Polnyj_kurs_lekcij

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	291

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Механизм действия

Цитозольный.

Регуляция синтеза и секреции

Синтез тестостерона усиливается в клетках Лейдига при помощи ЛГ.

Мишени и эффекты

Тестостерон вызывает синтез всего, что позволяет увеличить массу тканей.

Биохимические эффекты o задержка азота,

o активация синтеза белков, РНК, ДНК, липидов, полисахаридов большинства тканей.

Патология

Гипофункция

Другие эффекты

oсовместно с СТГ ускоряет рост кости в отрочестве с последующей останов-

кой роста и закрытием эпифизов, o усиливает продукцию эритроцитов, o обусловливает рост мышц,

oстимулирует сальные железы, что повышает жирность кожи и вызывает возникновение угрей (acne vulgaris).

Может наблюдаться у подростков обоего пола и у женщин в менопаузе, o увеличивает общую пигментацию,

снижение тембра голоса,

o определяет распределение жира,

o увеличивает сперматогенез и развитие предстательной железы,

oотвечают за сексуальное влечение как у мужчин, так и у женщин

Мужчины. При возникновении гипогонадизма в детском возрасте замедляется половое созревание и развитие половых органов. У взрослых происходит демаскулинизация, бесплодие.

Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит к остеопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что андрогены оказывают анаболическое действие на костную ткань у мужчин.

Гиперфункция Мужчины и женщины. Сальность кожи, себорея, угри.

Женщины. Повышение уровня андрогенов проявляется повышенным ростом волос на руках, ногах, животе, лице (чаще над верхней губой), вокруг сосков, ухудшением состояния кожи (acne vulgaris – угревая сыпь), при длительно повышенном уровне андрогенов (например, при адреногенитальном синдроме) фигура женщины приобретает мужские черты (узкий таз, широкие плечи, развитая мышечная масса). Повышенный уровень андрогенов может приводить к бесплодию или самопроизвольному выкидышу.

Гормоны	292

ГОРМОНЫ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНОНАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМЫ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИНА

Проопиомеланокортин представляет собой пептид, включающий 254 аминокислоты. При его гидролизе в клетках переднего и промежуточного гипофиза образуется ряд гормонов: α-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), β-, γ-липотропины, эндорфины, мет-энкефалин.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Строение

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция синтеза и секреции

Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в пол-

ночь.

Активируют: кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины

Уменьшают: глюкокортикоиды.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Вжировой ткани стимулирует липолиз.

Внадпочечниках стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его образование из эфиров, синтез прегненолона.

Патология

Гипофункция

Не отмечено

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) и специфичные симптомы:

o активация липолиза,

oувеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин "бронзовая болезнь".

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Строение

Глюкокортикоиды являются производными холестерола – стероидные гормоны. Основным гормоном у человека является кортизол.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	293

Синтез

Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников (схему синтеза кортизола см выше)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.

Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Мишенью является мышечная, лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая и костная ткани, печень.

Белковый обмен

Значительно повышает катаболизм белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков.

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

o снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

oстимуляция глюконеогенеза посредством увеличения синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы и синтеза аминотрансфераз, обеспечивающих использование углеродного скелета аминокислот,

oувеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы.

Жировой обмен

oстимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов.

Водно-электролитный обмен

oслабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,

o потеря воды и излишняя задержка натрия в результате подавления секреции вазопрессина и увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

oувеличивает перемещение лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лим-

фоидную ткань,

oповышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,

oподавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эй-

козаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А2 и

циклооксигеназы.

Гормоны	294

Глюкокортикоиды активно используют при лечении остеоартрозов. Однако влияние на ЖКТ ограничивает их применение, т.к. отмечена частая летальность в результате лечения.

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Патология

Гипофункция Первичная недостаточность – болезнь Аддисона проявляется: o гипогликемия,

o повышенная чувствительность к инсулину, o анорексия и снижение веса,

o слабость, o гипотензия,

o гипонатриемия и гиперкалиемия,

oусиление пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества АКТГ, обладающего небольшим меланотропным действием).

Вторичная недостаточность возникает при дефиците АКТГ или снижении его эффекта на надпочечники – возникают все симптомы гипокортицизма, кроме пигментации.

Гиперфункция Первичная – болезнь Кушинга проявляется:

oснижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды,

o гипергликемия из-за активации глюконеогенеза,

oожирение лица и туловища (связано с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань) – буйволиный горбик, фартучный (лягушачий) живот, лунообразное лицо,

o глюкозурия,

o повышение катаболизма белков и повышение азота крови,

o остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани,

oснижение роста и деления клеток: лейкопения, иммунодефициты, истончение кожи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,

o нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов,

o гипертония благодаря минералокортикоидному действию и задержке NaCl. Вторичная – синдром Иценко-Кушинга (избыток АКТГ) проявляется схоже с первич-

ной формой.

