Актуальные вопросы современной гепатологии

к усиленному синтезу серотонина. Кроме этого, продукты внутриклеточной деградации триптофана – индол и скатол самостоятельно способствуют развитию ПЭ.

Теория усиленной ГАМК-эргической передачи.

ГАМК синтезируется как в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата и накапливается в везикулах, так и кишечными бактериями, поступая в этом случае в портальный кровоток и метаболизируясь в печени.

Повышенная концентрация ГАМК в крови при болезнях печени обусловлена снижением активности ГАМК-трансаминазы в печени – основного фермента реакции обезвреживания ГАМК. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором головного мозга. Данный медиатор связывается со специфическими ГАМКрецепторами на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов.

Эндогенные ГАМК-бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно-нейрональных взаимосвязях. Их источником также являются некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. У больных с циррозом печени нарастание концентрации ГАМК-бензодиазепинов в крови и проникновение их через гематоэнцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью ПЭ, приводит к усилению синтеза нейростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии. Предположение об участии ГАМК в патогенезе ПЭ было подтверждено при экспериментальном моделировании острой печеночной недостаточности.

Характерным является тот факт, что установлена жесткая связь между концентрациями каждого в отдельности из перечисленных эндогенных нейротоксинов или аминокислот и степенью тяжести ПЭ.

Таким образом, ПЭ представляется как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак; аминокислотный дисбаланс и изменения функции нейротрансмиттеров и их рецепторов (рис. 8).

151

					NH3
									Ложные
	Триптофан
								нейромедиаторы
	(серотонин)				Прямое				(допамин)
				токсическое
				воздействие на
					нейроны
NH3		Влияние				Нарушение				Эндогенные
						моторной/ ко-				бензодиазепины
		на уровень
						гнитивной
		бодрствования
						функции

		ПЕЧЕНОЧНАЯ
				Торможение
Возбуждение		ЭНЦЕФАЛО-
				(ГАМК-
(глутамат)		ПАТИЯ
				бензодиазепины)

Рис.8. Роль нейротоксинов в развитии печеночной энцефалопатии

Классификация печеночной энцефалопатии

На 11 Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Вене (1998 г.) рабочей группой, в состав которой вошли такие известные гепатологи, как Питер Ференци, Кевин Мюллен, а также неврологи и нейрофизиологи, были приняты положения относительно терминологии, классификации и диагностики печеночной энцефалопатии. Следует отметить, что, несмотря на 10-летний период, на сегодняшний день это единственный консенсус по печеночной энцефалопатии.

В соответствии с принятым соглашением выделены следующие три типа ПЭ:

1.Тип А - ПЭ, в результате острой печеночной недостаточности. Эта форма печеночной энцефалопатии характеризуется высокой летальностью и развивается у пациентов без предшествующего заболевания печени или при длительном бессимптомном течении заболевания, которое впервые манифестировало острой печеночной

152

недостаточностью. Прогноз таких пациентов крайне неблагоприятен, и без своевременной пересадки печени погибает более 80% больных.

2.Тип В – второй тип ПЭ наблюдается у пациентов с портосистемным шунтированием крови без предшествующего заболевания печени. Этот тип ПЭ встречается у пациентов с внепеченочной портальной гипертензией, которая чаще развивается в результате обструкции воротной и/или селезеночной вен, например, при врожденных тромбофилиях, миелопролиферативных заболеваниях, оперативных вмешательствах на брюшной полости (например, по поводу заболевания печени и желчевыводящих путей), опухолевом тромбозе при ГЦК, и других заболеваниях. Другими причинами развития данного типа ПЭ могут быть врожденные портокавальные анастомозы, и оперативное наложение порто-кавального шунта. Интересен тот факт, что многие пациенты с большими пор- то-системными шунтами без предшествующего поражения печени довольно резистентны к развитию ПЭ даже после массивных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Тем не менее, в этой подгруппе пациентов могут встречаться все симптомы ПЭ.

3.Тип С – встречается у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием крови и подразделяется на три подтипа: эпизодическую, персистирующую (или хроническую) и минимальную.

Эпизодическая ПЭ – наиболее часто встречающаяся форма течения клинически выраженной ПЭ, и характеризуется короткими эпизодами нарушения сознания (длительностью до нескольких часов в сутки). Она, в свою очередь, подразделяется на обусловленную провоцирующим фактором, когда удается выявить определённый провоцирующий фактор развития ПЭ, спонтанную, когда, несмотря на тщательное обследование больного, разрешающий фактор выявить не удается, и рецидивирующую, или возвратную, когда в течение года возникает 2 и более эпизодов ПЭ. Термин «спонтанная ПЭ» применим только в тех случаях, когда исключен провоцирующий фактор развития ПЭ.

