Патогенез.
Патогенез НЭК многокомпонентный. Материалы большинства выполненных исследований по его изучению приводило к мысли, что НЭК является результатом нарушения кровообращения в кишечной стенки вследствие различных причин.
Touloukian и др. придает огромное значение пери - и неонатальным факторам у детей с энтероколитом. Наиболее частыми из этих факторов являются: эпизоды гипоксии, сердечно–сосудистые повреждения, заменные трансфузии через пупочную вену, ошибочное введение катетера в пупочную артерию, введение охлажденных и гиперосмолярных растворов. У 80% новорожденных с перфорацией ЖКТ наблюдалась асфиксия, запустившая вазоспазм в мезентериальных сосудах, в результате чего возникла ишемия кишечной стенки. Показано, что даже короткий эпизод ишемии нарушает барьер слизистой оболочки, вследствие чего проницаемость эпителия увеличивается. При снижении перфузии через мезентериальные сосуды выделяются свободные радикалы, очень токсичные для внутриклеточных структур, таких как лизосомы и митохондрии.
Незрелость - остается ключевым фактором, способствующим нарушению целостности кишечного барьера, что является важным предрасполагающим фактором в развитии НЭК. Кишечный барьер – это комплекс функциональных и анатомических систем защиты, предотвращающий вторжение энтеральных бактерий. Этот барьер состоит из множества компонентов: желудочный сок, пепсин, панкреатические ферменты, слизь, перистальтика и иммуноглобулины. Кишечный барьер у недоношенных и физиологически и иммунологически незрелый. Уровни секреции соляной кислоты и пепсина ниже, и достигают уровня взрослых к 1 месяцу. Незрелость бокаловидных клеток эпителия выражается только в пониженной секреции слизи. Координированная перистальтика «созревает» к 8 месяцам внутриутробной жизни. Протективные иммуноглобулины, преимущественно IgА, у недоношенных в дефиците. Отсутствие грудного вскармливания приводит не только к снижению уровня секреторного IgА, но так же и других важных компонентов, таких как олигосахариды, лактоферрин, лизоцим, эпидермальный фактор роста и клетки иммунной защиты.
Большинство неонатологов рассматривает искусственное вскармливание, как главный фактор развития НЭК. Если проницаемость кишечного барьера нарушена, а пероральное питание продолжается (особенно гиперосмолярными смесями), то может возникнуть НЭК. Грудное молоко может предотвращать развитие НЭК, обеспечивая организм ребенка макрофагами, Т и В-лимфоцитами, материнскими иммуноглобулинами, особенно IgА.
Внутривенное использование гиперосмолярных лекарственных веществ повреждает слизистую оболочку и способствует развитию НЭК. Проведенные на животных исследования показали, что введение в сосудистое русло больших объемов гипертонических растворов ухудшает функцию сердечно-сосудистой системы и повышает осмолярность сыворотки.
Известно, что ксантины (теофиллин и аминофиллин) замедляют перистальтику кишечника и могут вызвать повреждение энтероцитов, продуцируя токсичные свободные радикалы при метаболизме до мочевой кислоты.
Использование больших доз витамина Е при лечении ретинопатии у недоношенных повышает частоту развития НЭК. Однако повышение заболеваемости НЭК выявлено только при оральном применении витамина Е.
Индометацин блокирует синтез простагландинов и вызывает интенсивную вазоконстрикцию. Этот эффект применяется с целью стимуляции закрытия артериального протока у недоношенных детей с застойной сердечной недостаточностью. При проведении подобной терапии у пациентов, имеющих при рождении низкую массу тела, отмечается более высокая частота НЭК и перфораций ЖКТ, что может быть связано с замедлением мезентериального кровотока и увеличением резистентности брыжеечных сосудов. Norton с соавторами продемонстрировал, что использование индометацина вызывало повышение НЭК у детей, родившихся до 30 недели гестации и не увеличивало заболеваемость у детей, родившихся после 32 недели.
Значение цитокинов. В ответ на повреждение слизистой и бактериальную инвазию возникает каскад воспалительных реакций. Повреждения, сходные с таковыми при НЭК, могут быть воспроизведены в эксперименте с использованием эндотоксинов, при выделении которых высвобождается фактор активации тромбоцитов (ФАО) и фактор некроза опухоли (ФНО). В сыворотке недоношенных детей с НЭК уровни ФАТ, ФНО и ИЛ-6 повышены. Ацетилгидролаза – специфический фермент ФАТ, определяющий его период полураспада. Этот энзим может быть решающим при постановке диагноза НЭК, т.к. именно недоношенные с данной патологией имеют наиболее низкий уровень активности ацетилгидролазы.
Так как часто НЭК развивается у септических больных, то локальная продукция в кишечнике медиаторов воспаления и NO может играть решающую роль в патогенезе некроза кишечной стенки при НЭК. Показано, что NO продуцируется в большом количестве энтероцитами кишечной стенки у новорожденных с НЭК. По нашим данным при анализе 56 детей со стрептококковым (энтерококковым) сепсисом НЭК был обнаружен у 12 больных. У 5 детей сепсис был полимикробным, летальность составила 17%.
Роль инфекционных агентов. Среди разнообразия микроорганизмов, играющих этиологическую роль в отношении НЭК, значение имеет не только патогенная, но и нормальная флора кишечника новорожденных, которая может становиться патогенной и инвазивной.
Существуют работы о роли Clostridia в патогенезе, как НЭК, так и газовой гангрены кишечника. У недоношенных детей с отрицательным результатом посева крови и перитонеальной жидкости на культуру Clostridia лечение, как правило, ограничивалось медикаментозными препаратами, в то время как практически все пациенты с высевом Clostridia требовали хирургического лечения. У детей, пораженных С.Perfringens, заболевание протекало в молниеносной форме с выраженным пневматозом кишечника, гангреной, перфорацией и летальным исходом. С. Butyricum - менее вирулентна. Известно, что коагулазо-негативные стафилококки являются высоко патогенными как у взрослых пациентов, так и у детей, особенно находящихся в отделениях интенсивной терапии новорожденных.
Патогенез НЭК у новорожденных можно представить в виде схемы
