Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 75

Глава 6. Цитостатики

Глава 6. Цитостатики

Указатель описаний ЛС

Алкилирующие средства

Циклофосфамид . . . . . . . . . .787

Антиметаболиты

Метотрексат . . . . . . . . . . . . .713

Антибиотики

Блеомицин

Доксорубицин

Вещества растительного происхождения

Винбластин

Винкристин

VP@16*

Препараты других групп

Проспидия хлорид

Список современных цитостатиков, применяемых в клинической практике, насчитывает более 60 препа ратов, которые образуют несколько групп соединений, объединяемых химической структурой, основным ме ханизмом противоопухолевого действия и источником происхождения.

Основные группы противоопухолевых препаратов:

алкилирующие агенты;

антиметаболиты;

антибиотики;

вещества природного (преимущественно раститель ного) происхождения;

гормоны, агонисты и антагонисты гормонов;

разные препараты.

Последнюю группу составляют соединения, которые по структуре и механизму действия не могут быть от несены ни к одной из вышеперечисленных групп. Применение цитостатиков является важным компо нентом лечения больных с опухолями кожи. В соот ветствии с современными подходами терапию боль ных с наиболее злокачественными опухолями ко жи — рак (базально клеточный, плоскоклеточный) и меланома — осуществляют онкологи, тогда как ряд других опухолевых заболеваний кожи в основном ле чат дерматологи. К этим новообразованиям относятся злокачественная лимфома кожи (Т клеточная лим фома, грибовидный микоз) и ангиосаркома кожи (сар кома Капоши).

Значительная часть современных цитостатиков об ладает более или менее выраженным иммунодепрес сивным действием, и поэтому некоторые цитостатики используются в дерматологии для терапии заболева ний кожи, требующих иммуносупрессии (псориаз, ис тинная пузырчатка, красный плоский лишай, атопи ческий дерматит и др.).

Из всего арсенала современных цитостатиков наи большее применение в дерматологии находят препа раты природного происхождения — алкалоиды и ан тибиотики. Из антиметаболитов в дерматологии ис пользуется только метотрексат, а из алкилирующих агентов — циклофосфамид, при этом одним из осно ваний применения этих 2 препаратов является не ци тотоксическая активность, а способность оказывать иммуносупрессивный эффект. Довольно широкое распространение для лечения вышеперечисленных заболеваний в нашей стране имеет проспидия хло рид, который обычно относят к группе разных препа ратов.

75

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 76

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия и фармакологические эффекты

Конечным результатом действия всех противоопухолевых препаратов является ингибирование клеточной пролиферации и гибель опухолевых клеток (регрессия опухоли). Этот эффект достигается путем воздействия на различные мишени в клетке, в первую очередь ДНК (наруше ние ее структуры и функции ведет к апоптозу — программируемой клеточной гибели), а также ферменты, необходимые для нормальной репликации и репарации ДНК, митотический аппарат клетки, по вреждение которого приводит к наруше нию митоза, синтез гормонов, рецепторы гормонов. В то же время конкретные ме ханизмы достижения этих эффектов для разных препаратов внутри одной и той же группы могут существенно разли чаться, что определяется особенностями химической структуры и метаболизма этих соединений. Ряд препаратов воздей ствует на несколько мишеней.

Следует подчеркнуть, что все противо опухолевые препараты не являются строго специфичными, они действуют не только на опухолевые клетки, но и на нор мальные, в первую очередь на ткани с бы строй пролиферацией (костный мозг, сли зистая оболочка ЖКТ, эпидермис, воло сяные фолликулы). Этим определяется наличие практически у всех противоопу холевых препаратов токсических эффек тов, часто весьма серьезных.

Механизмы действия ЛС, в той или иной степени применяемых в дерматоло гии, приведены в таблице 6.1.

Антиметаболиты (вещества, структур но близкие к природным метаболитам и вследствие этого способные конкуриро вать с ними в различных биохимических процессах) в дерматологической практи ке представлены метотрексатом, являю щимся аналогом фолиевой кислоты. Ме тотрексат конкурентно ингибирует фер мент дигидрофолатредуктазу, который катализирует превращение дигидрофо лиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродистого фрагмента в синтезе пуриновых нуклео тидов и тимидилата. В результате нару шается образование тимидиловой кисло ты и пурина, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Конечным резуль татом действия метотрексата является подавление синтеза и репарации ДНК и ингибирование пролиферативных про цессов. Существенное значение в реали зации эффекта метотрексата имеет так же ингибирование синтеза РНК и белка. Метотрексат относится к числу фазово специфичных препаратов, в наибольшей степени его активность проявляется по отношению к клеткам, находящимся в S фазе клеточного цикла.