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ

Строение

Минералокортикоиды являются производными холестерола – стероидные гормоны. Основным гормоном у человека является альдостерон.

Синтез

Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников (схему синтеза см выше).

Регуляция синтеза и секреции

Активируют:

o ангиотензин II, выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы,

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	295

oповышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы).

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки

почек.

В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:

oувеличивает количество Na+,K+-АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток,

oстимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нарабатываемой в клетке энергии,

oстимулирует образование Na-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.

Патология

Гипофункция

Не отмечена.

Гиперфункция

Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм: гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток при избыточной секреции ренина и ангиотензина II.

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА КРОВИ

Составные компоненты крови

Кровь является жидкостью, состоящей из двух основных компонентов: плазма и клетки (форменные элементы). Форменные элементы представлены тремя видами клеток – эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Плазма крови является раствором белков, электролитов, моносахаридов, азотсодержащих соединений, липидов. При свертывании крови часть белков, отвечающих за этот процесс, теряет растворимость и вместе с форменными элементами образует сгусток. Жидкая часть крови, лишенная свертывающих белков, называется сыво-

ротка.

БЕЛКИ КРОВИ

Плазма крови человека в норме содержит более 100 видов белков. Примерно 90% всего белка крови составляют альбумины, иммуноглобулины, липопротеины, фибриноген,

трансферрин; другие белки присутствуют в плазме в небольших количествах. Синтез белков плазмы крови осуществляют:

oпечень полностью синтезирует фибриноген и альбумины крови, большую часть α- и β-глобулинов,

oклетки ретикулоэндотелиальной системы костного мозга и лимфатических узлов – часть β-глобулинов и γ-глобулины.

Наиболее распространенным методом фракционирования белков крови является электрофорез. На ход электрофореза влияет подвижность разделяемых веществ, находящаяся в зависимости от следующих факторов:

o заряд (обычно зависит от pH), размеры и форма молекул веществ,

oэлектрическое поле: скорость миграции ионов вещества прямо пропорциональна силе тока (обусловлена переносом ионов буфера и образца), напряжению и обратно пропорциональна сопротивлению (зависит от типа и раз-

меров носителя и ионной силы буфера),

o буфер: состав, концентрация, pH и ионная сила, зависящая от концентрации ионов и их заряда,

oноситель: учитывается его гидрофильность, адсорбция веществ на молекулах носителя.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	297

Количество выделяемых фракций определяется условиями проведения электрофореза. При электрофорезе на бумаге и пленках ацетата целлюлозы выделяют 5 фракций (альбумины, α1-, α2-, β- и γ-глобулины), в то время как в полиакриламидном геле – до 20 и более фракций. При использовании более совершенных методов (радиальная иммунодиффузия, иммуноэлектрофорез и других) в составе глобулиновых фракций выявляются многочисленные индивидуальные белки.

На вид протеинограммы оказывают влияние только те белки, концентрация которых достаточно высока.

ТИПЫ ПРОТЕИНОГРАММ

Вклинической практике для сыворотки выделяют 9 типов электрофореграмм (протеинограмм), соответствующих различным патологическим состояниям.

	Тип	Альбу-	Фракции глобулинов				Примеры заболеваний
	протеинограммы	мины
			α	α	β	γ
			1	2
							Начальные стадии пневмоний,
							острые полиартриты, экссуда-
	Острые воспаления	↓↓	↑	↑	-	↑	тивный туберкулез легких, ост-
							рые инфекционные заболевания,
							сепсис, обширный инфаркт мио-
							карда
							Поздние стадии пневмоний, хро-
	Хронические	↓	-	↑↑	-	↑↑	нический туберкулез легких,
	воспаления						хронический эндокардит, холе-
							цистит, цистит и пиелит
							Генуинный, липоидный или ами-
	Нарушения почеч-	↓↓	-	↑	↑	↓	лоидный нефроз, нефрит, неф-
							росклероз, токсикоз беременно-
	ного фильтра
							сти, терминальные стадии тубер-
							кулеза легких, кахексии
	Злокачественные	↓↓	↑↑	↑↑	↑↑↑	↑↑	Метастатические новообразова-
							ния с различной локализацией
	опухоли
							первичной опухоли
							Последствия токсического по-
							вреждения печени, гепатиты, ге-
		↓			↑	↑↑	молитические процессы, лейке-
	Гепатиты		-	-			мии, злокачественные новообра-
							зования кроветворного и лимфа-
							тического аппарата, некоторые
							формы полиартрита, дерматозы
							Цирроз печени, тяжелые формы
	Некроз печени	↓↓	-	↓	↑	↑↑	индуративного туберкулеза лег-
							ких, некоторые формы хрониче-
							ского полиартрита и коллагено-
							зов
							Обтурационная желтуха, желту-
	Механические	↓	-	↑	↑	↑	хи, вызванные развитием рака
	желтухи						желчевыводящих путей и голов-
							ки поджелудочной железы

