Rukovodstvo_po_farmakologii-1
.pdfТаблица 126
Классификация и механизм действия противомикробных препаратов различного химического строения
Группа препаратов |
Препараты |
Механизм действия |
||
|
|
|
|
|
Производные |
Нитрофурал (фурацилин), фуразоли- |
Нарушают |
транспорт |
|
нитрофуранов |
дон, фуралтадон (фуразолин), нитро- |
электронов в дыхательной |
||
|
фурантоин (фурадонин), фуразидин |
цепи и энергетику мик- |
||
|
(фурагин) |
|
робной клетки |
|
Производные хи- |
I поколение – нефторированные: на- |
Блокируют синтез ДНК |
||
нолона |
лидиксовая кислота |
|
|
|
|
II поколение – «грамотрицательные»: |
Нарушают синтез ДНК и |
||
|
ципрофлоксацин, |
норфлоксацин, |
РНК микробной клетки за |
|
|
офлоксацин, пефлоксацин, ломе- |
счет блокирования ДНК- |
||
|
флоксацин |
|
гидразы |
|
|
III поколение – «респираторные»: |
|
|
|
|
спарфлоксацин, левофлоксацин |
|
|
|
|
IV поколение – «респираторные» и |
|
|
|
|
«антианаэробные»: |
|
|
|
|
моксифлоксацин, |
гемифлоксацин, |
|
|
|
ратифлоксацин |
|
|
|
8-Оксихинолины |
Нитроксолин |
|
Угнетают начальные ста- |
|
Хиноксалины |
Хиноксидин, диоксидин |
дии синтеза белка |
||
Оксазолидиноны |
Линезолид |
|
|
|
Таблица 127
Фармакологические особенности действия производных нитрофуранового ряда и хинолонов
Группа препаратов |
Фармакологические особенности |
|
Осложнения |
|
||||
|
|
|
||||||
Производные нит- |
Широкий спектр действия; бактерио- |
Раздражающее дейст- |
||||||
рофурана |
|
статический или бактерицидный эф- |
вие |
на |
желудочно- |
|||
|
|
фект в зависимости от дозы; медленное |
кишечный |
|
тракт |
|||
|
|
развитие устойчивости микрофлоры; |
(тошнота, |
рвота); ги- |
||||
|
|
угнетают продукцию токсинов микроб- |
пертоническая |
реак- |
||||
|
|
ными клетками, снижая интоксикацию; |
ция (только при при- |
|||||
|
|
повышают |
неспецифическую |
рези- |
менении фуразолидо- |
|||
|
|
стентность |
макроорганизма к |
инфек- |
на – |
|
ингибитора |
|
|
|
ции; эффективны при инфекции моче- |
МАО) |
|
|
|||
|
|
выводящих путей и ЖКТ |
|
|
|
|
|
|
Производные |
хи- |
Влияют на грамотрицательную флору; |
Аллергические |
реак- |
||||
нолона |
|
оказывают бактериостатическое дейст- |
ции; |
гепатотоксиче- |
||||
|
|
вие; эффективны преимущественно при |
ский эффект |
|
||||
|
|
инфекциях мочевыводящих путей |
|
|
|
|
231
|
|
Продолжение табл. 127 |
Группа препаратов |
Фармакологические особенности |
Осложнения |
|
|
|
8-Оксихинолины |
Широкий спектр противомикробного и |
Диспепсия, окраши- |
|
противогрибкового действия |
вание мочи в ярко- |
|
|
желтый цвет |
Хиноксалины |
Широкий спектр действия, включая |
Высокотоксичны. |
|
протей, синегнойную палочку, анаэро- |
Оцепенение. Судороги |
|
бы и др. |
|
Оксазолидиноны |
Гр (+) аэробные бактерии |
Диспепсия |
|
Гр (–) бактерии |
|
|
Анаэробы |
|
Противотуберкулезные средства подавляют жизнедеятельность и рост кислотоустойчивых микобактерий – возбудителей туберкулеза.