Фазовоспецифичность действия метот рексата обусловливает его действие в на ибольшей степени на быстрообновля ющиеся популяции клеток, в т.ч. клетки эпителия. Это позволяет использовать

Таблица 6.1. Цитостатики, применяемые в дерматологии

Группа, препарат	Основной механизм действия
Антиметаболиты	Ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы
Метотрексат
Алкилирующие агенты	Алкилирование ДНК, образование поперечных
Циклофосфамид	сшивок в молекуле ДНК
Противоопухолевые антибиотики	Образование разрывов в молекуле ДНК
Блеомицин
Доксорубицин	Интеркаляция молекулы ДНК
Вещества растительного происхождения	Ингибирование топоизомеразы II; ингибирование
VP@16	образования митотического веретена
Винбластин	Ингибирование образования митотического веретена
Винкристин	Ингибирование образования митотического веретена
Разные препараты	Уменьшение ионной проницаемости плазматической
Проспидия хлорид	мембраны

76

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 77

Глава 6. Цитостатики

препарат для лечения псориаза, при ко тором скорость размножения эпители альных клеток значительно выше, чем в норме.

Из алкилирующих агентов в дермато логии используется практически только циклофосфамид, относящийся к группе бис хлорэтиламинов и синтезированный как транспортная форма первого проти воопухолевого препарата эмбихина. В ус ловиях in vitro циклофосфамид неакти вен, при введении в организм происходит его многоступенчатая биотрансформация

восновном в печени, а также в клетках опухоли и в плазме. В результате образу ются активные метаболиты, которые об ладают алкилирующим действием, всту пают в реакции с нуклеофильными цент рами белковых молекул и нуклеиновых кислот, что приводит к образованию по перечных сшивок между нитями ДНК. Конечным результатом этих эффектов является ингибирование синтеза ДНК, процессов ее репликации и репарации, блокирование митоза клеток и их гибель.

Иммуносупрессивное действие цикло фосфана связано с подавлением проли ферации лимфоцитарных клонов, пре имущественно В лимфоцитов, участву ющих в иммунном ответе организма. Ре зультатом этого эффекта является по давление образования антител.

Из противоопухолевых антибиотиков

вдерматологии используются препараты группы флеомицинов (блеомицин) и ант рациклинов (доксорубицин), которые раз личаются не только источником проис хождения (блеомицин выделен из куль туры Streptomyces verticillus, доксоруби цин из Streptomyces peucetius var. Caesius), но и механизмом действия.

Цитотоксическое действие блеомицина обусловлено деградацией ДНК в резуль тате образования разрывов в ее молекуле и фрагментации ДНК. Наиболее чувстви тельны к действию блеомицина клетки в фазах G1 и ранней S фазе. Клетки, под вергнутые действию блеомицина в чувст вительных фазах, способны закончить клеточный цикл и разделиться, однако дочерние клетки вскоре после деления гибнут, имея характерные признаки

апоптоза. Блеомицин вызывает также за держку клеток в фазе G2.

Механизмы цитотоксичности доксору бицина более разнообразны, что, вероят но, и обусловливает его высокую противо опухолевую эффективность при многих опухолях и возможность использовать в различных схемах комбинированной хи миотерапии в сочетании с разными пре паратами. Основной мишенью действия доксорубицина в клетке также является молекула ДНК. Однако в отличие от блео мицина доксорубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции между пара ми азотистых оснований, что приводит к нарушению матричной активности ДНК в процессе репликации и транскрипции в результате образования стабильного ком плекса антибиотик ДНК. Кроме того, в результате ферментативного преобразо вания в клетке образуются высокоактив ные свободные радикалы, вызывающие разрывы в цепи ДНК, препятствующие митозу. Под влиянием доксорубицина от мечается также ингибирование синтеза белков, в т.ч. ДНК зависимой ДНК поли меразы, ДНК зависимой РНК полимера зы, топоизомеразы II. Имеются данные, что антрациклины обладают способно стью хелатообразования с различными ме таллами (медь, цинк, железо). Некоторые из таких хелатных соединений обладают цитотоксичностью, что также может вно сить определенный вклад в суммарный цитотоксический эффект доксорубицина. Препарат действует на протяжении всего клеточного цикла, в т.ч. в интерфазе, т.е. относится к циклонеспецифическим ци тостатикам.

