УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
.pdf8.Желаемая цель лечения должна поддерживаться на продолжении всего течения заболевания.
9.На тактику лечения могут влиять сопутствующие заболевания и прием других лекарственных препаратов.
10.Пациент должен быть информирован о цели лечения.
Цели терапии:
-уменьшение симптомов, включая недомогание, боли, отек, скованность суставов;
-предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов;
-сохранение качества жизни;
-достижение клинической ремиссии;
-увеличение продолжительности жизни.
«21 век ознаменовался сменой парадигмы в фармакотерапии РА» (академик РАМН Е.Л. Насонов).
В настоящее время к основным стратегиям терапии данного заболевания относятся:
1.«Ранняя» агрессивная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (уровень доказательности А);
2.Тщательный контроль эффективности лечения;
3.Использование инновационных подходов в лечении РА (генно - инженерные биологические препараты) (уровень доказательности А).
Группы лекарственных препаратов, используемых в лечении
РА.
1. Симптоматическая терапия:
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) :
А) неселективные (ингибирующие ЦОГ – 1 иЦОГ – 2 ) НПВП: Б) селективные ингибиторы ЦОГ-2; В) специфические ингибиторы ЦОГ-2
2.Глюкокортикоиды.
3.Базисные противоспалительные препараты (БПВП):
-синтетические БПВП;
-генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
НПВП.
Для уменьшения болей в суставах применяют НПВП, которые оказывают хороший симптоматический (анальгетический) эффект, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов, прогноз заболевания и могут вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта и кардиоваскулярной системы (уровень доказательности А).
Неселективные НПВП
Ибупрофен 1200-2400 мг/сут в 4 приема. Кетопрофен 100-400 мг/сут в 3-4 приема. Флурбипрофен 100-300 мг/сут в 3-4 приема.
21
Диклофенак75 мг в/м – 1 раз в сутки Лорноксикам(8 мг) по 1 т. 1-2 раза в день; в/в или в/м в дозе 8-16 мг.
Селективные НПВП
Мелоксикам 7,5 - 15 мг/сут в 1 прием. НАЙЗ(нимесулид)(100 мг) по 1 т – 2 раза в день.
Специфические ингибиторы ЦОГ 2
Целекоксиб 100-200 мг/сут в 1-2 приема;эторикоксиб 60-120 мг/сут. Для профилактики НПВП-гастропатии необходимо назначить
ингибиторы протонной помпы – пантопрозол 20 мг - 1 раз в сутки. Глюкокортикоиды. Лечение ГК (низкие/средние дозы)
рекомендуются в комбинации с БПВП в качестве компонента комбинированной терапии РА, для купирования обострения до развития эффекта БПВП (bridge-терапия) или в виде монотерапии при неэффективности (или невозможности) назначения БПВП и ГИБП; при ем ГК сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга (уровень доказательности А). Применение ГК при РА должно быть ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами.
Лечение низкими (< 15 мг/ сут) дозами ГКС позволяет быстро и адекватно контролировать ревматоидное воспаление.
Назначение ГКС показано больным при наличии системных проявлений (преднизолон, метилпреднизолон).
Пульс-терапия ГКС (метипред) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии.
Для профилактики и лечения остеопорозаБОНВИВА(ибандроновая кислота) (150 мг) 1 т. в месяц или БОНВИВА(3 мг/3мл) 1 в/в инъекция 1 раз в 3 месяца – длительно. ТЕВАНАТ(алендроновая кислота) - 70 мг раз в неделю.АЛЬФА Д3-ТЕВА (альфакальцидол) – 1 капс. в сутки (0,25 мкг, 0,5 мкг, 1 мкг) (уровень доказательности А).
Локальная терапия РА.
Занимает важное место в комплексе лечебных мероприятий. Подавляет местную активность процесса, положительно влияет на течение заболевания в целом.
С этой целью используют внутрисуставное введение ГКС, которое дает очень быстрый, но недостаточно стойкий эффект.
