Metodicheskoe_posobie_Immunodefitsity

11

пролиферации и дифференцировке Тh0-клетки, а также различных популяций лимфоцитов, вовлечённых в иммунный ответ. Таким образом, презентация антигена является ключевым событием иммунного ответа. Она обеспечивает появление большого числа специфических лимфоцитов, способных вступить в борьбу с антигеном.

Указанные процессы происходят обычно в диффузных скоплениях лимфоидной ткани слизистых оболочек и кожи в тех местах, куда внедряются инфекционные агенты, несущие антигены. Дендритные клетки также активно мигрируют по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы, где происходит их интенсивное взаимодействие с лимфоцитами. Дальнейшие процессы секреции цитокинов, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов также преимущественно происходят в лимфоузлах. В том случае, если антиген попадает в кровь, он задерживается в селезёнке с последующим развитием там клеточной кооперации и иммунного ответа.

После презентации антигена происходит дифференцировка

Th0-клеток в направлении хелперов 1 типа (Th1-клеток) или хелперов 2 типа (Th2-клеток).

Этот процесс зависит от многочисленных факторов: 1) концентрации и химической природы антигена; 2) пути его введения; 3) костимулирующих адгезивных сигналов, полученных от АПК; 4) воздействии цитокинов, выделяемых рядом клеток микроокружения – макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, базофилами и эозинофилами; 5) генетической предрасположенности индивидуума.

Активированные Th1-клетки направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций клеточного типа. Они, продуцируя соответствующие цитокины (рис. 4 и табл. 2), активируют макрофаги и цитотоксические CD8+T-лимфоциты. В результате развиваются следующие процессы: гиперчувствительность замедленного типа, противоопухолевый иммунный ответ. Они способствуют защите организма от внутриклеточных патогенов и опухолей.

12

Рис. 4 Этапы иммунного ответа.

Активированные Th2-клетки направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций гуморального типа. Они, продуцируя соответствующие цитокины, (Рис.4 и Таб. 2) активируют В-лимфоциты. В результате образуются специфические иммуноглобулины (антитела), что способствует защите организма от внеклеточных патогенов и токсинов.

Между Th1- и Th2-клетками существуют отношения антагонизма: они взаимно подавляют дифференцировку друг друга.

13

Таблица 2 CD4+Т-хелперы и секретируемые ими цитокины

Клетки-	Цитокины	Эффекты
продуценты
	ИЛ-2, -3; ИФНγ;	Клеточный иммунный
Th1-клетки	ФНО-α, ФНО-β;	ответ:
	Лимфотоксин;	защита от внутриклеточных
	ГМ-КСФ	патогенов и опухолей
		Гуморальный иммунный
Th2-клетки	ИЛ-3, -4, -5, -6, -9,	ответ:
	-13	защита от внеклеточных
		патогенов и токсинов
	Виды иммунного ответа

1. Гуморальный иммунный ответ (Th2-зависимый)

Гуморальный ответ осуществляется путём выработки антител (иммуноглобулинов). Он развивается при взаимодействии В- лимфоцитов и Th2-хелперов (рис. 5). В-лимфоцит захватывает антиген, подвергает его процессингу и затем выставляет антигенные пептиды на своей мембране в ассоциации с молекулами МНС II класса. В-лимфоцит презентирует антиген Th2-хелперу и получает от него костимулирующий сигнал (через взаимодействие мембранных молекул CD40L и CD40 – рис. 5). Сигнал обеспечивает активацию В-лимфоцита, стимулирует его пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, которые начинают синтезировать антитела (иммуноглобулины). Нарушение экспрессии на Т-лимфоцитах молекулы CD40L приводит к развитию Гипер-IgM-синдрома.

14

Рис. 5. Гуморальный иммунный ответ.

При связывании антител (рис. 6) с растворимыми антигенами (например, токсинами патогенных микроорганизмов) образуются иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются макрофагами. Фиксация антител, особенно IgG, на бактериальных клетках (опсонизация) делает их чувствительными к действию белков системы комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, так как фагоциты и естественные киллеры имеют на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагментам IgG.

15

Рис. 6. Различные эффекты антител.

Костимулирующий сигнал Th2-хелпера также способствует переключению класса вырабатываемых плазматическими клетками антител (переключение изотипов иммуноглобулинов):

-IgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного ответа, обладают низким сродством к антигену. Связывание антигена с IgM вызывает активацию белков системы комплемента, что способствует гибели микроорганизма;

-IgG-антитела, представляющие собой основной тип антител (составляют 75% всех иммуноглобулинов), обладают более высоким сродством к антигену. Они способны активировать систему комплемента и связываться с рецепторами на нейтрофилах

имакрофагах. IgG являются главными опсонизирующими иммуноглобулинами при фагоцитозе;

16

-IgA-антитела имеются в двух формах. Сывороточный IgA

способен активировать систему комплемента. Секреторный IgA основной класс антител в секретах экзокринных желез и на поверхности слизистых оболочек (блокирует прикрепление (адгезию) микроорганизмов к поверхности слизистых оболочек, может играть роль опсонина);

-IgE-антитела участвуют в защите от гельминтов, так как стимулируют цитотоксическое действие эозинофилов и макрофагов и являются ключевыми факторами аллергии (реагины).

2. Клеточный иммунный ответ (Th1-зависимый)

Клеточный ответ осуществляется путём непосредственного контактного взаимодействия клеток-эффекторов (Т-лимфоциты) с клетками-мишенями, несущими чужеродные или изменённые собственные антигены.

Различают две разновидности клеточного иммунного ответа:

А) цитотоксический ответ; Б) гиперчувствительность замедленного типа.