Противотуберкулезные средства различаются по эффективности действия: наиболее эффективные (фенозид, изониазид, рифампицин); средней эффективности (этамбутол, этионамид, пиразинамид, флоримицин, стрептомицин, канамицин, циклосерин); умеренной эффективности (парааминосалициловая кислота /ПАСК/, тиоцетазон) (табл. 128).
Таблица 128
Клиническая классификация противотуберкулезных препаратов
Основные препараты |
Резервные препараты |
(препараты I ряда) |
(препараты II ряда) |
Используются в начале терапии у Применяются при неэффективности и/или впервые выявленных больных (вынепереносимости основных препаратов (месокоэффективны, менее токсичны, нее эффективны, более токсичны, медленнее но быстро вырабатывается резиформируют резистентность): этионамид, простентность): изониазид, фтивазид, тионамид, морфазинамид, канамицин, амикаметазид, пиразинамид, этамбутол, цин, капреомицин (капастан), виомицин стрептомицин, рифампицин, рифа- (флоримицин), циклосерин, ПАСК + аминобутин салициловая кислота (тубопас), тиоацетазон,
офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (ломфлокс), спарфлоксацин (загам)
Массивная лекарственная нагрузка на больных туберкулезом приводит к различным побочным реакциям (табл. 129).
Особенности лечения противотуберкулезными препаратами:
–для уменьшения лекарственной устойчивости микобактерий лечение проводят комбинацией 3–4 препаратов: рифампицин + изониазид + пиразинамид или стрептомицин + изониазид + ПАСК;
–лечение должно быть непрерывным и длительным (8, 12, 18 мес);
232
–в комплексную терапию обязательно включают витамины (особенно В1
иВ6) для профилактики неврологических расстройств, связанных с дефицитом витамина В6 в нервной ткани (гидразиды способны связывать пиридоксаль), а также иммуностимуляторы, гепатопротекторы, эубиотики, антигистаминные препараты.
|
Таблица 129 |
Побочные эффекты основных противотуберкулезных средств |
|
|
|
Препарат |
Побочные эффекты |
|
|
Изониазид |
Полиневриты, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, |
|
аллергические реакции |
Этамбутол |
Расстройства зрения, бронхоспазм, гепато- и нефротоксические |
|
эффекты |
Пиразинамид |
Гепатотоксический эффект, задержка мочевой кислоты в орга- |
|
низме |
ПАСК |
Тошнота, рвота, нефро- и гепатотоксический эффекты, лейкопе- |
|
ния,анемия |
Рифампицин |
Гепатотоксический эффект, диспепсические расстройства, сон- |
|
ливость, головная и мышечная боль, аллергические реакции |
Стрептомицин |
Ототоксический эффект, курареподобное действие, гепато- и |
|
нефротоксический эффекты, аллергические реакции |
Противовирусные средства применяются для профилактики гриппа (римантадин, амантадин (мидантан), оксолин, арбидол, интерферон), для лечения герпетических инфекций (идоксуридин, видарабин, ацикловир), а также для лечения СПИДа (азидотимидин, саквинавир) (табл. 130, 131).