	Азотсодержащие вещества плазмы крови						298
α2-глобулиновые	↓↓	↓	↑↑	↓	↓	α2-плазмоцитомы
плазмоцитомы
β-глобулиновые	↓↓	↓	↓	↑↑	↓	β1-плазмоцитомы, β1-плазмо-
						клеточная лейкемия и макрогло-
плазмоцитомы
						булинемия Вальденштрема
γ-глобулиновые	↓↓	↓	↓	↓	↑↑	γ-Плазмоцитомы, макроглобули-
плазмоцитомы						немия и некоторые ретикулезы

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ

Белки острой фазы – большая группа белков сыворотки крови (в основном α-глобулинов) с молекулярной массой от 12 кДа до 340 кДа и различными функциями, объединенных по общему признаку – быстрое и значительное увеличение концентрации при

бактериальной, вирусной, паразитарной инфекции, физической или химической травме, токсической или аутоиммунной реакции, злокачественных новообразованиях. Смысл данного увеличения заключается в повышении резистентности клеток к окислению, в ограничении повреждения тканей, в подавлении скорости размножения бактерий.

Синтез белков острой фазы осуществляется печенью, моноцитами, лимфоцитами,

нейтрофилами. Их концентрация зависят от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений. Синтез белков включается и регулируется рядом медиаторов, среди которых цитокины, анафилотоксины и глюкокортикоиды

К белкам острой фазы относят С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, α2-макроглобулин, церулоплазмин, α1-гликопротеин, α1-антитрипсин, орозомукоид, компоненты комплемента С1-С4, С9. Трансферрин также относят к белкам ост-

рой фазы, но его концентрация при воспалениях снижается – негативный белок. Увеличение концентрации белков острой фазы в крови является хорошим индикатором

не только явного, но и скрытого воспаления (например, атеросклероз).

ФУНКЦИИ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ

Многообразие белков крови приводит к тому, что они обладают многочисленными функциями:

1.Поддерживают постоянство коллоидно-осмотического давления крови.

2.Участвуют в регуляции кислотно-основного состояния.

3.удерживают в связанном состоянии и транспортируют катионы кальция, магния, железа, меди и другие ионы, препятствуя их потере с мочой.

4.Связывают и транспортируют углеводы, липиды, гормоны, лекарства, витамины, токсичные вещества.

5.Определяют вязкость крови и сохраняют устойчивость эритроцитов и лейкоцитов в кровотоке, обеспечивают нормальный кровоток в капиллярах (реологические свойства крови).

6.Специализированные белки участвуют в свертывании крови (фибриноген, протромбин, антигемофильный глобулин и др.).

7.Обеспечивают иммунную защиту организма (иммуноглобулины, факторы системы комплемента, трансферрин и пропердин).

8.Являются резервом аминокислот.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	299

ОСОБЕННОСТИ КОЛИЧЕСТВА БЕЛКОВЫХ ФРАКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Уноворожденных содержание общего белка в сыворотке крови значительно ниже, чем

увзрослых, и становится минимальной к концу первого месяца жизни (48 г/л). Ко второмутретьему годам жизни общий белок повышается до уровня взрослых.

Втечение первых месяцев жизни концентрация глобулиновых фракций низка, что при-

водит к относительной гиперальбуминемии до 66-76%. Между вторым и двенадцатым месяцами возникает временное превышение концентрацией α2-глобулинов взрослого уровня.

Количество фибриногена при рождении гораздо ниже, чем у взрослых (около 2,0 г/л), но к концу первого месяца достигает обычной нормы (4,0 г/л).

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

АЛЬБУМИН

Белок синтезируется почти исключительно в печени. Отмечается микрогетерогенность молекул альбумина, что связано с количеством и качеством агрегированных с альбумином молекул.

Значение альбумина в крови заключается:

1.В поддержании коллоидно-осмотического давления;

2.Он является богатым и быстро реализуемым резервом белка;

3.Транспортная – альбумин переносит

oдлинноцепочечные жирные кислоты – основная физиологическая функция сывороточного альбумина.

o пигменты (билирубин),

o катионы (например, Ca2+ и Mg2+), анионы (Cl–), o желчные кислоты,

o витамины,

o гормоны (альдостерон, прогестерон, гидрокортизон), o органические красители,

oлекарственные вещества (дигоксин, барбитураты, пенициллин, ацетилсалициловая кислота, сердечные гликозиды).