Цитостатики растительного проис хождения, применяемые в дерматологии, представлены 2 группами алкалоидов: винкаалкалоидами (винбластин и вин кристин), полученными из растения бар винок розовый (Vinca rosea Linn), и пре паратом VP 16, являющимся полусинте тическим производным алкалоида подо филлотоксина из растения Podophyllum pellatum.

Винбластин и винкристин по механиз му действия представляют собой класси ческие митотические яды, т.е. вещества,

77

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 78

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

действующие на клетки, находящиеся

вмитозе. При попадании этих веществ

вклетки нарушается полимеризация и происходит денатурация тубулина — белка, составляющего основу микротру бочек, которые образуют «скелет» клетки и участвуют в организации митотическо го веретена, возникающего в клетке на стадии метафазы митоза. В отсутствие митотического веретена хромосомы не могут перемещаться в ядра дочерних клеток, деление клетки останавливается, и она гибнет. Вибластин и винкристин способны также подавлять биосинтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).

Одной из мишеней для цитотоксическо го действия VP 16 в клетке также явля ется система клеточных микротрубочек с конечным эффектом этого воздействия, аналогичным действию винкаалкалоидов, т.е. остановкой митоза. Таким образом, VP 16 также относится к митотическим ядам. Важной особенностью цитотоксиче ского действия VP 16, отличающим этот препарат от винкаалкалоидов, является воздействие на фермент топоизомеразу II, ответственный за третичную структу ру ДНК. В процессе нормальной жизнеде ятельности клетки при репликации ДНК этот фермент образует временный ком плекс с одной из нитей ДНК, что обеспе чивает разрыв нитей и раскручивание спирали, необходимые в период реплика ции. После завершения этих процессов комплекс «топоизомераза II ДНК» распа дается, разобщенные и наращенные нити ДНК соединяются. VP 16 необратимо связывается с комплексом «топоизомера за II ДНК», в результате чего не происхо дит диссоциации комплекса, не восста навливается нормальная структура ДНК, прекращаются жизненно важные для клетки процессы копирования и реализа ции генетической информации, что в ко нечном итоге приводит к гибели клетки путем апоптоза. Это действие VP 16 про является в клетках, находящихся в фазе синтеза ДНК (S фаза клеточного цикла). Еще одним возможным механизмом про тивоопухолевого действия VP 16 счита ется образование в клетке цитотоксиче ских свободных радикалов.

Российские дерматологи применяют цитостатик проспидия хлорид — препа рат из группы «разные препараты». Он был синтезирован как один из метаболи тов, образующихся при биотрансформа ции классических алкилирующих аген тов — бис хлорэтиламинов. По химиче скому строению, механизму действия и биологическим эффектам проспидия хлорид существенно отличается от ти пичных алкилаторов. Алкилирующее действие проспидия хлорида весьма слабое и основной его механизм связы вают с влиянием на проницаемость ци топлазматической мембраны клеток. Под влиянием проспидия хлорида умень шается ионная проницаемость мембра ны, что нарушает внутриклеточный транспорт ионов и органических соеди нений и тем самым — нормальную жиз недеятельность клетки. Имеются дан ные о непосредственном взаимодейст вии проспидия хлорида с ДНК и нару шении ее синтеза.

Специфические фармакологические эффекты всех цитостатиков, несмотря на различия в механизмах действия, одинаковы и объединяются общим тер мином «противоопухолевая активность» («противоопухолевая эффективность»). В экспериментах in vitro, в опытах in vivo, при лечении больных эти препара ты вызывают прекращение или замедле ние пролиферации опухолевых клеток, регрессию опухоли, вплоть до полного исчезновения. В опытах на животных применение цитостатиков может про длевать жизнь животным с перевивае мыми, спонтанными, индуцированными опухолями, включая полное излечение. Характер и выраженность этих эффек тов зависят от типа опухолевых клеток, интенсивности их деления, размера и био химических особенностей опухолей, дли тельности их развития и ряда факторов, определяющих взаимоотношения «опу холь — организм».

Фармакологические эффекты воздей ствия цитостатиков на нормальные (не опухолевые) ткани и органы обусловли вают развитие различных побочных яв лений при их применении (см. ниже).