|
Таблица 130 |
Клиническая классификация противовирусных средств |
|
|
|
Группа |
Препараты |
|
|
Противогриппозные средства |
Амантадин (мидантан), римантадин (реман- |
|
тадин), занамивир (реленза), осельтамивир |
|
(тамифлю) |
Противогерпетические средства |
Ацикловир, идоксуридин (офтан иду), триф- |
|
луридин, эпервудин, видарабин |
Противоцитомегаловирусные |
Ганцикловир (цимевен), валганцикловир |
средства |
(валтрекс), дофовир, фосфоноформат |
Средства для лечения респира- |
Виразол (рибавирин) |
торно-сенцитиальной вирусной |
|
инфекции |
|
Средства для терапии гепатита B |
Ламивудин, телбивудин, энтекавир, адефо- |
|
вир, тенофовир |
233
|
Продолжение табл. 130 |
Группа |
Препараты |
|
|
Противоретровирусные |
Азидотимидин, ставудин (зерит), невирапин |
|
(виратун), делавирдин, эфавиренц, залцита- |
|
бин (хивид), диданозин (рескриптор), фосфо- |
|
ноформат, саквинавир (инвираза), индинавир |
|
(криксиван), ритонавир (норвир) |
Противовирусные лекарственные |
Интерфероны (α-2a, α-2b, α-2c, b, y); |
средства широкого спектра дей- |
интерфероногены (синтетические – амиксин, |
ствия |
циклоферон, полудан; природные – кагоцел, |
|
ридостин) |
|
Таблица 131 |
Классификация противовирусных средств по механизму действия
Механизм действия |
Препараты |
|
|
Угнетают адсорбцию вируса на клет- |
Алантадин (мидантан), римантадин (реман- |
ке и проникновение его в клетку, ос- |
тадин), оксолин, арбидол, -глобулины, ма- |
вобождение вирусного генома |
равирок, энфувиртид |
Угнетают синтез «ранних» вирусных |
Изанидин, гуанидин |
белков-ферментов |
|
Угнетают синтез нуклеиновых ки- |
Видарабин, идоксуридин, ацикловир, ган- |
слот: |
цикловир |
блокада ДНК-полимеразы |
Саквинар, нельфинавир, индинавир |
блокада РНК-полимеразы |
Рибавирин |
блокада обратной транскриптазы |
Азидотимидин (зидовудин), ставудин, дида- |
|
нозин, зидовудин, эфавиренз, фосфонофор- |
|
мат (фоскарнет), энтекавир |
Угнетают «сборку» вирионов |
Метисазон, саквинавир, ритонавир |
Повышают резистентность клетки к |
Интерферон, реаферон, полудан, бетаферон |
вирусу |
(интерфероноген) |
Учебно-исследовательская работа студентов
Опыт 1. Изучение растворимости сульфаниламидов.
Цель: сравнить растворимость разных препаратов, обосновать практическое значение этого свойства.
Ход опыта: в каждую из 3 пробирок налить по 3 мл дистиллированной воды; прибавить в первую пробирку 0,1 сульфацил-натрия, во вторую – 0,1 норсульфазола, в третью – 0,1 фталазола. Содержимое пробирок встряхнуть, следить за растворением препаратов.
Сделать выводы о практической значимости препаратов.
234
Опыт 2. Изучение всасывания норсульфазола и фталазола из желудочнокишечного тракта лягушек.
Цель: определить практическое значение различного всасывания сульфаниламидов.
Ход опыта: взять двух лягушек. Одной из них всыпать в рот 0,1 фталазола, другой – 0,1 норсульфазола и посадить под воронки. Через 30 мин лягушкам разрушить ЦНС, приколоть к пробковой пластинке, вскрыть желудок.
Сделать вывод о всасывании и практическом применении препаратов.
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Задача 1. Больному И., 40 лет, страдающему острым бронхитом, был назначен ко-тримоксазол. Через 6 дней у него появилась сильная приступообразная боль в области поясницы. В анализе мочи: кристаллурия, эритроциты и большое количество лейкоцитов.
Оказать помощь и объяснить осложнение, вызванное ко-тримоксазолом.
Задача 2. Больному С., 30 лет, на 3-й день заболевания гриппом был назначен интерферон. Состояние больного в течение последующих дней не улучшилось.
Объяснить причину отсутствия эффекта.
Задача 3. У больного в результате интенсивной терапии противотуберкулезными средствами появились жалобы на ухудшение аппетита, головная боль и снижение слуха.
Какие препараты могли вызвать эти побочные эффекты? Какова дальнейшая тактика лечения больного?
