоксид, синонимэлениум), N -дезметильный метаболит хлордиазепоксида (демоксепам), N - ацетильный метаболит но-вокаинамид (ацекаинид)и другие препараты.

В некоторых случаях побочное или токсичное действие препаратов определяется, в основном, образованием токсичных метаболитов. Например, при метаболизме амидопирина образуются канцерогенное вещество диметилнитрозамин. Лидо-каин при приеме внутрь образует в результате пресистемного метаболизма ксилидиды моноэтилглицина и глицина, которые обладают судорожной активностью. Этим же побочным действием обладает и дезметильный метаболит меперидина (нормепередин ). Токсические эффекты некоторых препаратов с нитрогруппами (например, метронидазола, нитрофурантоина) определяются в значительной мере, промежуточными продуктами метаболического восстановления нитрогрупп. Плохо растворимые ацетильные метаболиты сульфаниииламидов являются причиной кристаллурии – лекарственной болезни, часто возникающей при массированном приеме сульфаниламидных препаратов.

52

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Гидроксилирование некоторых ароматических соединений и особенно образование промежуточных продуктов окисления (эпоксидов) приводит к образованию метаболидов с канцерогенной активностью.

Появление в результате метаболических процессов 1 фазы в молекуле кссиобиотиков, в том числе лекарств, реакционно-способных функциональных групп (спиртовых, фенольных, карбоксильных, NH или NH2 –- спослбствует образованию в организме ковалентных связей между этими метаболитами и белковыми молекулами. Образовавшиеся конъюгаты могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходный лекарственный препарат. В результате при повторном приеме возникают аллергтческие реакции, вплоть до анафилактического шока.

Приведенные выше примеры активных или токсических метаболитов являются скорее исключениями, чем правилом. В большинстве случаев, как уже отмечалось, биотрансформация препаратов приводит к образованию малоактивных или неактивных и малотоксичных метаболитов, т. е. в результате биотрансформации происходит инактивация (детоксикация) фармакологических или химиотерапевтических средств. Поэтому метаболизм лекарственных препаратов часто определяет время циркуляции препарата в организме и, следовательно,продолжительность эффекта, а значит и схему дозирования препаратов. Таким образом,факторы, которые влияют на скорость метаболической элиминации лекарств, могут оказывать существенное влияние на эффективность и безопасность фармакотерапии. К этим факторам прежде всего относятся явления индукции и ингибирования метаболизирующих ферментов.

Основными метаболизирующими ферментами являются оксигеназы – ферменты, активизирующие молекулярный кислород и катализирующие включение одного (монооксигеназы) атомов кислорода в молекулу субстрата. Оксигеназы требуют присутствия доноров электронов (Д), в качестве которых

используют обычно	НАДФ-Н, реже НАД-Н, тетрагидрофолиевую или
аскорбиновую кислоты. Монооксигеназная реакция происходит по уравнению: R
+ O2 + Д Н = ROH	+ H2O + Д . При этом один атом кислорода включается в

молекулу субстрата, другой восстанавливается до Н2О, т.е. фермент выполняет не только оксигеназную, но и оксидазную функцию. Поэтому монооксигеназы иногда называют оксидазами со смешанной функцией. Поскольку при окислении такого типа в молекуле субстрата образуется в конечном итоге ОН2 монооксигеназную систему называют тагже гидроксилирующей системой, а реакцию окисления – окислительным гидроксилированием.

Монооксигеназная система широко распространена в различных биологических объектах (у животных, насекомых, в микроорганизмах, растениях, дрожжах и т. д.)

53

У животных эта ферментная система локализована преимущественно в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток различных органов и тканей, но наиболее активна она в печени. Монооксигеназы, ответственные за синтез кортикостероидов, локализованы в мембранах митохондрий клеток надпочечников.

Монооксигеназная система эндоплазматического ретикулума гепатоцитов образует НАДФ – Н и НАДН – зависимую редокс-цепь. Более подробно изучена первая из них, с функционированием которой и связано главным образом окислительное гидроксилирование субстратов НАД – Н – зависимой редокс цепи в этом поцессе отводится второстепенная роль.