153

Таблица 1

Классификация печеночной энцефалопатии

(Hepatic encephalopathy – definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998)

	Тип	Описание	Категория	Подкатегория
			По продолжительности
			и особенностям
		При острой пе-
	А	ченочной недо-	---	---
	(Acute)	статочности
		При шунтирова-	Эпизодическая
	В	нии (без болезни	Персистирующая	---
	(Bypass)	печени)	Минимальная
		При циррозе	Эпизодическая	Прогрессирующая
	С	печени		Спонтанная
	(Cirrhosis)			Рецидивирующая
			Персистирующая	Мягкая
				Выраженная
				Зависимая
				от лечения
			Минимальная	---

Классификация ПЭ была предложена в 1998 г. За последующее десятилетие были проведены многочисленные клинические исследования в этой области. И, в свете полученных новых данных, участники рабочей группы, принимавшие соглашение по ПЭ в 1998 г. предложили внести некоторые изменения в существующее соглашение.

Так, например, Кевин Мюллен предлагает в типах В и С энцефалопатии выделить три подтипа – минимальную энцефалопатию, клинически выраженную и изолированные нарушения моторики. Клинически выраженную энцефалопатию он подразделяет на эпизодическую и персистирующую. Эпизодическая ПЭ может быть контролируемой на фоне лечения, обусловленной провоцирующим фактором/факторами, спонтанной (без провоцирующего фактора) и рецидивирующей (или возвратной). Персистирующая, или хроническая форма ПЭ, может быть умеренной, тяжелой и контролируемой на фоне лечения.

154

Целью пересмотра было желание внести ясность в предложенную ранее классификацию. Так, например, ранее в соглашении не было четкого определения персистирующей энцефалопатии, он предлагает уточнить её продолжительность - 28 и более дней. Также необходимо прояснить, какие эффекты лечения необходимо учитывать для оценки его эффективности.

Хроническая, или персистирующая. Этот подтип ПЭ ввиду длительного непрерывного течения характеризуется снижением познавательной или умственной способности больного, что в значительной степени снижает работоспособность и социальную активность. Помимо изменений интеллекта, могут встречаться также другие неврологические нарушения, в частности экстрапирамидные и нарушения сна. По степени тяжести выделяют умеренную (1 стадия) и тяжелую (2-4 стадии в соответствии со шкалой Вест Хевен, о которой будет сказано далее). Кроме того, выделяют персистирующую ПЭ, зависимую от лечения, когда симптомы ПЭ вновь возникают после отмены лечения. Хроническая форма ПЭ характеризуется отсутствием полного разрешения клинических симптомов, и восстановления психического состояния больного.

Минимальная ПЭ встречается у 65-80 % больных циррозом печени и характеризуется нарушением зрительного восприятия, снижением внимания и памяти, замедлением процесса мышления, нарушением концентрации внимания, снижением работоспособности и быстроты реакции, раздражительностью (рис.9).

Печеночная энцефалопатия: клинический спектр у больных циррозом печени

	Клинически	20-35%
	выраженная
	ПЭ I-IVст.

Латентная печеночная 65-80%

энцефалопатия

Рис. 9. Печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени

155

Таким образом, подтипы ПЭ у больных циррозом печени разделены по нескольким принципам - по клиническим проявле-

ниям – на клинически выраженную и минимальную, по характеру течения - на эпизодическую и персистирующую (хроническую), клинически выраженная персистирующая ПЭ характеризуется по степени тяжести и в зависимости от эффекта проводимого лечения.

Клиническая картина

Различают две формы ПЭ: эндогенную и экзогенную печеночные комы. Их основные отличия представлены в таблице 2. Сходность симптоматики и терапии обеих форм ПЭ дает возможность их совместного рассмотрения.