235
Тема 29. АНТИБИОТИКИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
СРЕДСТВА
Цель занятия: изучить общие и частные принципы лечения антибиотиками с учетом возможных побочных эффектов и осложнений, а также фармакологические особенности действия различных противогрибковых средств.
Конкретные задачи.
Студент должен знать:
–основные принципы антибиотикотерапии;
–классификацию антибиотиков по механизму действия, спектру и конечному результату действия на микробную клетку;
–сравнительную фармакологическую характеристику основных групп антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, азалиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетины);
–фармакологические особенности противогрибковых препаратов, применяемых при кандидамикозах, дерматомикозах, системных или глубоких микозах.
Студент должен уметь:
–обосновать выбор антибиотиков и противогрибковых средств с учетом возбудителя и локализации инфекционного процесса;
–правильно выбрать дозу и путь введения препарата;
–выписать рецепты в соответствующей лекарственной форме. Мотивация. Антибиотики как основные химиотерапевтические средства
применяются во всех областях медицины: в хирургии, терапии, стоматологии и др. Противогрибковые средства используются для коррекции побочных эффектов антибиотикотерапии и лечения грибковых заболеваний различной локализации.
Задания для самоподготовки
Выписать рецепты на препараты: бензилпенициллина натриевая соль, бициллин-5, ампициллин, доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), амикацин, цефотаксим, азитромицин, нистатин, ампиокс, амоксиклав, кетоконазол.
Выписать рецепты по показаниям: при ревматизме; пневмонии, вызванной флорой, устойчивой к пенициллину; сепсисе, кандидамикозе, дерматомикозе, антибиотик для лечения сифилиса, полусинтетический пенициллин, обладающий активностью в отношении синегнойной палочки.
236
Вопросы для самоподготовки
1.Основные принципы антибиотикотерапии.
2.Классификация антибиотиков по механизму, спектру и конечному результату действия на микробную клетку.
3.Общая фармакологическая характеристика антибиотиков, нарушающих образование микробной стенки.
4.Сравнительная фармакологическая характеристика антибиотиков
группы пенициллинов и цефалоспоринов и других -лактамов. Основные осложнения.
5.Общая фармакологическая характеристика антибиотиков, нарушающих синтез нуклеиновых кислот и белка микробной клетки.
6.Фармакологические особенности антибиотиков аминогликозидного, тетрациклинового, левомицетинового ряда, макролидов и азалидов. Побочные эффекты и осложнения.
7.Общая фармакологическая характеристика антибиотиков, нарушающих функцию цитоплазматической мембраны микробной клетки. Фармакологические особенности полимиксинов.
8.Фармакологическая характеристика антибиотиков для наружного применения: грамицидин, гелиомицин.
9.Сравнительная фармакологическая характеристика противогрибковых средств, применяемых при кандидамикозах, дерматомикозах, системных или глубоких микозах. Побочные эффекты и осложнения.
10.Основные принципы комбинированной антибиотико- и химиотера-
пии.
11.Обоснование фармакологической коррекции нарушений, вызванных антибактериальной химиотерапией. Эубиотики. Витамины. Иммунокорректоры.
Содержание занятия
Антибиотики – вещества преимущественно микробного происхождения, их полусинтетические и синтетические аналоги, подавляющие жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов.
По механизму действия различают 3 группы антибиотиков (табл. 132). Антибиотики группы пенициллинов, связываясь с транспептидазой, нарушают «сшивание» мукопептида, а следовательно, и образование микроб-
ной стенки, содержат в структуре -лактамное кольцо.
Пенициллины различаются не только происхождением (природные и полусинтетические), но и некоторыми фармакологическими свойствами: устойчивостью к НСl и пенициллиназе, спектром антимикробного действия
(табл.133).