НАДФ – Н – зависимая цепь состоит по крайней мере из двух ферментов – НАДФ – Н – специфического флавопротеида (НАДФ-Н – цитохром Р- 450 – редуктаза, НАДФ-Н – цитохром с-редуктаза, НАДФ• Н – феррицитохром с-окси – доредуктаза) и цитохрома Р – 450.

Гидроксилирующая система печени играет важную роль в жизнедеятельности организма. Она выполняет прежде всего пластическую функцию, учавствуя в биосинтезе и деградации холестерина, в метаболизме стероидных гормонов, желчных кислот и других эндогенных веществ..

Гидроксилазам эндоплазматического ретикулума печени принадлежит важная роль в трансформации стероидных гормонов, которые превращаются в печени в более полярные соединения и выводятся из организма , холестерина.В печени млекопитающих найдено несколько изоформ цитохрома Р-450, способных окислять половые гормоны и кортикостероиды в различных положениях.

Процессы биотрансформации стероидных гормонов в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, по-видимому, могут играть важную роль в поддержании определенного уровня стероидов и , следовательно, в физиологическом статусе организма, а также в лечебном действии введенных гормонов.

Цитохром Р-450-зависимая система эндоплазматического ретикулума печени принимает участие в (ω -окислении природных насыщенных жирных кислот с образованием соответствующих (ω -оксикислот. Наиболее подробно исследован окисление лауриновой кислоты в оксилауриновую.

Важную роль играет эта ферментная система в перекисном окислении липид ов. В реакции участвуют как НАДФ-Н – специфический флавопротеид, так и цитохром Р-450. Поскольку перекисное окисление липидов играет большую роль в развитии многих патологических состояний, старении гибели клеток, то этой функции гидроксилазной системы в настоящее время уделяется значительное внимание. Гидроксилазы могут катализировать распад целого ряда гидроперекисей.

54

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Большую роль гидроксилирующая система выполняет в процессах активизации витамина D (эргокальциферола и холекальциферола).

Наряду с участием в метаболизме упомянутых эндогенных веществ гидроксилирующая система эндоплазматического ретикулума печени выполняет защитную функцию, участвую в биотрансформации чужеродных веществ (ксенобиотиков), в том числе большого класса лекарственных веществ, инсектицидов, пестицидов, канцерогенов и других экзогенных веществ.

Основными вариантами гидроксилирования ксенобиотиков являются следующие: ароматическое гидроксилирование, алифатическое гидроксилирование, О-деалкилирование, N-деалкилирование, дезаминирование, сульфоокисление.

В результате гидроксилирования вещества превращаются в более полярные, водорастворимые соединения, легковыводимые из организма. Как правило, эти продукты гидроксилированмия имеют меньшую фамакологическую активность и трксичность.

Наряду с этим в процессе метаболизма ксенобиотиков могут образовываться активные продукты ( эпокиси, N-, S-окиси, радикалы).которые способны взаимодействовать с макромолекулами и повреждать их. Они стимулируют реакции мутагенеза тератогенеза, канцерогенеза, могут быть причиной лекарственной и другого рода аллергии, оказывать токсическое действие на клетки.

К настоящему времени обнаружено большое число лекарственных веществ и других ксенобиотиков, обладающих свойством увеличивать SKF-(индуцировать) или тормозить ферментную активность различных гидроксилаз.