				Таблица 2
		Формы печеночной энцефалопатии
	Признак		Кома
		Эндогенная		Экзогенная
		Первичная печеночная		Вторичная печеночная кома
		кома
	Обозначение	Острая дистрофия печени		Гепатопортальная
				энцефалопатия
		Острая печеночная		Портокавальная (портосистем-
		энцефалопатия		ная) энцефалопатия
		Острые вирусные заболе-		Хронические заболевания
				печени:
	Этиология	вания печени: печеночно-
				портокавальное шунтирование
		клеточная недостаточность
				крови
				Есть:
				1) желудочно-кишечные
	Дополни-			кровотечения
	тельные	Нет		2) инфекции
	разрешающие			3) седативная терапия
	факторы			4) алкоголь
				5) портокавальный анастомоз
				6) избыток животных белков
	Течение	Острейшее		Острое; рецидивирующее;
				хроническое
				В зависимости от стадии ПЭ:
	Летальность	Около 80%		при 2-й – 34%
				при 3-й – 58%
				при 4-й – 82%
	Симптоматика	Сходная
	Терапия
		(По D.Haussinger, K.Maier, 1996)

156

Степень выраженности нейропсихических симптомов ПЭ колеблется от латентной или субклинической стадии до 4 стадии – глубокой комы. Нейропсихические симптомы при гепатогенной энцефалопатии охватывают изменение сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения. Выделенные четыре стадии ПЭ могут переходить одна в другую. При этом большинство симптомов, появившихся на более ранних стадиях, сохраняются и на следующих. Градация печеночной энцефалопатии по степени тяжести представлена в таблицах 4 и 10.

Большинство отечественных авторов (К.В.Бунин и С.Н. Соринсон, Н.И.Нисевич и В.Ф.Учайкин, Е.П.Шувалова и А.Г. Рахманова) выделяют также четыре стадии в развитии печеночной недостаточности: прекому I (фазу предвестников), прекому II (фазу угрожающей комы), кому I с сохранением рефлексов (ступорозную стадию) и кому II (глубокую кому). Придерживаясь этих классификаций, мы приводим описания клинических признаков каждой стадии в классификациях H.Conn (1992) и С.Н.Соринсона (1997).

Основной критерий определения стадии ПЭ – состояние сознания.

Остальная симптоматика имеет подчиненное значение.

Предвестники ПЭ:

-Прогрессирующее нарастание тяжести состояния больного;

-Нарастание интоксикации, астеновегетативного синдрома после появления желтухи;

-Изменение нервно-психического статуса больного с последовательным развитием фазы возбуждения и фазы заторможенности;

-Появление рвоты, анорексии в желтушном периоде вирусного гепатита;

-Повторное повышение температуры в начале желтушного периода;

-Усиление желтухи при отставании размеров печени, но при наличии ее болезненности;

-Уменьшение зоны печеночной тупости по данным динамического контроля;

-Проявления геморрагического синдрома;

-Появление легкого печеночного запаха в зоне дыхания больного;

-Нарушение координации мелких движений, «хлопающий тремор»;

157

-Изменение ЭЭГ с увеличением амплитуды зубцов и тенденцией к урежению ритма;

-Нейтрофильный лейкоцитоз;

-Выраженное снижение уровня протромбина, проконвертина, проакцеллерина, альбумина;

-Билирубинферментная диссоциация.

Возможные сроки развития ПЭ – 3-5 день разгара болезни, а у грудных детей - после 5-7 дня желтухи.

Клинические проявления гепатогенной энцефалопатии весьма разнообразны, они зависят от распространенности массивных некрозов печени, темпа их развития, стадии патологического процесса. Принято различать латентный, затем начальный период болезни или период предвестников, момент развития массивных некрозов печени, что обычно соответствует состоянию прекомы и период быстро прогрессирующей декомпенсации печеночных функций, клинически проявляющейся комой I и комой II.

Заболевание чаще начинается остро: температура тела повышается до 38 - 39°С, появляются вялость, адинамия, иногда сонливость, сменяющаяся приступами беспокойства или двигательным возбуждением. Выражены диспепсические расстройства: тошнота, срыгивание, рвота (часто повторная), иногда диарея. Однако не все эти симптомы появляются в первый день болезни.

С возникновением и нарастанием желтухи состояние детей быстро ухудшается: нарастают симптомы интоксикации, рвота становится частой с примесью крови. Желтуха сопровождается быстро прогрессирующим геморрагическим синдромом, уменьшаются размеры печени, присоединяются симптомы сердечно-сосудистой недостаточности (табл. 2).

Нервно-психические расстройства. Основным и наиболее ранним клиническим признаком развивающейся злокачественной формы у детей раннего возраста является психомоторное возбуждение, при котором отмечаются резкое беспокойство, беспричинный плач, вскрикивания. Приступы длятся часами, возникают обычно в ночное время. Ребенок мечется, просится на руки, ищет грудь матери, пытается с жадностью сосать, однако тут же с криком отрывается от груди, сучит ножками, вертит головой. Причиной этого возбуждения, скорее всего, является поражение подкорковых центров, проявляющееся на ранних этапах болезни растормаживанием подкорковых и базальных ганглиев. Однако в даль-

158

нейшем по мере развития и углубления печеночной недостаточности и развития печеночной комы возникает тормозной процесс, который распространяется на подкорковые узлы, мозговой ствол и кору мозга.