237
Таблица 132
Классификация по механизму действия и общие свойства антибиотиков
Механизм действия |
Препараты |
|
|
Общие свойства |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Антибиотики, |
нару- |
-Лактамы: |
|
|
Бактерицидный эффект; преиму- |
|||||
шающие синтез бакте- |
пенициллины, цефало- |
щественное влияние на грамполо- |
||||||||
риальной стенки |
|
спорины, |
карбапенемы, |
жительную флору; низкая токсич- |
||||||
|
|
|
монобактамы |
|
ность |
|
|
|||
Антибиотики, наруша- |
Макролиды, |
азалиды, |
Бактериостатический эффект; ши- |
|||||||
ющие синтез нуклеи- |
аминогликозиды, тетра- |
рокий спектр действия; высокая |
||||||||
новых кислот и белка |
циклины, левомицетины |
токсичность (кроме макролидов) |
||||||||
Антибиотики, |
нару- |
Противогрибковые |
ан- |
Фунгицидный или бактерицидный |
||||||
шающие функцию ци- |
тибиотики: нистатин, ле- |
эффект; преимущественное влия- |
||||||||
топлазматической |
|
ворин, амфотерицин В, |
ние на грибковые клетки или грам- |
|||||||
мембраны |
|
|
мекогептин, |
полимикси- |
отрицательную |
флору; |
высокая |
|||
|
|
|
ны |
|
|
|
токсичность (за исключением нис- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
татина и леворина) |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 133 |
|
Сравнительная фармакологическая характеристика пенициллинов |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
Происхождение |
|
Препараты |
|
|
Особенности |
|
||||
Природные |
пени- |
Бензилпенициллина |
(калие- |
Короткое действие |
|
|||||
циллины |
|
вая, натриевая соли) |
|
|
|
|
|
|||
|
|
Бициллин-1, бициллин-5 |
|
Длительное действие |
|
|||||
Полусинтетические |
Оксациллина, |
диклоксацил- |
Устойчивы к НСl и пеницилли- |
|||||||
пенициллины |
|
лин |
|
|
|
|
назе |
|
|
|
|
|
Ампициллин, амоксициллин |
Устойчив к |
НСl, |
широкий |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
спектр антимикробного дейст- |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
вия |
|
|
|
|
Карбенициллин |
|
|
|
Действует на все виды протея и |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
синегнойную палочку |
|
|
Комбинированные |
Ампиокс (ампициллин + ок- |
Широкий спектр антимикробно- |
||||||||
пенициллины |
|
сациллин) |
|
|
|
|
го действия |
|
|
|
|
|
Тиментин |
(тикарциллин |
+ |
Высокая активность по отноше- |
|||||
|
|
клавулановая кислота), суль- |
нию к микроорганизмам, про- |
|||||||
|
|
тамициллин (уназин) (ампи- |
дуцирующим |
-лактамазу, за |
||||||
|
|
циллин + сульбактам), амок- |
счет клавулановой кислоты и |
|||||||
|
|
сиклав (амоксициллин + кла- |
сульбактама – специальных ин- |
|||||||
|
|
вулановая кислота) |
|
|
гибиторов -лактамаз |
|
Основными осложнениями при применении пенициллинов являются аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, а сверхвысокие
238
дозы пенициллинов могут вызвать судороги (нарушение электролитного баланса клеток и антагонизм с ГАМК).
Цефалоспорины – антибиотики резерва, характеризуются широким спектром антимикробного действия и устойчивостью к стафилококковой пенициллиназе, относятся к β-лактамам. Однако многие из них чувствительны к β-лактамазе, вырабатываемой синегнойной палочкой.
Механизм действия цефалоспоринов: ингибируют синтез пептидогликана в клеточной стенке микроорганизмов.
Цефалоспорины представлены поколениями, отличающимися различным спектром антимикробного действия (табл. 134).
