Биохимия.ру полный курс лекций

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	211

С И Н Т Е З Г Л Ю К О З Ы И З АМ И Н О К И С Л О Т

Ряд аминокислот являются глюкогенными, то есть их углеродные скелеты в той или иной степени способны включаться в состав глюкозы. Такими является большинство аминокислот, кроме лейцина и лизина, углероды которых никогда не участвуют в синтезе углеводов.

В качестве примера синтеза глюкозы из аминокислот рассмотрим участие в этом процессе глутамата, аспартата, серина и аланина.

Аспарагиновая кислота (после реакции трансаминирования) и глутаминовая кисло-

та (после дезаминирования) превращаются в метаболиты ЦТК, соответственно, в оксалоацетат и -кетоглутарат.

Аланин, трансаминируясь, образует пировиноградную кислоту, которая способна карбоксилироваться до оксалоацетата. Оксалоацетат, являясь первым элементом в процессе глюконеогенеза, далее включается в состав глюкозы.

Серин в трехступенчатой реакции под воздействием сериндегидратазы теряет аминогруппу и превращается в пируват, который вступает в глюконеогенез.

Строение и обмен углеводов	212

МЕ Т АБ О Л И З М Э Т АН О Л А

Ворганизм поступают и в результате метаболизма образуются в клетках головного мозга и печени, в других тканях, при жизнедеятельности микрофлоры кишечника различные спирты (алифатической, ароматической, стероидной природы, ретиноиды, фарнезол и др.) и альдегиды (ароматические, алифатические, продукты пероксидации липидов и др.), которые могут являться промежуточными метаболитами или конечными продуктами. Взаимопревращение спиртов и альдегидов осуществляют алкогольдегидрогеназы. Их существует 6 классов, в каждом классе имеются многочисленные изоферменты, обнаруженные во многих тканях.

С медицинской и социальной точки зрения определенный интерес вызывает метаболизм этилового спирта в организме человека.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	213

У Т И Л И З А Ц И Я Э Т А Н О Л А

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до уксусной кислоты, которая в виде ацетил-S-КоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит от 70% до 90% всего этанола.

Оставшаяся часть окисляется в эндоплазматическом ретикулуме (микросомах) алкогольоксидазой. При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает, количество молекул алкогольоксидазы увеличивается.

Так как избыток "алкогольного" ацетил-S-КоА ингибирует пируватдегидрогеназу и при утилизации этанола образуется большое количество НАДН, то в цитозоле гепатоцитов активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии, поскольку пировиноградная кислота является субстратом глюконеогенеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лактатацидемию.

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может быть причиной потери сознания. К этому стоит добавить сильный диуретический эффект этанола, ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.

С П И Р Т О В О Е Б Р О Ж Е Н И Е

Образование этилового спирта из глюкозы происходит в анаэробных условиях в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное уравнение реакции:

C6H12О6 2 CО2 + 2 С2Н5ОН + 2 АТФ

До стадии образования пирувата реакции спиртового брожения совпадают с реакциями гликолиза. Отличия заключаются только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты.

Цель этих превращений у указанных организмов – удалить пируват из клетки и окислить НАДН, который образовался в 6-й реакции.

Строение и обмен углеводов	214

ПЕ Н Т О З О Ф О С Ф АТ Н Ы Й П У Т Ь

ОК И С Л Е Н И Я Г Л Ю К О З Ы

Наиболее активно реакции пентозофосфатного пути (ПФП) идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, в гораздо меньшей степени в скелетных мышцах. Этот путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии, а обеспечивает анаболизм клеток. В связи с этим у новорожденных и детей первых лет жизни его активность довольно высока.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	215

Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и неокислительный.

На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превращается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН.

На этом этапе происходит регуляция процесса: инсулин повышает активность глю-

козо-6-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглюконат-дегидрогеназы.

Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы способны возвращаться в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат изомеризуется до рибозо- 5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием ферментов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с образованием других моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6- фосфат и глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-3-фосфата при необходимости могут образоваться гексозы.

Значение пентозофосфатного пути

Значение первого этапа пентозофосфатного пути заключается в синтезе НАДФН и ри- бозо-5-фосфата.