78

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 79

								Глава 6. Цитостатики
						лит — полиглутамат, который способен
	Фармакокинетика
						ингибировать дигидрофолатредуктазу и
	Некоторые фармакокинетические пара					тимидилат синтетазу. Метотрексат не
	метры описанных выше		препаратов			проникает через ГЭБ, но может секрети
	представлены в таблице 6.2.					роваться в грудное молоко. Препарат вы
	Метотрексат при приеме внутрь быст					деляется почками (90% введенной дозы) в
	ро и полно всасывается в ЖКТ — биодо					неизмененном виде путем клубочковой
	ступность составляет 60%. Максимальная					фильтрации и активной канальцевой сек
	концентрация в крови после приема					реции. За 24 ч менее 10% препарата выде
	внутрь достигается через 1—2 ч. После					ляется с желчью с последующей реаб
	в/в введения метотрексат быстро распре					сорбцией в кишечнике.
	деляется в пределах объема, эквивалент					Циклофосфамид после приема внутрь
	ного общему объему жидкостей организ					хорошо всасывается, биодоступность со
	ма. Из плазмы крови метотрексат исчеза					ставляет 70%. Сам препарат мало связы
	ет в 2 фазы. В начальной фазе период по					вается с белками плазмы, но 60% активно
	лувыведения составляет 2—4 ч, в конеч					го метаболита связано с белками. Макси
	ной фазе — 8—10 ч; скорость исчезнове					мальная концентрация активного мета
	ния препарата из плазмы дозозависима.					болита в плазме достигается через 1—3 ч
	При почечной недостаточности обе фазы					после в/в введения. Период полувыведе
	могут быть значительно пролонгированы.					ния из плазмы после в/в введения состав
	С белками плазмы связывается 60% ме					ляет 7 ч. Препарат проходит через пла
	тотрексата, циркулирующего в крови;					центарный барьер и проникает в грудное
	объем распределения составляет 0,18 л/кг.					молоко. Экскретируется в основном с мо
	Введенный в организм метотрексат мета					чой в виде метаболитов (хлоруксусная
	болизируется ферментами кишечной ми					кислота, акролеин и др.). В неизмененном
	крофлоры, гепатоцитов и других клеток.					виде выделяется с мочой 5—25% введен
	При этом образуется активный метабо					ной дозы.
	Таблица 6.2. Некоторые фармакокинетические показатели цитостатиков
	Препарат	Связываниес белкамиплазмы, %	T	T		T	Выделениес мочой	Выделениес калом	T
				ч ,		ч ,			ч ,
			1/2	1/2		1/2			max
	Метотрексат	60	2—4 ч	8—10		—	90% (неиз@	10%	—
							мененный
							препарат)
	Циклофосфамид	60	—	—		—	5—25% (неиз@	—	1—3
							мененный
							препарат)
	Блеомицин	—	25 мин	4		—	60% (неиз@	—	—
							мененный
							препарат)
	Доксорубицин	—	10 мин	1—3		—	5—10%	40—50%	—
	Винбластин	90	3,7 мин	1,6		24,8	10%	14%	—
	Винкристин	90	5 мин	2,3		85	10—20%	80%	—
	VP@16	90	1,5 ч	4—11		3—12	40—67%	16%	—
	Проспидия хлорид	—	—	—		—	80%	—	—