Таблица 134
Сравнительная фармакологическая характеристика цефалоспоринов
Поколение |
Препараты |
Сравнительная характеристика |
IЦефалоспорин (цепоВысокая активность преимущественно прорин), цефрадин , цефатив грамположительной флоры. Устойчивы золин (кефзол, цефаме- к β-лактамазам стафилококков и являются
дин), цефалоридин, цезаменителями большинства противостафи- фалексин (цепорекс) лококковых антибиотиков пенициллинового
ряда
IIЦефуроксим (кетоцеф), Обладают более широким спектром дейстцефамандол, цефоксивия на грамотрицательную флору и более
тин, цефоранид, цефакустойчивы к β-лактамазам грамотрицатель- |
|
лор |
ных бактерий по сравнению с препаратами |
Iпоколения
IIIЦефотаксим (клофаОбладают более широким спектром дейст-
ран), цефризоксим, моквия на грамположительную и грамотрицасалактам, цефиксим , тельную флору по сравнению с препаратами цефтазидим, цефопера- I и II поколений. Активны против синегнойзон, сульперазон (цефоной палочки, полирезистентной «больничперазон + сульбактам) ной» грамотрицательной бактерии
IV |
Цефепим, цефпиром |
Имеют по |
сравнению |
с другими цефа- |
|
|
лоспоринами |
большую |
антипсевдомонад- |
|
|
ную активность, устойчивы к β-лактамазам |
Применяют цефалоспорины при тяжелых формах заболеваний, вызванных патогенной флорой (пневмонии, септицемии, эндокардиты и др.).
Побочное действие проявляется угнетением кроветворения (лейкопения, нейтропения) – действие обратимое и проявляется при использовании больших доз. Высокие дозы также могут оказывать нефротоксическое действие (чаще цефалоридин).
Препараты для энтерального применения.
239
Карбапенемы (имипенем, меропенем) с широким спектром действия и монобактамы (азтреонам) с преимущественным действием на грамотрицательную флору, – антибиотики, содержащие в структуре β-лактамное кольцо, угнетают синтез бактериальной стенки, оказывают бактерицидный эффект, устойчивы к β-лактамазам. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, головная боль, лейкопения, аллергические реакции, дисбактериоз.
Антибиотики, нарушающие синтез белка и нуклеиновых кислот (макролиды и азалиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетины и др.), обладают бактериостатической активностью, широким спектром антимикробного действия, многие из них высоко токсичны.
Аминогликозиды. Их большая практическая значимость связана с высокой активностью по отношению к грамотрицательной флоре.
Механизм действия аминогликозидов: связываются с рибосомами и нарушают синтез белка на стадии считывания кода, предотвращая прикрепление информационной РНК к рибосомам. Различают 3 поколения аминогликозидов (табл. 135).
Таблица 135
Сравнительная фармакологическая характеристика аминогликозидов
Поколение |
Препараты |
|
Особенности |
|
|
|
|
I |
Стрептомицина, |
ка- |
Используются в качестве противотуберку- |
|
намицин |
|
лезных средств |
|
Неомицин, мономи- |
Назначаются только внутрь (высокая ток- |
|
|
цин |
|
сичность) при кишечных инфекциях |
II |
Гентамицина, тобра- |
Высокая активность по отношению к сине- |
|
|
мицин |
|
гнойной палочке |
III |
Амикацин |
|
Более активны по отношению к синегнойной |
|
|
|
палочке, чем препараты II поколения. Более |
|
|
|
редкая вторичная устойчивость флоры |
Аминогликозиды характеризуются высокой токсичностью. Вызывают аллергические реакции, ототоксический, нефротоксический и гепатотоксический эффекты, нарушают нервно-мышечную передачу.
Тетрациклины – препараты широкого спектра действия. Эффективны при амебиазе и хламидиозе, но мало активны по отношению к протею и синегнойной палочке.
Механизм действия: тетрациклины, связываясь с Мg2+, нарушают целостность рибосом и тем самым тормозят синтез белка.
240