Для внутрисуставного введения применяют метипред, бетаметазон (20-40 мг в крупные, 10-20 мг в средние и 5-10 мг в мелкие суставы, 0,5-2 мл).
Базисная (болезнь-модифицирующая противовоспалительная) терапия РА.
К числу «базисных» относят разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства.
22
Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета и контролировать течение заболевания.
Терапия БПВП должна проводиться всем без исключения пациентам с РА и назначаться как можно раньше (в пределах 3-6 мес. от момента развития симптомов болезни) (уровень доказательности А).
Метотрексат (МТ) – препарат «первой линии» лечения РА с доказанной эффективностью и безопасностью (уровень доказательности A). У пациентов, впервые начавших лечение МТ, соотношение эффективности/безопасность/стоимость в пользу монотерапии МТ по сравнению с комбинированной терапией МТ и другими стандартными БПВП и монотерапией ГИБП (уровень доказательности А).
Лечение МТ следует начинать с дозы 10-15 мг/неделю с увеличением по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/неделя в зависимости от эффективности и переносимости (уровень доказательности В).
При недостаточной эффективности и переносимости (не тяжелые нежелательные реакции) перорального МТ, целесообразно назначение парентеральной (подкожной) формы препарата (уровень доказательности
B).
На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5 мг фолиевой кислоты в неделю (уровень доказательности A).
В начале лечения или при увеличении дозы МТ, определение АЛТ/АСТ, креатинина, общий анализ крови необходимо проводить каждые 1-1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем – каждые 3 месяца; клиническую оценку нежелательных реакций и факторов риска следует проводить во время каждого визита пациентов (уровень доказательности С). Лечение МТ следует прервать при повышении концентрации АЛТ/АСТ > 3 верхней границы нормы (ВГН); возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации показателей. При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН, следует скорректировать дозу МТ; при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН после отмены МТ, следует провести соответствующие диагностические процедуры. (Уровень доказательности C)
Альтернативой является АРАВА (лефлуномид) – 3 дня по 100мг; далее по 20 мг/сут (уровень доказательности А). Высокая эффективность АРАВЫ и минимальные побочные эффекты позволяют использовать препарат для широкого круга пациентовс ревматоидным артритом. Оба цитотоксических препарата могут быть назначены только врачамиревматологами. Однако, мониторинг их эффективности осуществляет лечащий врач - терапевт.
Плаквенил (гидроксихлорохин) используется в качестве монотерапии при низкой активности РА и отсутствии факторов неблагоприятности и длительности заболевания не более 1 года (уровень доказательности С).
23
Сульфасалазинприменяется в качестве монотерапии при любой длительности РА в отсутствие факторов неблагоприятного прогноза и незначительной активности заболевания (0,5 г/сутки внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приема после еды).
Болезнь-контролирующая терапия.
Болезнь-контролирующая терапия с использованием генно - инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяет достичь максимальной избирательности воздействия на иммунные патогенетические механизмы развития РА, устранить единственно значимое звено и разорвать патогенетическую цепь событий, существенно не влияя на функционирование других органов и систем.
Главным инструментом данного вида терапии являются моноклональные антитела, направленные против определенных иммунокомпетентных клеток и цитокинов, играющих ключевую роль в патогенезе РА. Благодаря использованию генно-инженерных биологических агентов стало реальностью индукция ремиссии у больных с тяжелым, неконтролируемым посредством БПВП, течением РА. Впервые появилась возможность считать реальнодостижимой целью лечения РА индукцию стойкой, а иногда и безмедикаментозной ремиссии у пациентов с прогностически неблагоприятными субтипами РА. Внедрение в клиническую практику биологических препаратов сделало возможным торможение суставной деструкции, обратное развитие эрозивных костных изменений, что способствует частичному восстановлению патологически измененных суставных структур даже при тяжелом и длительном течении РА.
Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб - ИНФ, адалимумаб – АДА, этанерцепт
– ЭТЦ, цертолизумаба пегол – ЦТЗ, голимумаб – ГЛМ), анти- В
клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ), блокатор костимуляции Т – лимфоцитов – абатацепт (АБЦ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ) (уровень доказательности А).