79

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 80

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Блеомицин после парентерального вве	начальный период 3—5 мин, в средний
дения накапливается главным образом в	период — 2—3 ч и в терминальной фа
коже и легких, в меньшей степени в поч	зе — 25—85 ч. В некоторых случаях про
ках, лимфатических узлах, незначитель	должительность конечного полувыведе
ные количества определяются в костном	ния увеличивалась до 155 ч. Препараты
мозге. Динамика концентрации препара	плохо проникают через ГЭБ. Экскреция
та в крови описывается биэкспоненциаль	винкаалкалоидов осуществляется глав
ной кривой с временем полувыведения в	ным образом через печень, в фекалиях
начальной фазе в среднем 25 мин, в тер	обнаруживается около 80% введенной до
минальной — 4 ч. Общий клиренс препа	зы, с мочой выделяется 10—20%.
рата составляет 25 мг/мл/м2. С мочой вы	VP 16 хорошо всасывается из ЖКТ
водится 60—70% введенной дозы в виде	при приеме внутрь, биодоступность со
активного неизмененного препарата. При	ставляет 50—90%. Максимальная кон
умеренной почечной недостаточности	центрация в плазме крови достигается
экскреция почками резко снижается и со	через 1—2 ч. Кажущийся объем распре
ставляет менее 20% введенной дозы.	деления составляет примерно 1/3 от массы
Доксорубицин после в/в введения быст	тела. Элиминация из плазмы происходит
ро распределяется в разных тканях, плаз	в 2 фазы — Т1/2 в 1 й фазе равен 1,5 ч, во
менный клиренс составляет 0,9 л/мин.	2 й — 4—11 ч. Общий клиренс 16—
Уже через 30 с доксорубицин обнаружи	36 мл/мин/м2. Препарат проникает через
вается в печени, легких, сердце и почках.	ГЭБ, в ткани опухоли мозга появляется
Доксорубицин не проникает через ГЭБ и	быстрее, чем в здоровой ткани. С мочой в
не достигает измеряемых концентраций в	течение первых 48—72 ч после однократ
ЦНС. Снижение концентрации доксору	ного болюсного введения выводится 40—
бицина и его метаболитов в плазме имеет	60%, из них 15% в форме метаболитов.
3 фазный характер. В первую фазу он	С калом за это время выводится менее
быстро метаболизируется, как предпола	16% введенной дозы. Выведение препара
гают, вследствие эффекта «первого про	та замедляется при почечной недостаточ
хождения» через печень. Т1/2 в эту фазу	ности.
равен 10 мин. Т1/2 во 2 ю фазу составляет	Проспидия хлорид после в/в введения
1—3 ч. В целом Т1/2 препарата в плазме	быстро исчезает из крови и обнаружива
равняется 30—40 ч. Основным путем вы	ется в разных тканях. Особенно высокие
ведения доксорубицина из организма яв	концентрации препарата отмечаются в
ляется экскреция с желчью, с калом в те	коже, эпителии дыхательных путей, поч
чение первых 7 дней после введения вы	ках, поджелудочной железе, кишечнике.
деляется 40—50% дозы. С мочой за пер	Существенно	меньшие	концентрации
вые 5 сут выводится 5—10% дозы. Боль	проспидия хлорида обнаруживаются в
шая часть препарата, экскретируемая в	ткани печени, лимфоузлах, селезенке. Би
течение первых 24—48 ч, обнаруживает	отрансформация проспидия хлорида про
ся в форме доксорубицина и основного	исходит преимущественно в печени с об
метаболита доксорубицинола; через 48 ч в	разованием	неактивных	метаболитов.
моче обнаруживаются, главным образом,	В течение первых 24 ч после введения
сульфаты и глюкурониды.	препарата 80% введенной дозы выводится
Фармакокинетика разных винкаалка	почками в основном в виде метаболитов.
лоидов очень близка. Всасываемость
этих препаратов из ЖКТ невелика и
	Место в терапии
очень вариабельна у разных людей. По
сле в/в введения препараты быстро исче
зают из крови и уже через 15—30 мин бо	В дерматологии противоопухолевая ак
лее 90% введенной дозы связано с белка	тивность цитостатиков используется при
ми тканей. Исчезновение препарата из	лечении 2 опухолевых патологий —
крови имеет 3 фазный характер с Т1/2 в	Т клеточной лимфомы и саркомы Капо

80

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 81

Глава 6. Цитостатики

ши. Для лечения этих заболеваний ис пользуются все перечисленные в этом разделе препараты как в виде монотера пии, так и в комбинированной терапии, при которой сочетаются 2—3 препарата с разным механизмом действия. Так, на пример, при лечении Т клеточных лим фом кожи используется сочетание блео мицина с доксорубицином и метотрекса том или циклофосфамида с доксорубици ном и винкристином, при саркоме Капо ши — сочетание проспидина с винбласти ном и т.п.

Цитостатики используются в дермато логии и как иммуносупрессоры при тех болезнях, при которых иммунодепрессия является патогенетическим лечением. К таким заболеваниям относятся псориаз, псориатический артрит, истинная пузыр чатка и др. Наиболее часто при лечении этих заболеваний применяются метот рексат, циклофосфамид, VP 16.

Переносимость, побочные эффекты

Все цитостатики являются веществами с высокой биологической активностью. От сутствие избирательного действия на опухоль приводит к воздействию препа рата на многие здоровые органы и ткани, в первую очередь те, для которых харак терен высокий пул быстрообновляющих ся клеток (костный мозг, слизистая обо лочка ЖКТ, эпителий кожи, волосяные фолликулы и др.). Цитостатики способны повреждать практически все нормальные структуры, хотя многие зарегистриро ванные при их применении побочные яв ления относятся к числу редких событий.