Образованный НАДФН используется:

o для синтеза жирных кислот,

o холестерола и других стероидов,

o для синтеза глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (реакция восстановительного аминирования),

o для синтеза дезоксирибонуклеотидов,

o для систем защиты клетки от свободно-радикального окисления (антиоксидантная защита).

Рибозо-5-фосфат абсолютно не-

обходим для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

При определенных условиях клетка может выключать или подключать второй неокислительный этап. Благодаря ему в

эритроците или в жировой клетке полученный в первом этапе рибозо-5-фосфат не будет накапливаться и его углероды перейдут в состав фруктозо-6-фосфата и уйдут в гликолиз. Либо в жировой клетке глицеральдегид-3-фосфат восстановится до глицерол-3-фосфата и будет использован для синтеза триацилглицеролов. Или, например, в делящейся клетке необходимы рибозо-5-фосфат для образования нуклеотидов и НАДФН для синтеза дезоксирибонуклеотидов. Или при распаде нуклеотидов образуемый рибозо-5-фосфат через второй этап способен превратиться в фруктозо-6-фосфат и окисляться с получением энергии.

Нарушения пентозофосфатного пути

Генетическая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отмечается примерно с частотой 1:60, то есть на Земле имеется около 100 млн. человек с этим заболеванием, которое, к счастью, не всегда проявляется. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН. Из разнообразных функций НАДФН для эритроцита имеет значение только одна – участие в работе антиоксидантной системы,

Строение и обмен углеводов	216

При употреблении некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-Na, норсульфазол), парацетамол, аспирин, примахин, метиленовый синий) в клетках активируются процессы свободнорадикального окисления. Здоровая клетка, и эритроцит в том числе, довольно легко справляются с дополнительной нагрузкой. При недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы активность антиоксидантных систем ослабевает и перекись водорода накапливается в эритроците, усиливается повреждение его мембран и гемолиз до 20% всех эритроцитов.

Р Е Г У Л Я ЦИ Я К О Н Ц Е Н Т Р АЦ И И Г Л Ю К О З Ы В К Р О В И

Нервная регуляция концентрации глюкозы в крови выражается в положительном влиянии n.vagus на секрецию инсулина и тормозящем влиянии на этот процесс симпатической иннервации. Кроме этого, выделение адреналина в кровь подвержено симпатическим влияниям.

Основными факторами гормональной регуляции являются глюкагон, адреналин,

глюкокортикоиды, соматотропный гормон с одной стороны, и инсулин с другой. Инсу-

лин является единственным гормоном организма, действие которого нацелено на снижение уровня глюкозы крови. При его влиянии глюкозу поглощают мышцы и жировая ткань. Все остальные гормоны увеличивают гликемию, влияя на печень.

Снижение глюкозы крови	Повышение глюкозы крови
Инсулин	Адреналин
Повышение ГлюТ 4-зависимого транспорта	Активация гликогенолиза в печени
глюкозы в клетки	Глюкагон
Усиление синтеза гликогена	Активация гликогенолиза в печени
Активация ПФП	Стимуляция глюконеогенеза
Активация гликолиза и ЦТК	Глюкокортикоиды
	Усиление глюконеогенеза
	Уменьшение проницаемости мембран для
	глюкозы

Снижение концентрации глюкозы крови инсулином достигается следующими путями: o переход глюкозы в клетки – активация белков-транспортеров ГлюТ 4 на цитоплаз-

матической мембране,

o вовлечение глюкозы в гликолиз – повышение синтеза глюкокиназы – фермента, получившего название "ловушка для глюкозы", стимуляция синтеза других ключевых ферментов гликолиза – фосфофруктокиназы, пируваткиназы,

o увеличение синтеза гликогена – активация гликогенсинтазы и стимуляция ее синтеза, что облегчает превращение излишков глюкозы в гликоген,

o активация пентозофосфатного пути – индукция синтеза глюкозо-6-фосфат-

дегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы,

o усиление липогенеза – вовлечение глюкозы в синтез триацилглицеролов (см "Липиды", "Синтез триацилглицеролов").

Многие ткани совершенно нечувствительны к действию инсулина, их называют инсулиннезависимыми. К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчатка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты.