По характеру действия ингибиторы цитохрома Р-450 подразделяются на следующие группы:

1)прямые обратимые (СО. NO2 , изоцианиды, анионы, спирты, эфиры, лактоны, окисленные стероиды, фенолы, производные пиридина, производные амидазола и других пятичленных гетероциклов, эллиптицины, бензофлавоны);

2)непрямые обратимые, воздействующие на цитохром своими метаболитами, которые образуют с ним комплекс( производные метилендиоксибензола, арилалкиламины и алкиламины, SKF-525 А и сходные соединения, ароматические амины, N –оксисоединения и гидразины);

3)обратимые ( ингибирование субстратом);

4)необратимые, вызывающие деструкцию цитохрома Р – 450 (полигалоалканы, олифены, алиены, производные ацетилена, циклопропиламины, тиоловые и серосодержашие соединения и др.);

5)ингибиторы, нарушающие синтез и (или) деградацию Р-450 (ионы металлов, органические вещества, нарушающие метаболизм гема).

55

Наиболее активным и специфичным ингибитором цитохрома Р – 450, вызывающим угнетение метаболизма многих ксенобиотиков, является 2- диэтиламин-ноэтиловый эфир 2,2-дифенилвалериановой кислоты (SKF-525 A), который способен значительно усиливать действие ряда лекарственных средств, в частности снотворное действие барбитуратов.

К числу стимуляторов гидроксилирующей системы печени могут быть отнесены следующие широко известные фармакологические вещества: фенобарбитал, ноксирон, галоперидол, мепротан, аминазин, диазепам, элениум, Амидопирин, бутадион, дифенин, резерпин, рифампицин, гризеофульвин, кортизон, прогестерон, трамцинолон, бутамид, биофлавоноиды и др. В основе индукции лежит увеличение синтеза ферментного белка или торможение его распада.

Врезультате индукции микросомальных ферментов может возрастать скорость трансформации как самих индукторов, так и других ксенобиотиков, а также некоторых эндогенных веществ. Например, после мноократного введения фенобарбитала, бутадиона и дифенина обнаружено увеличение метаболизма стероидных гормонов и холестерина.

Кроме терапевтического, индукция может иметь и нежелательный эффект. При участии гидроксила эндоплазматического ретикулума печени метилдофа, хлороформ, галотан (фторотан), кокаин, фуросемид и парацетамол превращаются

ввысокотоксичные метаболиты, которые могут вызвать тяжелые поражения печени. Комбинация вышеуказанных лекарств с индукторами микросомальных ферментов приводит к усилению их гепатотоксичности.

Вэксперименте на животных , а так же при клиническом исследовании на больных наряду с индукторами микросомальных гидроксилаз обнаружен целый ряд их репрессоров. К ним, в частности, можно отнести такие фармакологические препараты, как фторотан, этаперазин, парацетамол, сультиам, ме-редил, метандростенолон, клофибрат, тетурам, левомицетин, изинтазид, порааминосалициловая кислота (ПАСК), ряд рентгеноконтрастных веществ и др.

Таким образом, как индукция, так и репрессия микросомальных ферментов гидроксилирующей системы эндоплазматического ретикулума печени может оказать существенное влияние на фармакологическую активность и токсичность лекарственных веществ. Знания о действии веществ на ферменты печени метаболизирующие ксенобиотики, позволят в ряде случаев избежать тяжелых побочных действий лекарств на организм.

Применение химических индукторов и ингибиторов в качестве регуляторов функции монооксигеназной системы по-видимому, может иметь ограниченное значение вследствие широкого спектра их фармакологического действия. Кроме того, как чужеродные вещества они небезразличны для организма.

56

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Более физиологический путь управления этой системой – воздействие через общие метаболические процессы, обеспечивающие ее необходимыми для функции кофакторами. К таким воздействиям относятся, в частности, пищевые факторы, в том числе витамины.

Ряд витаминов имеет прямое или косвенное отношение к образованию и функции тех или иных компонентов гидроксилирующей системы. Для реакций гидроксилирования необходим в качестве источника электронов НАДФ –Н, основным поставщиком которого является пентозофосфатный цикл расщепления углеводов.

В синтезе гемовой части цитохрома Р-450 может принимать участие целый ряд витаминов. Исходными соединениями в биосинтезе гемма являются сукцинил

– КоА и глицин. Сукцинил – Ко-А как промежуточный продукт цикла Кребса образуется, как известно, из α-кетоглутаровой кислоты и КоА-SH. Этот процесс катализируется ферментным кетоглутаратдегидрогеназным комплексом, в функции которого важную роль играют тиамин в виде тиа-миндифосфата, липоевая кислота и флавина дениндинуклеотид.