Частота и выраженность побочных эф фектов зависит от типа цитостатика, дозы, схемы и режима введения, предшеству ющей терапии, общего состояния больных. Все цитостатики обладают небольшой широтой терапевтического интервала, поэтому следует строго соблюдать выра ботанные в специальных клинических ис следованиях разовые и суммарные дозы, режимы введения. Для каждого больного доза должна быть индивидуализирована

ирассчитана исходя из площади поверх ности тела (расчет в мг на 1 м2). В схемах комбинированной химиотерапии, ввиду возможного усиления токсичности, дозы каждого препарата редуцируются по сравнению с дозами, применяемыми в мо нотерапии. Противоопухолевая химиоте рапия — это, как правило, многоцикловое

имногокурсовое лечение. При проведе нии каждого очередного цикла или нового курса лечения (2 я, 3 я линии терапии) следует учитывать переносимость и по бочные явления во время предшеству ющего лечения и при необходимости про водить корректировку разовых и суммар ных доз.

Большое значение для переносимости лечения имеет общее состояние больных. Больным, находящимся в тяжелом состо янии вследствие распространенного опу холевого процесса (кахексия, раковая ин токсикация), наличия тяжелых сопутст вующих заболеваний (некомпенсирован ная сердечная недостаточность, неком пенсированный сахарный диабет и др.), нарушения функции печени или почек, химиотерапия противопоказана, т.к. она не только неэффективна в таких ситуа циях, но и может привести к серьезным токсическим эффектам, вплоть до фа тального исхода.

Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эф фектом является угнетение гемопоэза, проявляющееся лейкопенией (нейтропе нией), тромбоцитопенией, анемией. Час тота и выраженность этих явлений зави сят от величины разовых и суммарных доз цитостатика.

Среди описанных в этом разделе препа ратов миелосупрессия характерна для метотрексата, циклофосфамида, доксо рубицина и VP 16, тогда как винкаалка лоиды, блеомицин и проспидия хлорид практически не угнетают кроветворение при применении терапевтических доз или миелосупрессия бывает незначи тельной и быстро проходящей. Миелосу прессия является основным дозолимити рующим фактором для большинства ци тостатиков. При появлении признаков уг нетения кроветворения (число лейкоци

81

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 82

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тов < 3 × 109/л, нейтрофилов < 1,5 × 109/л,		ет применять его антидот — фолиевую
тромбоцитов < 100 × 109/л, гемоглобин		кислоту (фолинат кальция).
< 80—90 г/л) введение препаратов следу		Характерными почти для всех цитоста
ет прекратить до нормализации показа		тиков являются токсические явления со
телей периферической крови. Эти же па		стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея,
раметры являются противопоказанием		ухудшение аппетита, вплоть до анорек
для начала терапии или проведения оче		сии). Степень выраженности этих симп
редного цикла.		томов различна для разных препаратов.
Умеренная лейкопения и тромбоцито		Механизм развития рвоты в ответ на
пения (I—II ст. по критериям CTC NCIC),		введение цитостатиков в настоящее время
как правило, носят кратковременный ха		связывают с выбросом серотонина (5 НТ3)
рактер, купируются самостоятельно, не		из энтерохромаффиноподобных клеток в
требуют применения специального лече		слизистой оболочке тонкого кишечника,
ния и редукции доз при последующих		что ведет к раздражению афферентных
циклах. Более выраженное и тяжелое уг		волокон блуждающего нерва и освобожде
нетение гемопоэза (III—IV ст.) может вес		нию серотонина в области дна IV желудоч
ти к серьезным осложнениям — разви		ка головного мозга. На эту зону цитостати
тию инфекции вплоть до сепсиса, гемор		ки оказывают и прямое действие при по
рагическому синдрому, нарушению функ		ступлении с кровью. Связывание серото
ций паренхиматозных органов вследствие		нина с рецептором в этой зоне ведет к ак
глубокой анемии. Особенно опасна так на		тивации рвотного центра в ретикулярной
зываемая фебрильная нейтропения — со		формации мозжечка, возбуждению эффе
четание глубокой	нейтропении (менее	рентных волокон блуждающего нерва и,
0,5 х 109/л) с лихорадкой (температура		как следствие, к возникновению тошноты
тела выше 38,5о С). Такие состояния тре		и рвотного рефлекса. Исходя из этого ме
буют интенсивной и часто незамедли		ханизма развития рвоты при применении
тельной терапии — применения колоние		цитостатиков, разработаны и широко при
стимулирующих факторов, антибиотиков,		меняются противорвотные средства — ин
переливания тромбоцитарной и эритро		гибиторы рецепторов 5 НТ3 (трописетрон,
цитарной массы. В каждом таком случае		ондансетрон, гранисетрон). В/в и п/о при
должен индивидуально решаться вопрос		менение этих препаратов до и после введе
о целесообразности и возможности про		ния цитостатиков может предупреждать,
должения лечения (проведения очеред		уменьшать и купировать тошноту и рвоту.
ного цикла), условиях его проведения		Усиливает действие этих препаратов их
(степень снижения доз, профилактиче		сочетание с дексаметазоном.
ское применение	колониестимулиру	Кроме того, для уменьшения эметоген
ющих факторов).		ного эффекта цитостатиков используют
Миелосупрессивный эффект цитоста		метоклопрамид, антигистаминные препа
тиков реализуется обычно в ближайшее		раты, производные фенотиазина и др.
время после введения препарата (7—		Результатом токсического действия ци
12 й дни). Появление признаков угнете		тостатиков на слизистую оболочку полости
ния гемопоэза возможно и в более позд		рта является стоматит, который может
ние сроки. В процессе лечения всеми		возникать при применении всех цитоста
цитостатиками требуется регулярный		тиков, особенно часто — при лечении ме
(не реже 1 р/нед) контроль перифери		тотрексатом. Выраженность стоматита
ческой крови с подсчетом тромбоцитов.		может колебаться от умеренной эритемы
Контроль показателей крови в ряде		слизистой оболочки полости рта и глотки
случаев необходимо продолжать дли		до развития некротических поражений.
тельное время — до 3—6 нед после		При проведении химиотерапии необхо
окончания введения препаратов.		дим самоконтроль полости рта больным и
При развитии глубокой миелодепрес		регулярный осмотр врачом. При появле
сии при применении метотрексата следу		нии болезненной эритемы лечение афты