Глюкагон повышает содержание глюкозы крови:

o увеличивая мобилизацию гликогена через активацию гликогенфосфорилазы,

o стимулируя глюконеогенез – повышение работы ферментов пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы.

Адреналин вызывает гипергликемию:

o активируя мобилизацию гликогена – стимуляция гликогенфосфорилазы,

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	217

Глюкокортикоиды повышают глюкозу крови

o за счет подавления перехода глюкозы в клетку,

o стимулируя глюконеогенез – увеличивают синтез ферментов пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы.

Г И П Е Р Г Л И К Е М И Ч Е С К И Е С О С Т О Я Н И Я

Гипергликемическим является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л.

По происхождению выделяют две группы таких состояний:

1. Физиологические

o алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не более 2 часов после еды.

o нейрогенные – нервное напряжение, стимулирующее секрецию адреналина и мобилизацию гликогена в печени,

o гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью инсулина при увеличении массы тела и потребностью плода в глюкозе.

2. Патологические

o при заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы, при органических поражениях ЦНС.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное: o со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,

o с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

o с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

o со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях, o с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Выделяют два основных типа сахарного диабета:

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД.

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%.

Причины

Развитие ИЗСД обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).

Строение и обмен углеводов	218

Для ИНЗСД ведущей причи-

ной является инсулинорезистент-

ность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону в результате функциональных или структурных нарушений инсулиновых рецепторов, а также из-за вероятных нарушений механизмов передачи и реализации сигнала.

Например, эти нарушения возникают при увеличении диаметра жировых клеток, из-за повышенной вязкости мембран и сниженной подвижности рецепторов и, соответственно, возрастания времени до "встречи" гормона с рецептором.

Сравнительная характеристика типов сахарного диабета

		Инсулинзависимый	Инсулиннезависимый
		сахарный диабет	сахарный диабет
	Возраст	Дети, подростки	Средний, пожилой
	Начало	Острое (несколько дней)	Постепенное (годы)
	Внешний вид (до лечения)	Худощавое	У 80% ожирение
	Снижение массы тела (до лечения)	Обычно есть	Не характерно
	Концентрация инсулина в крови	Снижена в 2-10 раз	В норме или повышена
	Концентрация С-пептида	Резко снижена	В норме или повышена
		или отсутствует
	Семейный анамнез	Отягощен редко	Часто отягощен
	Зависимость от инсулина	Полная	Только у 20%
	Склонность к кетоацидозу	Есть	Нет

Осложнения сахарного диабета

Быстрые последствия

Быстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.

1.Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

2.Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е. концентрации глюкозы в крови при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5 г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	219

4.Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начи-

нается полидипсия.

5.Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обуславливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление их недоокисленных продуктов – кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация

кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает 350 мг% (норма 2 мг% или

0,1-0,6 ммоль/л).

6.При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, что усугубляет ацидоз.

7.В результате п.п.4,5,6 возникает дегидратация (в тяжелых случаях до 5 л) организма, которая заключается в падении объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых),

Строение и обмен углеводов	220

уменьшению артериального давления. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Kussmaul, быстрое и глубокое) и дополнительную дегидратацию.

8. Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу воз-

никает лактоацидоз.

10.Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепторами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистентность.

11.Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.

Отдаленные последствия

Характерны для обоих типов СД.

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (в частности, клетки артериальных стенок, эндотелий, клетки Шванна, эритроциты, хрусталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужденно активируются особые пути метаболизма глюкозы. Интенсивность последних определяется только доступностью глюкозы:

1. Превращение глюкозы в сорбитол.

Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Например, возникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий (нарушение осязания) из-за нарушений в клетках Шванна.

2. Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:

o увеличивается синтез гликопротеинов

базальной мембраны почечных клубочков, что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,

oувеличивается синтез гликопротеинов

встекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и

кровоизлияния,

o гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрега-

ты, рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту,

o гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина HbA1C,

o гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови, o гликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повыша-

ет концентрацию ХС в крови, что вызывает макроангиопатии и развитие атеросклероза сосудов мозга, сердца, почек, конечностей.

o гликозилирование белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элиминацию из кровотока.

Из-за трех последних нарушений возникают макроангиопатии, развивается атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Это характерно в основном для ИНЗСД.