Таблица 3

Частота клинических симптомов (в %) в различные периоды при злокачественной форме вирусного гепатита В.

(Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.Ф., 1994)

				Периоды болезни
Клинические симптомы			Начало		Прекома	Кома
			болезни
Вялость			100		100	100
Ухудшение	аппетита	или	42,2		100	100
анорексия			44,4		66,6	97,7
Повторная	или многократная		17,7		66,6	86,6
рвота			64,4		86,6	95,5
Рвота с примесью крови			26,6		42,2	64,4
Беспокойство			26,6		44,4	66,6
Инверсия сна			22,22		53,3	84,4
Вскрикивания			48,8		31,1	46,6
Судорожный синдром			45,4		81,5	85,2
Повышение температуры тела			13,3		55,5	86,6
Тахикардия			40		62,2	66,6
Токсическое дыхание			17,7		33,3	41,5
Геморрагические высыпания			26,6		64,4	91,1
Пастозность тканей			-		4,4	8,8
Вздутие живота			-		28,8	40,0
Асцит			-		6,8	60,4
Печеночный запах			-		-	31,1
Симптом "пустого подреберья"			-		-	15,5
Анурия			-		-	13,3
Мелена
Отек легких

У детей старшего возраста из симптомов, указывающих на поражение центральной нервной системы, следует отметить неустойчивость психики, раздражительность, дезориентирован-ность во времени и пространстве. Дети могут жаловаться на приступы тоски, провалы памяти, расстройство почерка. Дальнейшее прогрессирование перечисленных выше симптомов может сопровождаться острым психозом и делириозным состоянием с двигательным возбуждением, бредом, галлюцинациями. В заключительной стадии болезни наблюдается состояние возбуждения и судороги.

159

У детей первых месяцев жизни изменения со стороны центральной нервной системы могут характеризоваться появлением таких симптомов, как беспокойство, вскрикивания, сонливость, тремор рук, дрожание подбородка, тонико-клонические судороги, повышение, а в далеко зашедших случаях понижение сухожильных рефлексов (хоботковый, симптом Бабинского, клонус стоп).

Рвота – характерный признак ПЭ. Если при легких формах гепатита рвота возникает в преджелтушном периоде, то у больных злокачественной формой она бывает повторной на протяжении всего заболевания. У детей раннего возраста, кроме этого, постоянно отмечаются частые срыгивания. В начале болезни рвота обычно возникает после приема пищи, воды или лекарств, затем появляется самопроизвольно, часто принимает цвет кофейной гущи. Примесь в рвотных массах крови наблюдается только у больных злокачественной формой. Этот симптом указывает на возникновение тяжелых нарушений в свертывающей системе крови. Примесь крови вначале может быть незначительной, темно-коричневое окрашивание отмечается лишь в отдельных порциях рвотных масс, поэтому этот важный симптом иногда не регистрируется. При обильном желудочном и кишечном кровотечении, которое обычно возникает на высоте клинических проявлений ПЭ, рвотные массы окрашиваются более интенсивно и приобретают темно-бурый цвет. При этом также появляются темные дегтеобразные испражнения. Из наблюдавшихся больных повторная рвота отмечалась у 100 %, рвота с примесью крови – у 77 %, дегтеобразный стул (мелена) – у 9 % детей

(В.Ф.Учайкин, 1998).

Печеночный запах (foeter hepatica) также можно считать патогномоничным признаком ПЭ. Обычно он напоминает запах свежей сырой печени. Лучше всего он улавливается при дыхании больного, но примерно такой же запах имеют моча, рвотные массы, загрязненные пеленки. Полагают, что печеночный запах обусловлен нарушением обмена метионина, в результате чего в крови накапливается метилмеркаптан, который и дает этот характерный запах. Появление запаха практически всегда свидетельствует о тяжелом поражении печени, однако он бывает не во всех случаях злокачественных форм, а примерно у 40-45 % больных.

Лихорадка обычно бывает в терминальном периоде ПЭ, но иногда появляется в момент острого сокращения размеров печени, что дает основание думать о связи повышения температуры тела с распадом печеночной паренхимы.

160