82

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 83

Глава 6. Цитостатики

следует прекратить до полного заживле ния дефекта. Многие цитостатики оказы вают токсическое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостати ков характерно развитие алопеции, свя занное с подавлением пролиферации кле ток волосяных фолликулов. Степень ало пеции колеблется от поредения волос до тотальной алопеции (исчезновение воло сяного покрова всех частей тела). Особен но часто (почти у всех больных) тотальная алопеция развивается при применении доксорубицина, при применении других цитостатиков она отмечается у 10—50% больных. Алопеция имеет обратимый ха рактер. После прекращения лечения на чинается рост волос вплоть до полного восстановления волосяного покрова через 3—6 мес.

Побочные явления со стороны кожи ча ще всего носят характер аллергической реакции (эритема, сыпь, кожный зуд) и возможны при применении любого цито статика.

Другими сравнительно редкими прояв лениями токсического действия цитоста тиков на кожу являются гиперпигмента ция, фотосенсибилизация, изменение ногтей. Из описанных в настоящем разде ле цитостатиков токсическое поражение кожи особенно характерно для блеомици на в связи с высокой концентрацией пре парата в коже. Этот эффект проявляется появлением характерных стрий на коже туловища, рук, линейчатой гиперпигмен тации, пузырьковых и эритематозных из менений. Вероятность возникновения этих симптомов зависит от суммарной до зы препарата и очень высока, если сум марная доза превышает 300 мг.

Еще одним серьезным побочным эф фектом блеомицина является легочная токсичность, также обусловленная зна чительным накоплением блеомицина в легочной ткани. Это проявляется разви тием интерстициальной пневмонии и фи броза легких, вплоть до летальных исхо дов. Наиболее часто это осложнение раз вивается у больных старше 70 лет и при суммарной дозе блеомицина 200—300 мг. Специфических методов лечения не су ществует. Следует с осторожностью на

значать блеомицин больным, имеющим в анамнезе хронические легочные заболе вания, и больным старше 60 лет.

Кардиотоксичность характерна для ан трациклиновых антибиотиков (частота до 7—15%), при применении других цитоста тиков отмечается редко. Кардиотоксиче ское действие доксорубицина связывают с образованием в миокарде активных сво бодных гидроксильных радикалов, токси чески действующих на миоциты. Кардио токсичность проявляется развитием кар диомиопатии с устойчивой к обычным ме тодам лечения застойной сердечной недо статочностью. Факторами риска развития кардиотоксичности при применении до ксорубицина являются возраст больных (старше 60 лет), наличие сопутствующей сердечно сосудистой патологии и, глав ное, суммарная доза препарата, которая не должна превышать 550 мг/м2.