Поскольку в образовании предшественников белков принимают участие тиамин, фолиевая кислота, витамин В12 и другие витамины, можно полагать, что изменение их фонда может отразиться на биосинтезе и ферментного белка.

При недостаточности витамина А, В2, С и Е снижается активность ферментов микросомального окисления. Введение животным витаминов при соответствующем гиповитаминозе нормализует их функцию.

Введение здоровым животным витаминов К3, РР и биотина приводит к увеличению активности ферментов микросомального окисления.

Накопление данных о роли монооксигеназной системы в физиологии и патологии клетки и путях регуляции функции этой ферментной системы имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение, так как способствует решению ряда задач, связанных с разработкой средств профилактики и терапии заболеваний, обусловленных, например, накоплением холестерина в организме, охраной внутренней среды организма от повреждающего действия экзогенных химических веществ, а также задач, связанных с разработкой более рациональной комбинированной химиотерапии.

Интенсивное развитие исследований по метаболизму ксенобиотиков у человека и животных привело к накоплению весьма значительного фактического материала. Его обобщение идет по нескольким направлениям:

-биохимические механизмы взаимодействия чужеродных веществ с ферментами эндоплазматического ретикулума;

-индукторы и ингибиторы ферментных систем, участвую в метаболизме экзогенных химических агентов;

57

-механизмы конъюгации;

-видовые, возрастные, половые и индивидуальные особенности биотрансформации экзогенных веществ.

Существенные успехи достигнуты в области биохимии ферментов,

получивших название микросомальных монооксигеназ, а также в области молекулярных механизмов их взаимодействия с различными субстратами.

Специально следует подчеркнуть значение работ в области исследования механизмов конъюгации, показывающих роль системы глутатион – глутатион S - трансфераза в процессах детоксикации ксенобиотиков.

Весьма перспективным является представление о двух фазах микросомальной биотрансформации ксенобиотиков. Из этого представления следует, что оценка функционального состояния системы метаболизма чужеродных веществ может быть произведена лишь с учетом состояния как процессов гидроксилирования, так и процессов конъюгации. Лишь в этом случае можно оценить гигиеническую значимость изменений активности микросомальных монооксигеназ с учетом функционирования системы биотрансформации ксенобиотиков в целом.

Одновременная регистрация состояния процессов гидроксилирования и конъгации особенно важна в том случае, когда в первой фазе метаболизма ксенобиотика возможно образование вещества более токсичного, чем исходное соединение.При этом степень опасности продуктов метаболизма химического соединения может быть оценена должным образом лишь с учетом участия в этом процессе систем конъюгации.

Изучение метаболизма ксенобиотиков открывает для токсикологии широкие перспективы в области прогнозирования характера комбинированного действия веществ, для изыскания лечебных и профилактических препаратов, а также для выяснения механизмов видовой чувствительности к химическим агентам.

Вопросы для самоконтроля

1.Указать основные органы, в которых происходит биотрансформация лекарственных веществ.

2.Перечислить реакции первой и второй фазы биотрансформации.

3.Понятие об индукции и ингибировании цитохрома Р-450.

4.Образование фармакологически активных метаболитов в процессе биотрансформации.

58

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭКСКРЕЦИИ И ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящая к полной элиминации химических соединений из организма, т.е. полному исчезновению в организме соединений в активной форме.

Выведение лекарств и их метаболитов из организма осуществляется разными путями: почками, желудочно – кишечным трактом, легкими, слюнными, потовыми, сальными железами, а также молочными железами при лактации.

Почечная экскреция лекарственных средств – основной путь удаления из организма лекарств и их метаболитов. В связи с этим при патологических процессах, поражающих почечную ткань (нефриты, нефрозы), возможна кумуляция лекарственных веществ вследствие нарушения их элиминации.