Гиперальбуминемия наблюдается при тех же состояниях, что и гиперпротеинемия. Снижение концентрации альбумина наступает при больших потерях белка, связан-

ных с кровотечением, при нарушении синтеза альбумина или увеличении скорости его распада.

α1-ГЛОБУЛИНЫ

Во фракции α1-глобулинов наиболее исследованными являются α1-антитрипсин, α1-липопротеин и α1-гликопротеин, α1-фетопротеин, α1-антихимотрипсин.

1. α1-антитрипсин (α1-протеиназный ингибитор), гликопротеин, образуется в печени, белок острой фазы, является ингибитором протеиназ (трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина, эластазы лейкоцитов) и обуславливает 92-94% от общей антипротеолитической функции крови. Концентрация возрастает при воспалительных процессах, злокачественных образованиях, при действии гормонов (беременность, стероидная терапия), системной красной волчанке. Снижается количество белка при эмфиземе легких, хроническом аутоиммунном гепатите (ювенильный цирроз).

Азотсодержащие вещества плазмы крови

300

2.α1-антихимотрипсин (ранее α1-гликопротеин Шульца) является одним из реагирующих первыми белков острой фазы (уровень в сыворотке может удваиваться в течение нескольких часов), представляет собой слабый специфический ингибитор химотрипсина, вместе с тем отмечена его активность по отношению и к другим протеазам. Увеличение концентрации белка обусловлено острофазовыми реакциями: воспаление, травма после хирургической операции, инфаркт миокарда, бактериальные инфекции.

3.Орозомукоид (кислый α1-гликопротеин) является белком острой фазы и синтезируется в печени. Функцией является связывание стероидов (прогестерон, тестостерон) и лекарств (пропранолол и лидокаин). Повышение уровня белка в крови отмечается при лихорадке, острых и хронических воспалительных процессах, ревматоидном артрите, злокачественных опухолях, травмах, инфаркте миокарда, беременности. Вместе с гаптоглобином является хорошим индикатором гемолиза. Снижение уровня белка при нефротическом синдроме без воспаления.

4.α1-фетопротеин – синтезируется в печени и желудочно-кишечном тракте плода. Функцией белка является поддержание осмотического давления крови, связывание материнских эстрогенов и предохранение плода от ее иммунной системы, участие в развитии печени. Диагностическое значение имеет, в первую очередь, для оценки правильного развития плода

исрока беременности: увеличивается при многоплодной беременности, пороках развития и смерти плода. У взрослых количество белка нарастает при раке печени, также при онкологии яичек и, реже, других органов.

5.α-липопротеины (см "Липиды", "Транспорт липидов крови").

α2-ГЛОБУЛИНЫ

Во фракции α2-глобулинов наиболее важными для диагностики являются α2-макроглобулин, гаптоглобин, церулоплазмин. Также к этой фракции относятся ангиотензиноген, α2-гликопротеин связанный с беременностью, α2-HS-гликопротеин, α2-антиплазмин, белок A связанный с беременностью.

1.α2-макроглобулин – цинксодержащий белок острой фазы, содержит 4 идентичных субъединицы и включает углеводный компонент. Белок синтезируется в печени и в иммунокомпетентных клетках. Белок контролирует развитие инфекций и воспалительных процессов, является ингибитором протеиназ (как свертывающей системы крови, так и других) – плазмина, пепсина, трипсина, химотрипсина, эндопептидаз, катепсина D, тромбина, калликреина.

Повышение его количества выявляется при циррозе печени, остром и хроническом гепатите, эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, микседема), при беременности и лечении эстргенами, нефротическом синдроме. Снижение – при ревматическом полиартрите, потере белка или недостаточности его в питании, диссеминированном свертывании крови, фибринолитической терапии.

2.Гаптоглобин – типичный представитель белков острой фазы, синтезируется в печени и в низких концентрациях присутствует во многих жидкостях организма – ликворе, лимфе, синовиальной жидкости, желчи.

Белок обладает следующими функциями:

o связывает α- и β-димеры гемоглобина плазмы и предохраняет организм от потери

железа, данный комплекс разрушается в клетках РЭС и печени,

oвыполняет неспецифическую защитную функцию, комплексируясь с белковыми и небелковыми веществами, появляющимися при распаде клеток,

o участвует в транспорте витамина В12.

Концентрация белка неспецифически повышается в ответ на повреждение ткани, воспаление, опухолевый процесс (особенно с метастазами). Высокие показатели наблюдаются при сахарном диабете, пиелонефрите, ожогах, острых и хронических воспалительных состояниях, некрозе тканей, инфаркте миокарда, активных аутоиммунных заболеваниях, меха-