В качестве специфического кардиопро тектора для профилактики кардиоток сичности доксорубицина используется производное этилендиаминтетрауксус ной кислоты — ICRF 187. Механизм дей ствия ICRF 187 обусловлен тем, что этот препарат обладает свойствами хелатора металлов. Это позволяет его метаболитам после проникновения в миокард связы вать железо, уменьшая образование ком плекса «доксорубицин — железо», и тем самым препятствовать появлению сво бодных радикалов кислорода, поврежда ющих сердечную мышцу.

К числу серьезных осложнений приме нения некоторых цитостатиков относятся

нейротоксические эффекты. Среди опи санных выше препаратов это побочное явление характерно для винкаалкалои дов и проспидина. Проявлениями нейро токсичности являются периферическая нейропатия (парестезии, миалгии, двига тельная слабость, выпадение некоторых видов чувствительности и сухожильных рефлексов). При длительном применении винкристина возможно развитие атаксии и поражение черепно мозговых нервов. К последствиям нейротоксичности отно сится и появление упорных запоров вплоть до развития паралитической ки шечной непроходимости, особенно при

83

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 84

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

применении винкристина. Специфичес кого антидота и метода лечения этих ос ложнений пока нет.

Гепатотоксичность принципиально возможна при лечении любым цитоста тиком. Среди описанных в этом разделе препаратов гепатотоксичность встреча ется при лечении циклофосфамидом и проявляется повышением уровня транс аминаз и реже гипербилирубинемией, которые обычно купируются при прекра щении введения препарата или сниже нии доз.

Нефротоксичность характерна для це лого ряда цитостатиков. В частности, проспидия хлорид может вызывать пре ходящие изменения функции почек, про являющиеся появлением протеинурии и цилиндрурии. Не следует сочетать про спидия хлорид с другими цитостатиками, обладающими нефротоксичностью.

В/в введение многих цитостатиков, осо бенно доксорубицина, винкристина, при водит к реакциям со стороны вен (флеби ты, тромбофлебиты, флебосклероз), обычно после многократных инъекций цитостатиков в одну и ту же вену. Клини ческие проявления токсического дейст вия цитостатиков на вены разнообраз ны — от болей по ходу вены уже во время инъекции до подострых флебитов, тром бофлебитов с исходом в облитерацию ве ны. Отмечается пигментация кожи по хо ду сосудов проксимальнее места введе ния. Профилактика этих осложнений за ключается во введении препаратов в мак симально допустимых низких концентра циях, «промывание вены» после инъек ции изотоническим р ром хлорида на трия. Следует избегать многократного введения препарата в одну и ту же вену. Лечение флебитов и тромбофлебитов, вы званных введением цитостатиков, не от личается от стандартной терапии этих заболеваний.

Ряд цитостатиков обладает значитель ным местным раздражающим действием. Очень серьезным осложнением при вве дении таких цитостатиков является экс травазация, вызванная либо пропотева нием препарата через стенку вены, либо случайным введением препарата в под

кожную клетчатку. Клинически это ос ложнение начинается с появления болей в месте экстравазации с последующим раз витием эритемы, отека, пузырей, некроза кожи с образованием глубоких язв, вплоть до обнажения мышц и сухожилий. Язвы, вызванные экстравазацией цитостатиков, практически не заживают, единственным способом их закрытия является транс плантация кожи. Особенно глубокие пора жения наблюдаются при экстравазации доксорубицина. При появлении болей в месте инъекции во время введения препа рата следует немедленно прекратить инъекцию, удалить иглу, провести обка лывание места инъекции изотоническим р ром хлорида натрия, гепарином, гидро кортизоном, приложить лед, произвести аппликации мазями с гидрокортизоном и диметилсульфоксидом (ДМСО).

Почти все цитостатики являются мощ ными иммунодепрессантами, и при их применении возможно угнетение имму нитета с вытекающими отсюда последст виями.

Большинство цитостатиков обладают

мутагенными, тератогенными и канцеро генными свойствами, и поэтому их не ре комендуется назначать беременным жен щинам и в период кормления грудью.

Взаимодействия

Как уже отмечалось, современная химио терапия опухолей — это комбинирован ная химиотерапия, т.е. сочетание не скольких разных противоопухолевых препаратов. При этом наряду с усилением противоопухолевого эффекта может воз растать токсичность, что обычно учиты вается при отработке каждой новой схе мы комбинированной химиотерапии, в первую очередь — снижением доз до при емлемого уровня токсичности. Усиление токсичности может наблюдаться при со четании цитостатиков с облучением.

При сочетании нескольких цитостати ков не разрешается смешивать их в одном шприце (флаконе).

Возможно развитие неблагоприятных реакций при взаимодействии в организме

84