Для увеличения эффективности терапии, ГИБП целесообразно сочетать с применением МТ (уровень доказательности А).
У пациентов с непереносимостью МТ возможно проведение монотерапии ингибиторами ФНО-α (АДА, ЭТЦ, ЦЗП), блокатором ИЛ-6Р (ТЦЗ) или комбинированной терапии ГИБП и другими стандартными БПВП (уровень доказательности В).
Первыми биологическими препаратом, использованным в России для лечения РА стал препарат инфликсимаб (моноклональные химерные антитела к фактору некроза опухоли α (ФНО -α)). Благодаря блокирующему эффекту в отношении ФНО -α, инфликсимаб подавляет синтез основных медиаторов воспаления, участвующих в процессах деструкции хряща и кости (уровень доказательности А).
Инфликсимаб (Ремикейд) применяется в дозе 3 мг/кг, вводится в/в капельно, через инфузомат. Кратность введений определена общепринятой
24
схемой согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (ЕULAR) и Российскими национальными рекомендациями по ревматологии (НИИ ревматологии РАМН) и составляет 14 инфузий на курс лечения. Длительность курса лечения составляет 1 год. Затем тактика лечения может быть изменена врачом -экспертом (ревматологом).
Хумира - (адалимумаб) - 40 мг 2 раза в месяц в/кожно — это рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична человеческому.Хумира обладает специфичностью и высокой степенью родства к растворимому фактору некроза опухоли (ФНО-α), но не связывается с лимфотоксином (ФНО-β).Адалимумаб нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с р55 и р75 рецепторами ФНО на поверхности клетки (уровень доказательности А).
Мабтера (ритуксимаб - РТМ) - химерные моноклональные антитела к CD 20 антигену В-лимфоцитов. РТМ целесообразно назначать пациентам РА, серопозитивных по РФ и/или АЦЦП, другими аутоиммунными нарушениями или имеющими противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-α); для поддержания эффекта необходимо проведение повторных курсов РТМ через 6 месяцев после предыдущего курса (уровень доказательности В).
Применяется в виде в/в инфузий, осуществляемых через инфузомат. Курс лечения ритуксимабом составляет 2 инфузии с интервалом в 2 недели, повторный 2 курс лечения проводится через 6 месяцев.
Лечение ритуксимабом не только способствует развитию клинико - лабораторной ремиссии, но и тормозит эрозирование суставов, сохраняет их функциональные способности и улучшает качество жизни больных.
АКТЕМРА – представляет собой гуманизированные моноклональные антитела подкласса JgG1, которые связываясь с мИЛ-6 Р и рИЛ-6 Р, ингибируют оба сигнальных пути ИЛ -6 зависимой клеточной активации (уровень доказательности А). Актемра первый и единственный препарат, обладающий способностью подавлять ИЛ-6 зависимые воспалительные реакции, разрешенный к применению при заболеваниях человека (академик РАМН Е.Л. Насонов / Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите 2009).
Использование тоцилизумаба в дозе 8 мг (0,4 мл) на 1 кг веса в/в, затем повторить через 4 нед. у пациентов с РА, способствует развитию стойкой клинико-лабораторной ремиссии у каждого второго пациента, получавшего курс лечения тоцилизумабом в течение 1 года.
АКТЕМРА (тоцилизумаб) занимает уникальное место в лечении РА. Применение Актемры позволяет достичь оптимального контроля над течением заболевания, способствует быстрому развитию клинико - лабораторной ремиссии.
Вероятно, в будущем использование Актемры в терапии РА, позволит максимально индивидуализировать и значимо повысить эффективность лечения.