Почечная экскреция зависит от нескольких основных факторов:

1.Степени связывания лекарств с белками плазмы крови.

2.Скорости гломерулярной фильтрации.

3.Степени обратной диффузии молекул лекарственных веществ из фильтрата (которая зависит от яяяяряяяяяяН мочи).

4.Активной почечной тубулярной реабсорбции и секреции.

Схематическое представление этих процессов, протекающих, в отдельном нефроне.

Воснове почечной экстракции лежат три физиологических процесса: 1) клубочковая фильтрация; 2) канальцевая секреция; 3) канальцевая реабсорбция.

Вклубочках почечного нефрона фильтрации подвергаются вода, низкомолекулярные электролиты, в том числе глюкоза, аминокислоты, белки с молекулярной массой ниже 60000. Существенным моментом в механизме клубочковой фильтрации является разносность между гидростатическим и капиллярным давлением клубочка. Скорость процесса фильтрации также зависит от степени связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

Канальцевая секреция представляет собой активный процесс, осуществляемый с помощью ферментных систем лекарственного мембранного транспорта преимущественно в проксимальном отделе канальцевого нефрона. Процесс активной секреции зависит от энергии и меняется при снижении кровотока, ослаблении снабжения почек кислородом, глюкозой и т. д.

Процесс канальцевой секреции лекарств подчиняется общим закономерностям активного транспорта через биологические мембраны. Потому

59

при острой гипотонии, гипоксии, нарушениях обмена активная секреция веществ может уменьшаться.

Канальцевая реабсорбция лекарственных веществ может быть активной и пассивной.Канальцевая реабсорбция является активным транспортным процессом, зависящим от снабжения эпителиальных клеток энергией; однако основное значение имеет пассивная реабсорбция, которой подвергаются жирорастворимые вещества. Поляоизованные соединения, плохо растворяющиеся в липоидах – ганглиоблокаторы, миорелаксанты практически не реабсорбируются. Следует подчеркнуть, что процесс зависит от рН мочи. Так, например, при кислой реакции мочи (низкие значения рН), вещества, относящиеся к слабым кислотам, такие, как салицилаты, барбитураты, находятся преимущественно в неионизированной форме и легко реабсорбируются. Подщелачивание мочи или назначение гидрокарбоната натрия ведет к увеличению экскреции указанных лекарственных препаратов, и, наоборот, снижает екскрецию антигистаминных препаратов, хинина , антипирина, теофиллина.

Экскреция лекарственных веществ печенью. Печень активно участвует не только в инактивации лекарственных веществ, но и в их выведении. Экскреция может происходить путем фильтрации ( ряд веществ, таких, как глюкоза, ионы калия, натрия, хлора в желчи обнаруживается в такой же концентрации, как и в крови ) или путем активной секреции. В последнем случае выводимое вещество ( например, соли желчных кислот, некоторые антибиотики – тетрациклин, эритромицин, бензилпенициллин и др. ) обнаруживаются в желчи в более высоких концентрациях, чем в крови.

Препараты с относительно молекулярной массой менее 300 плохо выделяются с желчью. Например, дигоксин – более полярное вещество, чем дигитоксин; поэтому быстро выводится желчью, хотя оба препарата относятся к гликозидам наперстянки.

Выведение лекарственных веществ с желчью имеет важное практическое значение при нахождении и подборе антибиотиков (пенициллин, олеандомицин, тетрациклин, эритромицин), концентрирующихся в желчи в высоких концентрациях.

Вместе с тем может подвергнуться реабсорбции вещество, экскретированное в кишечник, если оно растворяется в липидах.

Тогда возникает так называемый энтерогепатический круговорот вещества, поддерживающий его концентрацию в крови и тканях, поэтому повторное назначение таких веществ может привести к отравлению вследствие его кумуляции.

Экскреция лекарственных веществ легкими. Через легкие удаляются летучие и газообразные вещества. Их выведение зависит от интенсивности

60

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/