А) Цитотоксический ответ осуществляется цитотоксическими CD8+T-лимфоцитами (рис. 7). Они распознают антигенный пептид в комплексе с молекулами МНС I класса, расположенный на поверхности АПК или на клетках-мишенях (заражённых вирусом или опухолевых). АПК через взаимодействие молекул CD80/86 и CD28 сообщает CD8+T-лимфоциту костимулирующий сигнал, способствующий его активации. Активацию CD8+T-лимфоцитов индуцируют также Th1-хелперы, секретирующие ИЛ-2.

При встрече с различными клетками CD8+T-лимфоциты контактируют с ними и обследуют их поверхность с целью поиска антигенного пептида («иммунный надзор»). При обнаружении антигенного пептида в комплексе с молекулами МНС I класса на поверхности клетки-мишени CD8+T-лимфоцит вызывает её гибель по механизму апоптоза с использованием белков перфоринов и гранзимов (аналогично действию NK-клеток, см. выше).

17

Рис. 7. Цитотоксический ответ.

Кроме того, апоптоз клетки-мишени может возникать в результате взаимодействия антигена Fas (APO-1) на её плазмолемме с Fas-лигандом (Fas-L) на поверхности CD8+T-

лимфоцита (рис. 8).

Рис. 8. Цитотоксическое действие CD8+T-лимфоцита.

18

Б) Гиперчувстительность замедленного типа

осуществляется за счёт взаимодействия Th1-хелперов и макрофагов (рис. 9). Антиген, попавший в организм, захватывается АПК (дендритная клетка или макрофаг) и презентируется в ассоциации с молекулами MHC II класса CD4+Т-хелперу (Th0-клетке). Под влиянием костимулирующего сигнала от АПК (через взаимодействие молекул CD80/86 и CD28) Th0-клетка активируется и дифференцируется в Th1-клетку. При повторном попадании антиген захватывается макрофагом и презентируется Th1-клетке. Она, получая от макрофага костимулирующий сигнал (через взаимодействие молекул CD80/86 и CD28), активируется и выделяет цитокины ИФНγ, ФНО-α, которые вызывают активацию макрофагов, стимулируют их фагоцитарную и микробицидную активность, индуцируют синтез макрофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α).

Рис. 9. Гиперчувствительность замедленного типа.

Механизмы приобретённого иммунитета являются, в

19

отличие от врождённых, строго специфичными. Лимфоциты и секретируемые ими антитела способны распознать только одну антигенную детерминанту (участок антигена). В процессе приобретённого иммунного ответа формируется популяция Т- лимфоцитов памяти – клеток, которые хранят информацию о взаимодействии с конкретным антигеном и тем самым способствуют более активному развитию иммунного ответа при повторном его воздействии. Таким образом, повторная встреча с патогенным агентом повышает уровень приобретённого иммунитета: иммунная система как бы «запоминает» возбудителя, чтобы впоследствии предотвращать вызываемую им инфекцию. Поэтому после перенесённых инфекционных заболеваний (например, дифтерия, ветряная оспа) возможна в дальнейшем пожизненная невосприимчивость к ним. Антиген-специфичность и память – два основных свойства приобретённого иммунного ответа.

Деление и распространение клона специфичных лимфоцитов

– многоступенчатый процесс, требующий по крайней мере несколько дней, а иногда и недель. Поэтому механизмы приобретенного иммунитета являются второй линией защиты от биологической агрессии.

Общая стратегия иммунной защиты

В зависимости от локализации патогена существуют различные типы иммунного ответа:

1)внеклеточные патогены и их токсины, циркулирующие во внутренних средах организма (кокки, вибрионы, клостридии) и на поверхности слизистых оболочек (гельминты, кишечная палочка), доступны для действия антител. Поэтому против них эффективен

гуморальный иммунный ответ, направляемый Th2-хелперами.

2)Для борьбы с внутриклеточными патогенами (например, вирусами), а также генетически изменёнными (опухолевыми) клетками эффективным является клеточный иммунный ответ,

направляемый Th1-хелперами. В данном случае активируются

цитотоксические CD8+T-лимфоциты, уничтожающие клетки-

20

мишени. Активируются макрофаги, которые осуществляют борьбу с локализованными внутриклеточно микобактериями, хламидиями и т.д.

Втаблице 3 отражены основные характеристики клеточного

игуморального иммунного ответа.

Таблица 3 Характеристики клеточного и гуморального иммунного ответа

Признак	Клеточный иммунный	Гуморальный
	ответ	иммунный ответ
CD4+Т-хелперы	Th1–клетки	Th2–клетки
Клетки-	CD8+T-лимфоциты,	В-лимфоциты
эффекторы	макрофаги
Назначение	Внутриклеточные	Внеклеточные
	патогены, генетически	патогены и их
	изменённые клетки	токсины

РАЗДЕЛ 2. ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунодефициты (иммунодефицитные состояния) –

заболевания, основой которых является подавление определённых звеньев иммунной системы.

Типичными проявлениями иммунодефицитов являются инфекционные осложнения и злокачественные новообразования

(табл. 4).

					Таблица 4
	Основные проявления иммунодефицитов
Признак	Адаптивный иммунитет		Врождённый иммунитет
Наруше-	Гумораль-	Клеточный	Фагоциты		Система
ния имму-	ный иммун-	иммунный			комплемента
нитета	ный ответ	ответ
Инфекци-	Генерализа-	Вирусные ин-	Лимфоадени-		Генерализо-
онные	ция инфек-	фекции (диссе-	ты,	инфек-	ванные бакте-
ослож-	ционного	минирован-	ции	кожи,	риальные
нения	процесса	ные).	абсцессы		инфекции,