25
ОРЕНСИЯ (абатацепт) – растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1. Абатацепт эффективно подавляет клинические проявления РА и улучшает физическую активность у больных с умеренно тяжелым/тяжелым РА при неадекватном эффекте метотрексата и ингибиторов ФНО - , у пациентов с ранним РА, не получавших метотрексат и имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза. Абатацепт снижает риск трансформации недифференцированного артрита в РА. Лечение абатацептом проводят путем внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг (500 мг при массе тела больного менее 60 кг, 750 мг при массе 60-100 кг и 1000 мг при массе более 100 кг), через 2 и 4 недели, а затем ежемесячно (уровень доказательности А).
Лечение генно-инженерными биологическими препаратами
осуществляется исключительно при назначении их врачами -экспертами (ревматологами, имеющими соответствующий опыт), в условиях специализированных кабинетов (центров) генно -инженерной биологической терапии. В настоящее время на территории Российской Федерации таких центров 58.
Нефармакологические методы лечения.
Лечебная физкультура. Физиотерапия.
Ортопедические пособия - применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении.
Хирургическое лечение.
Показания: резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы, выраженный болевой синдром, значительное ограничение движений в суставе, тяжѐлая деформация суставов.
Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов,
синовэктомия, артродез.
26
ГЛАВА 2. ОСТЕОАРТРОЗ.
Остеоартроз– это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц.
Факторы риска остеоартроза (ОА):
пожилой возраст;
избыточный вес;
наследственная предрасположенность;
гормональные нарушения;
остеопороз;
гипермобильность, а также другие заболевания (сахарныйдиабе т, гипертензия и гиперурикемия);
механические факторы, такие как травма сустава (разрывы крестовидных и коллатеральных связок, переломы костей);
физические и спортивные нагрузки;
профессиональная деятельность (тяжелый физический труд).
Патогенетические механизмы остеоартроза.
При формировании ОА изменяется баланс между катаболическими и анаболическими процессами и, как результат, происходит разрушение суставного хряща и нарушение формирования новой хрящевой ткани
(рис.2-1).
Рис.2-1. Повреждение хондроцитов
Классификация ОА.
I.Идиопатический.
АЛокальный:
1.Кисти: узелки Гебердена и Бушара.
2.Вальгусный большой палец стопы.
27
3 Коленные суставы.
4.Тазобедренные суставы.
5.Позвоночник.
6.Другие суставы.
Б. Генерализованный (включает три группы суставов и
более).
II. Вторичный.
1.Травма: острая, хроническая (профессиональная, спортивная).
2. Врожденные, приобретенные заболевания: болезнь КальвеПертеса, врожденный вывих тазобедренного сустава, смещенный эпифиз.
3.Заболевания обмена веществ.
-Охроноз.
-Гемохроматоз.
-Болезнь Уилсона - Коновалова.
-Болезнь Гоше.
4.Эндокринопатии.
-Акромегалия.
-Гиперпаратиреоз.
-Сахарный диабет.
-Ожирение.
-Гипотиреоз.
5. Заболевания с нарушением отложения кальция: -пирофосфатная артропатия -апатическая артропатия
6. Другие заболевания костей и суставов : трещины, аваскулярный некроз, инфекции, подагра, болезнь Педжета, остеопороз, остеохондроз.
7.Нейропатии: (болезнь Шарко).
8.Эндемические расстройства: (болезнь Кашина-Бека).
9.Другие состояния:обморожение, кессонная болезнь, гемоглобинопатия.
Клиническая картина. Общие признаки ОА.
Отсутствие внесуставного поражения.
Поражение суставов, выполняющих максимальную нагрузку. Медленное прогрессирование заболевания.
Связь заболевания с возрастом.
1.Клинические симптомы ОА обычно проявляются у людей среднего и пожилого возраста.
2.Утренняя скованность в суставах длится не более 30 минут.
3.Пациенты с ОА часто имеют ощущение неустойчивости в
суставе.
28
4. Пациенты с ОА ощущают крепитацию во время движения в пораженном суставе. Может наблюдаться развитие дефигурации (рис.4) сустава, появление умеренного синовита.
Диагностические параметры верификации диагноза ОА представлены в таблице 2-1.
Таблица 2-1
Диагностические параметры верификации диагноза ОА
(EULAR 2010)
|
Диагностические параметры верификации диагноза ОА |
Уровень |
|
||
|
|
|
доказа- |
|
|
|
|
|
тельности |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОА характеризуется наличием механических болей в суставах и |
|
|
IIb |
|
|
|
|
|
||
|
ограничением подвижности в них. В основе патогенеза ОА лежит |
|
|
|
|
|
деструкция хряща, формирование остеофитов и вовлечение в |
|
|
|
|
|
патологический процесс периартикулярных тканей. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Факторы риска ОА: ожирение, возраст старше 50 лет, женский пол, |
|
Ia-IIb |
|
|
|
травмы в анамнезе, интенсивная физическая нагрузка, генетическая |
|
|
|
|
|
предрасположенность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Наличие типичных для ОА симптомов: усиление механических болей |
|
|
Ib-IIb |
|
|
в суставах к концу дня, уменьшающихся в покое, утренняя |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
скованность не более 30 мин., наличие крепитации |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Наличие типичных для ОА деформаций: варусная деформация |
|
Ia-III |
|
|
|
голеней (genuvarum ) и вальгусная деформация первых |
|
|
|
|
|
плюснефаланговых суставов ( galusvalgus ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Типичные для ОА рентгенологические изменения : сужение |
|
|
Ib-IIb |
|
|
суставной щели, субхондральный остеосклероз, наличие остеофитов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Отсутствие внесуставных проявлений |
|
Ia |
|
|
|
|
|
|
|
|
Боль и ограничение функции сустава – главные клинические проявления ОА.
Причины болей в суставах при ОА представлены на схеме.
Боли вначале возникают при больших нагрузках (длительная ходьба, подъем тяжестей, длительное вынужденное положение тела) и быстро
29
проходят в покое или при устранении причины перегрузки сустава. По мере прогрессирования ОА боли становятся более интенсивными, длительными, возникают при любых движениях, не исчезают в покое и могут беспокоить даже ночью.
Стартовые боли возникают при наличии реактивного синовита в начале ходьбы (нагрузки), затем быстро исчезают и возобновляются после продолжающейся физической нагрузки.
Рефлекторные боли возникают из -за реактивного синовита, который приводит к рефлекторному спазму близлежащих мышц и их гипоксии.
Отраженные боли связаны с вовлечением в воспалительно - дегенеративный процесс капсулы сустава, что ведет к сдавлению нервных окончаний и появлению боли, усиливающейся при движении сустава (увеличивается растяжение капсулы). Они могут появляться и в области непораженного сустава, например, при поражении тазобедренного сус тава боли могут ощущаться в коленном суставе (рефлекторная иррадиация болей).
«Блокадная боль» возникает при периодическом «заклинивании» сустава в результате ущемления секвестра хряща (суставная «мышь») между суставными поверхностями. Это обычно внезапная резкая боль, блокирующая движения в суставе, внез апно исчезающая при определенном положении эпифизов, создающих условия к соскальзыванию «мыши» с суставной поверхности.
Чаще всего причинами болей при ОА являются реактивный синовит, периартрит и спазм близлежащих мышц.
Объективные данные.
Болезненность сустава и периартикулярных тканей. При наличии синовита выявляются припухлость и повышение температуры кожи в области сустава. Иногда в полости сустава определяется небольшое количество жидкости по данным УЗИ. Синовит часто сопровождается тендобурситом, который проявляется ограниченной припухлостью, болезненностью при пальпации и энтезопатией. У больных нередко выявляется атрофия регионарных мышц.
Характерным для ОА является ограничение подвижности сустава и вынужденное положение конечности, однако полного отсутствия
движения в нем не наблюдается. |
В начальной |
стадии заболевания |
||
может отмечаться дефигурация |
сустава, |
связанная |
с |
|
синовиальным |
или периартикулярным отеком, а также наличием |
внутрисуставноговыпота.При длительном течении заболевания выявляется отчетливая деформация суставов.
30